Thiếu men G6PD – 1
(Glucose 6 phosphate dehydrogenase)

Dehydrogenase (G6PDH) là một enzyme có chức năng bảo vệ màng hồng cầu
(HC) và duy trì tuổi thọ bình thường cho hồng cầu. Thiếu men G6PDH là một
bệnh lý hay nói đúng hơn là một khiếm khuyết của màng hồng cầu ở người và có
di truyền liên kết giới tính X, và khoảng 400 triệu người trên toàn cầu đang mắc
khiếm khuyết này với hơn 400 biến thể đa dạng khác nhau. Khi thiếu men này có
thể gây ra các bệnh lý tán huyết trên lâm sàng khi người đó phơi nhiễm hoặc gặp
phải các tác nhân oxy hóa mạnh như kháng sinh, thức ăn, hóa chất, hoặc một số
bệnh nhiễm trùng nhiệt đới, kể cả sốt rét. Khi mắc ký sinh trùng sốt rét, đặc biệt là
sốt rét do Plasmodium vivax thì trong phác đồ điều trị chuẩn thường có sử dụng
thuốc diệt thể ẩn trong gan chống tái phát loại thuốc duy nhất dùng hiện nay chỉ
là primaquine (cũng là một trong những tác nhân oxy hóa) với liệu trình dài ngày
(14 ngày theo Tổ chức Y tế thế giới và theo phác đồ của Bộ Y tế hiện nay) nên khả
năng có nhiều nguy cơ gây thiếu máu tán huyết, làm tăng nguy cơ tử vong cho
bệnh nhân.
Bình thường, những đối tượng thiếu men G6PDH không có biểu hiện triệu chứng
lâm sàng hoặc nếu có chỉ biểu hiện rất nhẹ. Thiếu G6PDH với tan máu mức độ
nhẹ thường xảy ra ở chủng người Mỹ gốc Phi, trong khi đó thiếu G6PDH trầm
trọng gây tan máu nặng trên lâm sàng thường xảy ra ở người da trắng. Mặc dù,
hiện nay các nhà khoa học đã tìm thấy 400 kiểu đột biến gen G6PDH ở các dân
tộc khác nhau trên khắp thế giới, trong đó có trên 130 kiểu gây nên các mức độ
thiếu men G6PDH trên lâm sàng và trong biểu hiện bệnh. Mức độ tán huyết và gây
thiếu máu tùy thuộc vào nhiều yếu tố, có thể là mức độ thiếu men G6PDH, liên
quan đến kiểu đột biến và tác nhân có tính oxy hóa mạnh. Dù có nhiều nguyên
nhân gây ra bệnh lý tán huyết, song nguyên nhân do bất thường về men G6PDH
màng hồng cầu là một vấn đề đáng lưu ý.
Nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhất là tại châu Phi cho biết ngoài bệnh lý tán
huyết do thiếu men G6PDH thì một số kiểu đột biến gen G6PDH còn liên quan
đến nhiễm ký sinh trùng sốt rét và mật độ của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) trên

Cấu trúc và cơ chế hoạt động của G6PDH
G6PDH là một enzyme polymer cấu trúc bậc 4 được tạo thành từ nhiều monomer,
một monomer G6PDH gồm 515 acid amin với trọng lượng phân tử khoảng 59.256
dalton. Enzyme này tồn tại và hoạt động dưới dạng chính thức là dimer chuỗi kép
và bên trong có cầu nối NADP+. Sự biến đổi từ các monomer không hoạt động
sang dạng hoạt động dimer, tetramer đòi hỏi phải có sự hiện diện của NADP+.
Cấu trúc bậc hai của G6PDH có dạng xoắn α. Điểm đặc biệt là G6PDH có thể
dưới nhiều dạng khác nhau như monomer, dimer, trimer, tetramer, hexamer, nghĩa
là các olygomer bao gồm 1, 2, 3, 4 hoặc 6 chuỗi polypeptide. Do đó, trong một
enzyme hoạt động, NADP+ vừa là thành phần cấu trúc nối hai monomer, vừa là
một chất tham gia phản ứng hóa học. Vị trí kết nối của Coenzyme này chưa được
xác định ở mức phân tử nhưng kiểm tra các đột biến đã chỉ ra đó là vị trị acid amin
386 và 387 tương ứng với acid amin lysine và arginine.
Về cơ chế hoạt động của G6PDH cho thấy G6PDH xúc tác phản ứng thứ nhất của
con đường hexose monophosphate (HMP), chúng oxy hóa G6P thành 6 phosphate
gluconolactone và chuyển NADP+ thành NADPH. HMP là con đường duy nhất
tạo NADPH trong hồng cầu, NADPH là một coenzyme rất quan trọng giúp bảo vệ
hồng cầu chống lại các tác nhân oxy hóa.
Glutathion peroxidase (GSHPx) là một phức hợp gồm 3 enzyme:
-G6PDH
-GR (Glutathion reductase)
-GPx (Glutathion peroxidase)
GSHPx loại bỏ các chất oxy hóa ra khỏi hồng cầu theo phản ứng sau:
ROOH+GSH (dạng khử)àGS-SG (dạng oxy hóa)+ROH+H2O
Ba enzyme trên hoạt động theo chu trình:
Tiêu hủy ROOH nhằm hạn chế sản sinh gốc tự do, giảm G6PDH sẽ làm giảm yếu
tố bảo vệ hồng cầu (HC). Đặc biệt hồng cầu rất giàu catalase là enzyme xúc tác
phản ứng phân hủy H2O2. Khi NADPH bị oxy hóa, khi đó glutathion dạng oxy
hóa và chuyển dạng thành glutathion dạng khử. NADPH sẽ chuyển thành NADP+
và G6PDH trở nên hoạt động xúc tác phản ứng chuyển NADP+ thành NADPH

3 dài hơn mức bình thường, khoảng 9.8657bp. Trình tự của gen G6PDH đã được
biết toàn bộ. Vị trí 5’của gen là một vùng giàu 2 nucleotide: Cytidine và
Guanidine (CpG). Vùng CpG này được bảo tồn giữa người và chuột. Một số
ARNm đã được phát hiện nhưng chức năng của chúng chưa rõ ràng. ARNm chứa
khoảng 138 nucleotide nằm trên intron 7 của đầu 3’. Trên in vitro người ta đã tạo
ra được G6PDH từ vi khuẩn E.coli.
-Đột biến gen mã hóa cho G6PDH và biểu hiện thiếu men G6PDH:
Khi gen cấu trúc bị đột biến sẽ gây nên thiếu men G6PDH về mặt chất lượng. Sự
biến đổi về mặt số lượng và chất lượng của phân tử enzyme đều dẫn đến thay đổi
hoạt độ của enzym. Nữ giới, mỗi tế bào đều có 2 alen mã hóa cho G6PDH (một
alen nhận từ bố và 1 alen nhận tự mẹ). Những người nữ dị hợp tử vì mang gen đột
biến lặn nên có thể có kiểu hình bình thường, tuy nhiên có thể có các biểu hiện
bệnh lý ở mức độ nhẹ hoặc vừa, một số cá thể biểu hiện rất nặng. Nguyên do một
trong hai nhiễm sắc thể trong tế bào ở nữ đã bị bất hoạt từ giai đoạn sớm của thời
kỳ phôi thai, sau đó theo quá trình phân bào, nó được nhân lên tạo thành cơ thể
dạng khảm giữa những tế bào có nhiễm sắc thể lành và nhiễm sắc thể mang gen
bệnh với các tỷ lệ khác nhau. Do đó, những người nữ này có hai nhóm hồng cầu:
một nhóm bình thường và một nhóm hồng cầu có thiếu hụt G6PDH, tỷ lệ của
chúng thay đổi trong phạm vi rộng 50:50. Một số ít trường hợp, các hồng cầu bất
thường chỉ chiếm 1%, nhưng cũng có khi lên đến 99%. Ngược lại, nam giới chỉ có
một nhiễm sắc thể X di truyền từ mẹ nên nếu thừa hưởng gen bị đột biến họ sẽ có
kiểu gen bán hợp tử và sẽ biểu hiện kiểu hình thiếu men G6PDH.
Theo Beutler đề cập đến đột biến gen G6PDH đã tìm thấy 58 dạng đột biến tương
ứng khoảng 97 biến thể (Beutler và cs., 1993), đến năm 2002 các nhà khoa học đã
tìm ra được hơn 140 đột biến hay phức hợp đột biến tương ứng trên 442 biến thể
của G6PDH, 299 biến thể trong số này đã được phân loại bởi một nhóm chuyên
gia của Tổ chức Y tế thế giới, mô tả một biến thể mới phải hoàn toànkhác với
những biến thể đã từng biết và công bố dựa trên các chỉ số như hoạt độ enzyme,
điện di enzyme. Vì hầu hết các đột biến G6PDH đều có bất thường trên kết quả
chạy điện di, động học hoặc cả hai nên người ta cho rằng đột biến tác động đến

glucophosphate isomerase, Phosphofructose kinase, Triosephosphate
isomerase,Phosphoglycerate kinase; hoặc do bất thường chuyển hoá nucleotide
của hồng cầu vì thiếu các men ATP, Adenyl kinase, Pyrimidine-5-
nucleotidasehoặc ở khâu tổng hợp Hb (bệnh huyết sắc tố), hoặc bất thường trong
cấu trúc và các chuỗi globin của huyết sắc tố có thể đơn lẻ hay phối hợp với các
tình trạng khác; hoặc nguyên nhân ngoài hồng cầu như rối loạn miễn dịch, phát
sinh tự kháng thể (autoantibodies), phơi nhiễm với thuốc, hoá chất, tác nhân nhiễm
trùng, nhiễm ký sinh trùng sốt rét (KSTSR).
Thiếu G6PDH là một rối loạn men chuyển hoá theo con đường ái khí, mang tính
di truyền liên kết giới tính trên nhiễm sắc thể X. Hiện nay trên thế giới có khoảng
400 triệu dân mắc bệnh thiếu G6PDH. Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tếthế
giới (WHO) ở các nước Đông Nam Á có khoảng 51/1000 trẻ sinh ra hằng năm bị
bệnh này, chỉ đứng sau châu Phi và vùng Địa Trung Hải. Các nước lân cận Việt
Nam như Thái Lan, Trung Quốc có tỷ lệ thiếu từ 4 - 9% và tỷ lệ bé trai bị mắc
nhiều hơn nữ. Thiếu men G6PDH là bệnh di truyền, nhất là trẻ sơ sinh diễn tiến có
thể vàng da từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 8 sau sinh, nếu nặng sẽ kéo dài hơn và gây
biến chứng vàng da, dẫn đến bệnh lý não gây tử vong; hay biến chứng thần kinh
chậm phát triển tâm thần. Nếu như trẻ không bị biến chứng vàng da nặng, qua giai
đoạn sơ sinh thì trẻ sẽ không biểu hiện gì ra bên ngoài mà trẻ vẫn sống bình
thường như các trẻ khác, cho đến khi gặp điều kiện môi trường thuận lợi kích hoạt
chẳng hạn khi trẻ uống một số loại thuốc có tính oxy hoá như acid salicylate
(Aspirine), Cotrimmoxazole (Bactrim), vitamine K tổng hợp, thuốc giảm đau
acetaminophene, thuốc sốt rét primaquine và một số kháng viêm non-steroides
cũng như khi ăn một số họ đậu tằm có chứa phức hợp glycosides, loại đậu này hay
gặp ở vùng Địa Trung Hải và Viễn Đông nhưng không thấy xảy ra ở những người
châu Phi vùng Caribe (?), phơi nhiễm với napthalen trong viên phiến, bạc hà cũng
có thể là chất gây khởi phát cơn tán huyết.
Bảng 1. Danh mục thuốc và hoá chất nên sử dụng thận trọng đối với cá nhân
thiếu G6PDH
Acetanilic

yếu tố do thuốc, vì thế mà xét nghiệm cho trẻ ngay từ đầu để phát hiện thiếu men
sớm là một việc cần thiết, từ đó sẽ phòng ngừa biến chứng vàng da nặng dẫn đến
tử vong, bằng cách cho trẻ chiếu đèn, hoặc điều trị bằng thuốc hay phải thay máu;
còn cha mẹ thì biết được bệnh của con mình mà chủ dộng tránh tất cả những yếu
tố làm bệnh bùng phát, cũng như trong việc kết hôn tránh 2 người đều bị bệnh
thiếu men G6PDH vì chắc chắn con của họ sinh ra cũng bị bệnh này.
Đặc điểm sinh lý và sinh hóa liên quan đến men G6PDH
Đặc điểm sinh lý
G6PDH là enzyme tham gia vào quá trình khởi đầu của chu trình đường pentose
và việc sản xuất ra NADPH, tạo glutathion dạng khử, một yếu tố bảo vệ chống lại
hồng cầu khỏi bị stress, oxy hoá trong tế bào. Bình thường các tế bào HC được
bảo vệ tránh một số chất có tính oxy hoá cao nhờ một cơ chế hoá học phức tạp mà
trong đó enzym G6PDH là một thành phần quan trọng. Những HC thiếu G6PDH,
cơ chế bảo vệ này bị suy sụp và các chất oxy hoá sinh ra do quá trình nhiễm trùng
hoặc các thuốc có tính oxy hoá sẽ phá huỷ phân tử Hb. Trong chu trình này, Hb bị
biến tính, tạo ra các protein lắng đọng thành cụm gọi là vật thể Heinz. Vật thể
Heinz dính vào màng HC, biến dạng tế bào rồi tự chôn vùi vào trong nhu mô lách.
Những Hb tự do được ly giải vào trong máu từ sự phá huỷ các HC. Nếu một lượng
lớn HC bị phá huỷ, cơ chế bù trừ của cơ thể con người làm việc quá tải thì không
đủ khả năng bù lại, lượng Hb ly giải trong dòng máu quá lớn đến nỗi không thể
hấp thu và chuyển hoá hết ở gan, dẫn đến đi ra và tắc nghẽn ống thận và xuất hiện
Hb trong nước tiểu. Thiếu máu có thể xảy ra nếu lượng máu mất quá lớn không
thể đền bù kịp nhờ sự gia tăng của tỷ lệ HC lưới bù trừ.

Mức độ tan máu kéo dài hay không tuỳ thuộc vào loại thiếu G6PDH và số lượng
mà chất oxy hóa tác động. Theo quan điểm các nhà khoa học, G6PDH là một
enzyme giới hạn của hexose monophosphate mà hồng cầu tạo ra NAPDH2. Điều
này duy trì glutathion lúc có tình trạng giảm, cần thiết để ngăn ngừa, phá huỷ của
tác nhân oxy hoá đối với tế bào. Thiếu máu tan máu cấp do thiếu men G6PDH hay
gây ra một loại thiếu máu mạn tính. Còn quan điểm các nhà di truyền cho biết gen

của phân tử này được chuyển ngược lại cho gốc phosphoglyceraldehyl dưới tác
dụng của transaldolase, tạo nên fructose phosphate và erythrophosphate. Kết quả
là phân tử pentose hình thành khi carbon cuối cùng của hexose bị tách ra dưới
dạng CO2 này biến đổi ngược lại thành hexose, trong đó nguyên tử C thứ 3 xuất
phát từ phân tử xúc tác ribose phosphate. Dưới tác dụng của isomerase,
fructophosphate vừa được tạo thành được đồng phân hoá thành glucose phosphate.
Phân tử này trở lại vị trí ban đầu, được oxy hoá và khử carboxyl theo một cơ chế
phản ứng giống như trường hợp phân tử glucose phosphate nguyên thuỷ để trải
qua. Để cho sự trình bày được rõ ràng, các phản ứng xuất hiện lần thứ 2 được ký
hiệu là 5á-d’ để phân biệt những phản ứng xảy ra lần thứ nhất được ký hiệu là 5a-
d. Một transcetolase khác vận chuyển 2 carbon đầu của xylulose đến cho erythrose
do phản ứng transaldolase để lại, tạo ra một phân tử phosphoglyceraldehyt và một
phân tử fructose phosphate. Fructose phosphate được biến đổi thành glucose
phosphate và chất này lại được oxy hoá và khử carboxyl như những phản ứng mô
tả trước đây. Sản phẩm của quá trình này là ribulose phosphate có chứa cả 5
nguyên tử carbone của phân tử xúc tác ribosephosphate nguyên thuỷ. Dưới tác
dụng của isomerase, ribosephosphate này lại được đồng phân hoá trở thành
ribosephosphate để sẵn sàng lập lại toàn bộ quá trình.
G6PDH còn gọi là Hexoza phosphate dehydrogenase, men có tác dụng xúc tác
bước thứ nhất của con đường oxy hoá trực tiếp của glucose, vòng pentose
phosphate. Cụ thể là men oxy hoá D-glucose 6 phosphate trở thành D-glucose -d-
lacton-6-phosphate với sự có mặt của NADP. G6PDH có hoạt độ cao ở tuyến vú,
vỏ thượng thận, tổ chức bạch huyết, hạch bạch huyết, tuyến ức, lách, trong máu
G6PDH có hoạt độ thấp ở huyết thanh và cao ở HC và bạch cầu. G6PDH ở bạch
cầu cao hơn hồng cầu 70 - 80 lần. Bản thân HC, thì trong HC non cao hơn HC già,
ở trẻ sơ sinh cao hơn người lớn. G6PDH có hoạt độ men rất ít ở xương, gan, thận.
Về sự thay đổi của enzym huyết thanh trong các quá trình bệnh lý thường rất phức
tạp. Sự tăng giảm hoạt độ của enzym có thể do tăng giảm sự tổng hợp, do tăng
giảm tính thấm của màng tế bào, màng tiêu thể, do sự huỷ loại tế bào, do tác dụng
các chất ức chế hay các chất hoạt hoá, hoặc do tắt các quá trình bài tiết ra ngoài.

màu, đen thẩm như bả cà phê, bệnh nhân có sốt cao, vàng da, hoặc nếu thiếu men
G6PDH mức độ trung bình như phân lớp III thì tan máu cũng chỉ ở mức vừa vì chỉ
có hồng cầu già bị phá hủy còn những hồng cầu non có hoạt tính enzyme bình
thường thì không bị phá hủy. Một số thuốc khác cũng óc thể gây nên tình trạng tan
máu trên lâm sàng ở người thiếu men G6PDH như acetaminophen, acid ascorbic,
sulfaguanidine, chloramphenicol,…
Liên quan đến thức ăn, một số nghiên cứu trên thế giới chỉ tập trung và báo cáo
liên quan đến đậu fava có thể dẫn đến tan máu, đôi khi nghiêm trọng (gọi là hiện
tượng Favisme). Các nghiên cứu chỉ ra tình trạng này có liên quan đến thiếu hụt
men G6PDH. Phần lớn các trường hợp favisme là xảy ra trên cơ địa người thiếu
men G6PDH và cũng không hiếm người thiếu men G6PDH khi ăn đậu lại không
có triệu chứng gì. Điểm qua thành phần trong đậu fava là có chất divicine (chủ yếu
convicine và vicine) có khả năng oxy hóa rất mạnh, khi vào cơ thể hai chất này
gây giảm glutathion khử rất nhanh và mạnh. Vì thế, những bệnh nhân thiếu hụt
G6PDH type Địa Trung Hải khi ăn đậu fava sẽ dẫn đến cơn tan máu cấp sau 24-48
giờ.
Vàng da ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng sinh lý bình thường do vỡ hồng cầu trong
những ngày đầu sau sinh. Các trường hợp vàng da kéo dài có thể do nhiều nguyên
nhân khác nhau và một trong số đó là do thiếu men G6PDH, thiếu G6PDH có thể
ảnh hưởng đến tính mạng của trẻ sơ sinh qua các nghiên cứu tại Đài Loan, Trung
Quốc và Mỹ.