Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 2
1.1. ENZYM HISTON DEACETYLASE 2
1.1.1. Định nghĩa và vai trò của HDAC trong cơ thể 2
1.1.2. Phân loại các HDAC 3
1.1.3. Cấu tạo của HDAC 4
1.1.4. HDAC và ung thư 5
1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 6
1.2.1. Phân loại các chất ức chế HDAC 6
1.2.2. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC 10
1.2.3. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các chất ức chế HDAC 12
Chương 2: NGUYÊN LIỆU, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
17
2.1. NGUYÊN LIỆU 17
2.2. TRANG THIẾT BỊ 17
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 18
2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19
2.4.1. Nghiên cứu docking các chất 19
2.4.2. Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết 20
2.4.3. Khẳng định cấu trúc 20
2.4.4. Thử hoạt tính sinh học 20
Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. SƠ BỘ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ DOCKING 23
3.2. TỔNG HỢP HÓA HỌC 24
3.2.1. Tổng hợp các ester trung gian 1a-d 25
3.2.1.2. Tổng hợp các acid hydroxamic 2a-d 27
3.3. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT 29
3.4. KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC 30
3.2.3.1. Phổ khối (MS) 30
3.2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) 32
3.2.3.3. Phổ cộng hưởng từ (NMR) 33
3.5. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC 36
3.6. BÀN LUẬN 37
3.4.1. Hóa học 37
3.4.2. Hoạt tính sinh học 38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO 43
PHỤ LỤC 47
ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ thời kỳ đầu thế kỷ XX trở về trước, việc nghiên cứu, phát triển
thuốc mới hầu hết dựa trên kinh nghiệm. Gần đây những thành tựu trong lĩnh
vực di truyền học phân tử đã mở ra triển vọng cho việc tìm kiếm, phát hiện
mục tiêu phân tử thuốc. Nghiên cứu chi tiết các bản đồ gen cho phép xác định
được nhiều enzym, protein, thụ thể khác nhau có khả năng sử dụng như các
mục tiêu phân tử cho phát triển thuốc mới trong tương lai.
Một trong những ví dụ điển hình là việc tìm ra vai trò của enzym histon
deacetylase trong sinh lý bệnh ung thư. Quá trình phiên mã hay biểu hiện bất
thường do những gen mã hóa histon deacetylase hay những phần gắn chúng
bị đột biến là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến quá trình tấn công
và phát triển của ung thư. Các chất ức chế histon deacetylase có thể phục hồi
lại sự biểu hiện gen, ức chế sự phát triển và sống sót của tế bào ung thư. Một
loạt các chất ức chế histon deacetylase đã được nghiên cứu phát triển. Trong
đó acid suberoylanilid hydroxamic (SAHA) là một ví dụ điển hình. Với tên
thương mại là Vorinostat (Zolinza®) loại thuốc này đã được Cục quản lý dược
phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép trong điều trị u lympho tế bào T
dưới da. Nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược cũng đã tham gia nghiên
cứu thiết kế và công bố nhiều dãy chất với định hướng ức chế histon
deacetylase và cho những kết quả bước đầu khả quan. Tiếp tục hướng đi đó,
chúng tui đã thực hiện đề tài “Tổng hợp một số acid hydroxamic mang
khung 3-oxim isatin hướng ức chế histon deacetylase” với 2 mục tiêu sau
đây:
* Tổng hợp N-hydroxy-7-(3-(hydroxyimino)-2-oxoindolin-1-yl)
heptanamid và một số dẫn chất.
* Bước đầu thử tác dụng ức chế HDAC và đánh giá độc tính trên tế
bào ung thư đại tràng SW620 của các dẫn chất tổng hợp được.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. ENZYM HISTON DEACETYLASE
1.1.1. ĐỊNH NGHĨA VÀ VAI TRÒ CỦA HISTON DEACETYLASE
TRONG CƠ THỂ
Mỗi loài sinh vật eukaryote đều có bộ nhiễm sắc thể đặc trưng về số
lượng, hình thái và cấu trúc. Đơn vị cấu trúc cơ bản của nhiễm sắc thể là các
nucleosom. Một nucleosom điển hình được hình thành do một chuỗi ADN
khoảng 146 cặp nucleotid quấn quanh một lõi protein gồm 8 phân tử histon
(2 H2A, 2 H2B, 2 H3 và 2 H4) [14] (xem hình 1.1).
Hình 1.1: Cấu trúc của histon trong nucleosom
Phân tử histon là một protein tích điện dương nên tương tác mạnh với
phần phosphat mang điện âm trên phân tử ADN tạo nên cấu trúc nucleosom
và các cấu trúc bậc cao hơn của nhiễm sắc thể, quy định quá trình biểu thị
gen. Việc tích điện dương của histon mạnh hay yếu chịu ảnh hưởng của quá
trình acetyl hóa đầu amin ở phần đuôi của histon. Dưới tác dụng của enzym
histon deacetylase (HDAC), gốc acetyl được tách khỏi ε-N-acetyl lysine
amino acid ở phần đuôi protein histon và chuyển tới coenzym A, làm tăng
/file/d/0B7oUCI ... sp=sharing
