Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1929, Alexander Fleming phát hiện ra khả năng kháng khuẩn của nấm
Penicillium notatum, mở đầu cho nghiên cứu và sử dụng kháng sinh. Từ đó tới nay
đã có rất nhiều dòng kháng sinh mạnh, phổ rộng như cephalosporin, macrolid,
quinolon, cloramphenicol… được ra đời. Sự ra đời của các loại thuốc kháng khuẩn
và kháng sinh là thành tựu vĩ đại của y học. các bạn sĩ đã có được những loại thuốc
kì diệu giá rẻ và hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn. Kháng sinh cùng với các biện
pháp vệ sinh, tiêm phòng góp phần gia tăng tuổi thọ của con người trong nhiều năm,
thậm chí nhiều thập kỉ. Mỗi lần phát hiện một loài vi khuẩn kháng thuốc, các phòng
thí nghiệm lại đưa ra một loại thuốc kháng sinh mới[7], [25].
Tuy nhiên theo thông báo của WHO, những loại kháng sinh công hiệu nhất
trong điều trị bệnh đang dần bị vô hiệu hóa. Trong cuộc chiến giữa vi khuẩn và con
người, phần thắng đang nghiêng về phía các loại vi khuẩn kháng thuốc. Đây gần
như là dấu chấm hết cho thời kì hoàng kim của thuốc kháng sinh [26]. Từ năm 1987
đã không hề có một loại kháng sinh nào được phát hiện còn vi khuẩn lại vẫn đang
không ngừng biến đổi [25], [26]. Do đó, giảm tỉ lệ kháng thuốc của vi khuẩn là
công việc cấp bách hơn bao giờ hết. Một trong những nguyên nhân quan trọng dẫn
đến vi khuẩn kháng thuốc là do kháng sinh tồn dư trong nước thải đặc biệt là trong
nước thải nhà máy sản xuất kháng sinh. Việc loại bỏ không hoàn toàn kháng sinh
trong nước thải tại nhà máy dẫn đến việc xả nước vào môi trường tiềm năng ảnh
hưởng đến sức khỏe con người và tác động đến hệ sinh thái, tạo điều kiện cho vi
khuẩn kháng thuốc ngay cả ở nồng độ dấu vết [24]. Do vậy hướng nghiên cứu về dư
lượng kháng sinh, chất chuyển hóa của chúng và ảnh hưởng của chúng lên con
người và môi trường đang rất được quan tâm chú ý đặc biệt là ở các nước phát triển
[24], [17]…Đã có nhiều nghiên cứu định lượng kháng sinh trong nước thải và ảnh
hưởng của nó lên động thực vật và sức khỏe con người [19].
Tại Việt Nam vấn đề dư lượng kháng sinh trong nước thải cũng đang được
quan tâm nghiên cứu như định lượng kháng sinh trong nước thải bệnh viện [3].
Công nghiệp dược đang phát triển mạnh với gia tăng số lượng các nhà máy sản xuất
dược phẩm cùng với lượng kháng sinh thải ra môi trường ngày càng nhiều. Tuy
nhiên lại chưa có nghiên cứu về dư lượng kháng sinh trong nước thải nhà máy sản
xuất dược phẩm.
Cefixim là một kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 có phổ rộng, có hiệu quả
trên nhiều vi khuẩn đã kháng nhiều loại kháng sinh như cephalosporin thế hệ 1,
cephalosporin thế hệ 2, penicillin,… đặc biệt cefixim dùng theo đường uống – một
đường dùng đơn giản và dễ sử dụng hơn so với nhiều cephalosporin khác. Vì vậy
mà cefixim ngày càng được sử dụng nhiều. Để góp phần kiểm soát dư lượng kháng
sinh, cụ thể là kháng sinh cefixim trong nhà máy sản xuất dược phẩm chúng tui thực
hiện đề tài:
“ Xây dựng phương pháp định lượng cefixim trong nước thải bằng sắc
kí lỏng hiệu năng cao”
Với mục tiêu:
- Xây dựng phương pháp xử lí mẫu và điều kiện phân tích định lượng
cefixim trong nước thải nhà máy sản xuất dược phẩm.
- Thẩm định phương pháp định lượng cefixim trong mẫu nước này.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ CEPHALOSPORIN
1.1.1 Lịch sử ra đời, nguồn gốc
Năm 1945, Giuseppe Brotzu từ nguồn nước biển tại Cagliari (Italia) đã phân
lập được chủng nấm Cephalosporium acremonium. Dịch lọc môi trường nuôi cấy
nấm này có tác dụng ức chế sự phát triển của tụ cầu vàng Staphylococcus aureus và
có tác dụng điều trị bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng và bệnh thương hàn ở người.
Từ năm 1948 đến năm 1956, Abraham và Neuton (Anh) từ môi trường nuôi cấy này
(nay được gọi là Acremonium chrysogenum) đã chiết được một hỗn hợp kháng sinh
cephalosporin P1, cephalosporin C và penicillin N. Năm 1971, từ chủng Norcardia,
Nagarazan chiết xuất được cephamycin cũng có cấu trúc gần với cephalosporin C.
Có nhiều cephalosporin tự nhiên được sinh tổng hợp từ các chủng nấm mốc
khác nhau nhưng chúng hầu như không có ý nghĩa trong trị liệu. Vì vậy người ta đã
tìm cách tạo ra các cephalosporin bán tổng hợp trên cơ sở cấu trúc vòng β-lactam.
Ưu thế của các cephalosporin là có tác dụng kháng khuẩn đối với cả các vi khuẩn có
hoạt tính β-lactamase, nhiều vi khuẩn Gram (-) và độc tính thấp. Vì vậy chúng
nhanh chóng chiếm vị trí quan trọng trong trị liệu [8].
1.1.2 Công thức cấu tạo, phân loại và phổ tác dụng
* Công thức chung của cephalosporin:
S
N
R1 NH
O
R
2 H
O
HO O
H
H
R
3
Hình 1.1: Công thức chung của cephalosporin
Cephalosporin là dẫn chất acyl hóa của acid 7-aminocephalosporanic
(A7AC), mang cấu trúc 3-cephem, 3 mới đủ liên hợp điện tử với vòng β –lactam
để hợp chất có tác dụng sinh học.
Trong A7AC, các carbon bất đối C(6) và C(7) đều có cấu hình R, và hầu như
là nguyên nhân làm cho các cephalosporin có tính hữu truyền khá mạnh [7].
* Phân loại và phổ tác dụng
Hiện nay, cephalosporin được phân loại thành 4 thế hệ dựa trên phổ tác
dụng. Các cephalosporin thế hệ trước tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) mạnh hơn,
nhưng trên Gram (-) yếu hơn thế hệ sau và ngược lại. Phổ chung của các thế hệ
cephalosporin được giới thiệu tại bảng 1.1 [9].
Bảng 1.1 Phổ tác dụng của các cephalosporin
Tên
nhóm
Tên đại
diện
Phổ tác dụng
Thế hệ I Cephalexin
Cephalothin
Cephazolin
…
- Phổ tác dụng trung bình, tác dụng trên các vi khuẩn
Gram (+) như tụ cầu, liên cầu, phế cầu (trừ liên cầu
kháng methicillin).
- Thuốc cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn Gram
(-) như E.coli, Kebsiella pneumoniae, Proteus
mirabilis và Shigella.
Thế hệ II Cephaclor
Cephuroxim
Cefotetan…
- Phổ tác dụng tương tự như thế hệ 1. Tuy nhiên tác
dụng trên vi khuẩn Gram (+) yếu hơn còn tác dụng
trên vi khuẩn Gram (-) mạnh hơn.
Thế hệ III Cefixim
Cefoperazon
Cefotaxim...
- Tác dụng tốt trên vi khuẩn Gram (-), bền vững với β-
lactamase, tác dụng trên cả P. aeruginosa.
- Trên vi khuẩn Gram (+), tác dụng kém thế hệ 1.
Thế hệ IV Cefdinir
Cefepim…
- Phổ tác dụng tương tự nhưng mạnh hơn thế hệ 3.
Thuốc tác dụng tốt với các vi khuẩn
Enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseudomonas,
Streptococcus, lậu cầu, não mô cầu.
- Bền vững với β-lactamase.
1.1.3 Đặc tính của các cephalosporin nghiên cứu
Trong khuôn khổ của đề tài chúng tui xin giới thiệu đặc tính của một số
cephalosporin được sử dụng nghiên cứu trong đề tài tại bảng 1.2 [6], [7], [9], [13],
[18], [22].
Bảng 1.2 Đặc tính của các cephalosporin nghiên cứu trong đề tài
Tên chất
Thế
hệ Công thức phân tử Tính chất vật lí
1. Cephadroxil
monohydrat
I C16H17N3O5S.H2O - Bột màu trắng hay gần như trắng.
- Khó tan trong nước, rất khó tan
trong ethanol 96%.
2.Cefuroxim II C20H22N4O10S - Bột trắng hay hơi vàng.
- Ít tan trong nước, tan trong aceton,
ethyl acetat và methanol, ít tan trong
ethanol.
3.Cefdinir III C14H13N5O5S2 - Bột trắng hay hơi vàng.
- Tan trong dung dịch đệm phosphat
0,1M (pH = 7), ít tan trong nước,
trong alcol và diethyl ether.
4.Ceftazidim III C22H22N6O7S2.5H2O - Bột trắng hay hơi vàng.
- Tan trong dung dịch kiềm, và trong
dimethyl sulfoxid, ít tan trong
dimethylformamid, methanol, nước,
không tan trong aceton, ethanol,
cloroform, dioxan, ether, ethyl
acetat, toluen.
5.Cefotaxim
natri
III C16H16N5NaO7S2 - Bột trắng hay hơi vàng.
- Dễ tan trong nước, hơi tan trong
methanol, thực tế không tan trong
ether.
6.Cefoperazon III C25H26N9NaO8S2 - Bột trắng hay hơi vàng.
- Dễ tan trong nước, tan trong
methanol, hơi tan trong ethanol 96%.
1.2 TỔNG QUAN VỀ CEFIXIM
1.2.1 Công thức cấu tạo
Hình 1.2: Công thức cấu tạo của cefixim
+ Công thức phân tử:C16H15N5O7S2.3H2O
+ Khối lượng phân tử: 507,5
+Tên khoa học: (6R, 7R)- 7- [[(Z)- 2- (2- aminothiazol- 4- yl)- 2- [(carboxy
methoxy) imino] acetyl] amino]- 3- ethenyl- 8- oxo- 5- thia- 1-azabicyclo[4.2.0] oct-
2- en- 2- carboxylic trihydrat [6], [13], [22].
1.2.2 Tính chất lí hóa
Bột trắng hay gần như trắng, hơi hút ẩm. Ít tan trong nước, aceton, glycerin,
tan trong methanol, propylen glycol, hơi tan trong ethanol, thực tế không tan trong
ether, ethyl acetat và hexan, hầu như không tan trong dung dịch sorbitol 70% và
octanol. Dung dịch chứa 0,7 mg cefixim trong 1 ml nước có pH từ 2,6 đến 4,1 [6],
[13], [22].
1.2.4 Dược lí
Cefixim là một kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, được dùng theo đường
uống.
Cefixim có độ bền vững cao với sự thủy phân của beta-lactamase mã hóa bởi
gen nằm trên plasmid và chromosom. Cefixim có tác dụng cả invitro và trên lâm
sàng với hầu hết các chủng của các vi khuẩn sau đây:
- Vi khuẩn Gram (+): Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes.
.3H2O
q7GnB5N23bT1yq0
