BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THANH MAI
Mã sinh viên: 1201364

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID
CHỨA FENOFIBRAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THANH MAI
Mã sinh viên: 1201364

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID
CHỨA FENOFIBRAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. ThS. Đào Văn Nam
2. ThS. Lê Thị Thu Trang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Vật lý - Hóa lý


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2
1.1. VÀI NÉT VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID ............................................... 2
1.1.1. Khái niệm ................................................................................................... 2
1.1.2. Phân loại và ƣu nhƣợc điểm ....................................................................... 2
1.1.3. Phƣơng pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid SLN và NLC ..................... 4
1.1.4. Một số phƣơng pháp đánh giá độ bền của hệ tiểu phân nano .................... 6
1.1.5. Cơ chế làm tăng sinh khả dụng đƣờng uống của dƣợc chất khi bào chế
vào hệ nano lipid .................................................................................................. 7
1.1.6. Ứng dụng của hệ nano lipid vào các dạng bào chế khác ........................... 9
1.2. VÀI NÉT VỀ FENOFIBRAT ........................................................................ 10
1.2.1. Công thức hóa học .................................................................................... 10
1.2.2. Tính chất lý hóa ........................................................................................ 10
1.2.3. Đặc tính dƣợc động học ........................................................................... 10
1.2.4. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng ...................................................................... 11
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng ......................................................... 11
1.2.6. Một số nghiên cứu bào chế hệ nano chứa fenofibrat ............................... 12
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 15
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ .......................................................................... 15
2.1.1. Nguyên liệu .............................................................................................. 15
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ ....................................................................................... 16
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 16
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................................................. 17
2.3.1. Phƣơng pháp khảo sát khả năng hòa tan của dƣợc chất trong lipid rắn ... 17
2.3.2. Phƣơng pháp bào chế hệ NLC chứa fenofibrat ........................................ 17



Acetonitril

CDH

Chất diện hoạt

CTTƢ

Công thức tối ƣu

D/N, N/D,

Dầu/Nƣớc, Nƣớc/Dầu, Nƣớc/Dầu/Nƣớc

N/D/N
DC

Dƣợc chất

DĐVN

Dƣợc điển Việt Nam

DM, DMHC Dung môi, Dung môi hữu cơ
ĐNH

Đồng nhất hóa

DSC

Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

IPM

Isopropyl myristat

KTTB

Kích thƣớc trung bình

KTTP

Kích thƣớc tiểu phân

LC

Loading capacity - Khả năng nạp thuốc

LCT

Long chain triglycerids - Các triglycerid mạch dài

LDC

Lipid - drug conjugates - Hệ liên hợp lipid - thuốc

MCT

Medium chain triglycerids - Các triglycerid mạch trung bình


PS

Polysulfon

PTFE

Polytetrafluoroethylen

PVP

Polyvinylpyrrolidon

RC

Regenerate Cellluose

SD

Độ lệch chuẩn

SLN

Solid lipid nanoparticles - Hạt nano lipid rắn

SLS

Sodium laurylsulfat

Spic


Trang

Bảng 1.1

Các kĩ thuật bào chế hệ tiểu phân nano lipid SLN và NLC

5

Bảng 2.1

Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu

15

Bảng 2.2

Thiết bị, dụng cụ sử dụng trong quá trình thực nghiệm

16

Bảng 3.1

Sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ FB

22

Bảng 3.2

Khả năng hòa tan của FB trong một số tá dƣợc lipid rắn


32

Bảng 3.8

Ảnh hƣởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc

33

Bảng 3.9

Kết quả luyện mạng neuron nhân tạo

36

Bảng 3.10

Thông số các biến đầu ra để lựa chọn CTTƢ

37

Bảng 3.11

Thành phần công thức bào chế tối ƣu của hệ NLC chứa FB

37

Bảng 3.12

Kết quả đánh giá các mẫu bào chế theo CTTƢ sau bảo quản 1
ngày ở điều kiện nhiệt độ phòng

Hình 1.2

Các loại cấu trúc của hệ NLC

3

Hình 1.3

Một vài cơ chế hấp thu của hệ nano lipid

9

Hình 3.1

Tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ FB và Spic

22

Hình 3.2

Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của nồng độ Miglyol đến % FB
giải phóng sau 10 giờ

34

Hình 3.3

Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của nồng độ Tween 80 đến tỉ lệ
KTTB mẫu sau 3 chu kì đông - rã và sau bào chế 1 ngày ở
điều kiện nhiệt độ phòng

tăng các cholesterol tốt. Hơn nữa, fenofibrat có thể đƣợc dùng phối hợp với các
thuốc thuộc nhóm statin nhằm làm tăng hiệu quả và tính an toàn. Tuy nhiên giống
nhƣ các thuốc khác có khả năng tan kém trong nƣớc, sinh khả dụng (SKD) đƣờng
uống của FB thấp và không ổn định. Đã có rất nhiều bản quyền đƣợc đăng kí liên
quan đến giải pháp tăng độ hòa tan và SKD của FB, đặc biệt từ năm 2010 đến nay
đã có thêm hơn 15 bản quyền đƣợc đăng ký mới cho thấy vấn đề tăng độ hòa tan và
SKD của FB vẫn đang có tính thời sự cao.
Công nghệ nano ra đời đã đánh dấu một bƣớc ngoặt lịch sử đối với nền công
nghiệp dƣợc phẩm, mở ra những hƣớng phát triển mới trong việc nghiên cứu, bào
chế ra các sản phẩm mới với nhiều ƣu điểm vƣợt trội so với các dạng bào chế quy
ƣớc. Việc ứng dụng hệ vận chuyển thuốc có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid
vào nghiên cứu bào chế đã đƣợc chứng minh làm tăng sự hấp thu và khả năng kiểm
soát giải phóng dƣợc chất (DC), do đó làm tăng SKD của chế phẩm đƣờng uống nói
riêng và các đƣờng đƣa thuốc khác nói chung. Với các kết quả khả quan đem lại, hệ
nano lipid hứa hẹn là một hệ vận chuyển thuốc tiềm năng cho các thuốc ít hoặc
không tan trong nƣớc.
Với mong muốn ứng dụng đƣợc hệ nano lipid để tăng SKD của dƣợc chất
fenofibrat, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano
lipid chứa fenofibrat” gồm 3 mục tiêu sau:
1. Xây dựng đƣợc công thức bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa fenofibrat.
2. Đánh giá đƣợc ảnh hƣởng của một số yếu tố đến đặc điểm về độ bền vật lý
và khả năng giải phóng DC in vitro của hệ NLC chứa fenofibrat.
3. Đánh giá một số đặc tính của hệ NLC chứa FB bào chế đƣợc.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID
1.1.1. Khái niệm

cứu năm 1998 đƣợc coi là thế hệ thứ 2 của hệ nano lipid khi kết hợp các lipid rắn và
lipid lỏng, tạo ra các cấu trúc có trật tự ít hơn, dẫn đến sự “bẫy” các DC vào bên
trong cấu trúc tốt hơn trong suốt quá trình bảo quản, do đó cải thiện đƣợc những
hạn chế của SLN [14]. Một vài ƣu điểm của hệ NLC so với SLN: (i) tăng hiệu suất
nạp thuốc, (ii) giảm kích thƣớc tiểu phân, (iii) giảm nguy cơ gel hóa và sự rò rỉ
thuốc ra ngoài chất mang trong suốt quá trình bảo quản do sự chuyển dạng của lipid
[41]. Có 3 dạng mô hình cấu trúc của NLC đã đƣợc đề xuất, đƣợc thể hiện ở hình
1.2, phụ thuộc vào loại lipid sử dụng và kĩ thuật bào chế [14].

Hình 1.2: Các loại cấu trúc của hệ NLC.
(a) tinh thể không hoàn hảo, (b) dạng vô định hình, (c) dạng phức tạp
1.1.2.3. Các loại nano lipid khác
a. Hệ liên hợp lipid - thuốc (LDC)
Hệ SLN và NLC có chung một nhƣợc điểm chính là khả năng nạp thuốc
thấp, đặc biệt với những thuốc thân nƣớc do độ tan kém của chúng trong hỗn hợp

3


lipid. Để giải quyết vấn đề này, hạt nano LDC đƣợc phát triển để cải thiện khả năng
nạp thuốc từ 10% (giới hạn nạp thuốc của SLN) lên 33%, đặc biệt đối với những
hoạt chất thân nƣớc cần dùng liều cao [28]. Hệ LDC đƣợc hình thành bởi sự tạo
muối giữa thuốc và các lipid đa cation (polycationic lipid) (nhƣ acid béo, steroid,
glycerid, phospholipid) hoặc bằng các liên kết đồng hóa trị. Các thuốc điều trị ung
thƣ, các thuốc điều trị hƣớng đích và điều trị gen... là những nhóm thuốc chính để
ứng dụng hệ LDC [20].
b. Pharmacosomes (PCS)
PCS

là

tƣơng đƣợc đánh giá là có tiềm năng cao nâng cấp quy mô để sản xuất thƣơng mại
[14]. Bảng 1.1 tóm tắt một số kỹ thuật bào chế hệ SLN và NLC hay dùng.

4


Bảng 1.1: Các kĩ thuật bào chế hệ tiểu phân nano lipid SLN và NLC [35].
Kĩ thuật

Tóm tắt cách làm

Ƣu điểm

Nhƣợc điểm

Đồng nhất
hóa áp suất
cao (HPH)
(i) HPH nóng
(ii) HPH lạnh

Pha dầu (DC + hỗn hợp lipid + TD)
đƣợc đun nóng chảy ở nhiệt độ cao (1)
- HPH nóng: phối hợp (1) vào pha
nƣớc có CDH, duy trì nhiệt độ cao và
ĐNH đến khi đạt KTTP mong muốn,
làm lạnh về nhiệt độ phòng.
- HPH lạnh: làm lạnh nhanh (1) bằng
N2 lỏng hoặc đá khô, nghiền nhỏ đến
KTTP 50 - 100µm, phân tán trong pha

hủy thuốc
- Thiết bị
phức tạp.

- Dễ làm, thiết
bị sẵn có
- Không cần
DM
- CDH ở nồng
độ thấp
- Nhanh chóng,
hiệu quả kinh tế.
- Năng lƣợng
thấp, khả năng
nâng cấp quy
mô
- Không cần
DM
- Tránh tiếp xúc
nhiệt độ
- Giảm PDI và
KTTP

- Nhiễm tạp
kim loại.
- Nhiệt độ
cao
làm
phân hủy
DC

DC và lipid kết tủa tạo hệ tiểu phân.
Hòa tan DC và lipid trong DMHC đồng
tan với nƣớc rồi phân tán vào pha nƣớc
chứa chất nhũ hóa đã đƣợc bão hòa
DMHC. Bốc hơi DMHC dƣới áp suất
thấp sẽ hình thành hệ tiểu phân nano
Hòa tan DC trong dung môi thân nƣớc,
phân tán trong pha dầu tạo nhũ tƣơng
N/D. Tiền nhũ tƣơng đƣợc nhũ hóa
trong dung dịch thân nƣớc tạo nhũ
tƣơng kép N/D/N.

5

- Tƣơng đối đơn
giản và dễ thực
hiện
- Tránh tiếp xúc
nhiệt độ
- Áp dụng đƣợc
với dƣợc chất
thân nƣớc
- Tránh tiếp xúc
nhiệt độ

- Nồng độ
TPNN thấp
- Tồn dƣ
DM trong
sản phẩm

trục xuất thuốc khỏi chất mang, sự gel hóa... Để dự đoán tuổi thọ hóa học có thể sử
dụng phƣơng trình Arrhenius, tuy nhiên độ ổn định vật lý thì có thể không tuân theo
[24]. Mặc dù vậy, việc bảo quản mẫu ở điều kiện lão hóa cấp tốc là cần thiết để dự
đoán và theo dõi độ ổn định dài hạn của công thức theo thời gian [39]. Có nhiều kỹ
thuật đánh giá độ bền của hệ theo nhiệt độ hay sử dụng:
 Bảo quản mẫu ở nhiệt độ lạnh (4oC) trong ngăn mát tủ lạnh hoặc tủ vi
khí hậu.
 Bảo quản mẫu ở nhiệt độ lạnh sâu: Hệ tiểu phân đƣợc tiến hành đông
đá hoàn toàn ở -70oC trong 48 giờ, sau đó để rã đông hoàn toàn ở 25oC.
 Thực hiện chu kì đông - rã: Bảo quản mẫu ở tủ đá để đông hoàn toàn
sản phẩm sau đó rã đông ở nhiệt độ 25oC (bảo quản ở mỗi điều kiện tối thiểu 5 giờ).
Có thể thực hiện tới 3 chu kì.

6


 Thực hiện chu kì nóng - lạnh: mẫu đƣợc bảo quản ở tủ vi khí hậu và
nhiệt độ đƣợc thay đổi liên tục giữa 4 và 40oC mỗi 24 giờ trong 7 ngày.
1.1.4.2. Các chỉ tiêu đánh giá
Mẫu sau khi bảo quản ở các điều kiện khác nhau đƣợc đánh giá độ bền dựa
trên các tiêu chí: cảm quan (sự đồng nhất, sự tách pha, sự tủa dƣợc chất), kích
thƣớc, phân bố kích thƣớc tiểu phân, thế Zeta và so sánh với các mẫu ban đầu. Sự
thay đổi KTTB của hệ nano đƣợc thể hiện bằng tỉ số KTTB trƣớc : KTTB sau thử
nghiệm. Giá trị này càng gần 1 và mẫu sau khi thử nghiệm ở điều kiện khắc nghiệt
ít thay đổi thể chất thì hệ càng bền [2].
Ngoài các tiêu chí trên, việc kiểm tra tính chất lƣu biến cũng đƣợc áp dụng
để dự đoán đặc tính của hệ và cung cấp thông tin để cải thiện độ ổn định và hiệu
suất chung [7]. Một nghiên cứu đã chứng minh việc kiểm tra tính chất lƣu biến ngắn
hạn (tiến hành trong vài tuần đầu) có thể đánh giá đƣợc độ ổn định vật lý dài hạn (6
- 12 tháng). Kiểm tra tính chất lƣu biến có thể phân biệt đƣợc một số quá trình phân

phẩm tiêu hóa có thể làm tăng SKD đƣờng uống dựa trên việc tăng tính thấm của
màng tiêu hóa. CDH còn có thể làm lỏng hóa màng tế bào ruột và mở các liên kết
vòng bịt (tight junctions) [10].
1.1.5.4. Kích thích hệ vận chuyển ruột - bạch huyết
Những lipid đƣợc tạo thành từ triglycerid mạch dài (long chain triglycerid LCT) và triglycerid mạch trung bình (medium chain triglycerid - MCT) đƣợc vận
chuyển theo các cách khác nhau trong cơ thể. Trong khi MCT đƣợc vận chuyển trực
tiếp qua máu tĩnh mạch cửa vào hệ tuần hoàn, LCT kích thích sự hình thành
lipoprotein, do đó tạo điều kiện cho vận chuyển qua hệ bạch huyết. Nhờ vậy, những
thuốc nhƣ testosteron (vốn bị chuyển hóa bƣớc một qua gan nhiều) khi sử dụng
dạng tiền thuốc ester với chuỗi mạch dài thân dầu sẽ đƣợc hấp thu trực tiếp qua
thành ruột vào hệ bạch huyết và vào hệ tuần hoàn mà không qua gan, SKD đƣờng
uống sẽ đƣợc tăng lên đáng kể [10].
1.1.5.5. Tăng độ hòa tan và hấp thu qua quá trình tạo micell
Tác dụng cải thiện hấp thu của lipid có thể đƣợc giải thích rõ hơn qua các thí
nghiệm của Charman cùng các cộng sự [11]. Quá trình hấp thu thuốc tại đƣờng tiêu

8


hóa đƣợc mô tả nhƣ sau: lipid bị phân hủy bởi các enzym trong ruột dẫn đến sự
hình thành các chất hoạt động bề mặt mono, diglycerid trên bề mặt tiểu phân làm
các tiểu phân này bị biến đổi, hình thành dạng micell chứa DC đƣợc hòa tan bên
trong. Các micell này sẽ liên kết với muối mật có tính diện hoạt tạo phức hợp
micell. Cuối cùng, thuốc đƣợc hấp thu cùng với các micell.
Một vài cơ chế làm tăng hấp thu thuốc đƣờng uống đƣợc thể hiện ở hình 1.3.

Hình 1.3: Một vài cơ chế hấp thu của hệ nano lipid [17].
A: Hấp thu qua kẽ tế bào; B: Hấp thu qua các tế bào M; C: Hấp thu dạng cấu trúc
giống chylomicron qua tế bào biểu mô.
1.1.6. Ứng dụng của hệ nano lipid vào các dạng bào chế khác

-

Đường mắt: Tính tƣơng thích về mặt sinh học và khả năng bám dính niêm

mạc của hệ giúp kéo dài thời gian lƣu giữ ở giác mạc, tăng tác dụng tại đích. Các
kháng sinh (tobramycin), thuốc giảm đau (natri diclofenac, ibuprofen), thuốc điều
trị glaucom, herpes tại mắt đã đƣợc nghiên cứu trên động vật và đem lại nhiều kết
quả khả quan [15],[38].
1.2. VÀI NÉT VỀ FENOFIBRAT
1.2.1. Công thức hóa học
-

Công thức phân tử: C20H21ClO4.

-

Khối lƣợng phân tử: 360,83g/mol.

-

Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propanoat.

-

FB ổn định ở nhiệt độ thƣờng, nhiệt độ nóng chảy: 79o- 82oC [6].

1.2.2. Tính chất lý hóa
-

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần nhƣ trắng. Thuốc có thể kết tinh ở 2 dạng

-

Chỉ định: FB đƣợc sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các typ

IIa, IIb, III, IV và V, phối hợp với chế độ ăn.
-

Chống chỉ định: Suy thận nặng; rối loạn chức năng gan nặng; bệnh lý túi

mật; trẻ dƣới 10 tuổi; phụ nữ có thai và đang cho con bú.
-

Liều lượng và cách dùng:
Ðiều trị FB nhất thiết phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid, phải uống

thuốc cùng với bữa ăn.
Ngƣời lớn: Liều dùng hàng ngày phụ thuộc vào loại chế phẩm. Uống 1 viên
Lipanthyl 200mg (dạng vi hạt) hoặc 1 viên Lipanthyl Supra 160mg (dạng vi bao)
vào 1 bữa ăn chính; hoặc 3 viên 100mg (dạng thuốc quy ƣớc) uống vào các bữa ăn.
Trẻ trên 10 tuổi: Cần nghiên cứu kỹ để xác định căn nguyên chính xác của
tăng lipid máu ở trẻ. Có thể điều trị kết hợp với chế độ ăn đƣợc kiểm soát chặt chẽ
trong 3 tháng. Liều tối đa khuyên dùng là 5mg/kg/ngày.
Nếu nồng độ lipid trong máu không giảm nhiều sau 3 đến 6 tháng điều trị
bằng FB thì cần thay đổi trị liệu (trị liệu bổ sung hoặc trị liệu khác) [3].

11


1.2.6. Một số nghiên cứu bào chế hệ nano chứa fenofibrat
Sinh khả dụng của một thuốc không chỉ phụ thuộc vào đặc tính hóa học của


dầu có bản chất là các lipid mạch ngắn hoặc trung bình. Các nhóm tác giả Patel
A.R. [30], Wei J.D. [43], Kazi Mohsin [27] đã đăng tải nghiên cứu bào chế hệ
TVNH chứa FB vào năm 2007, 2010 và 2016. Các tác giả đã khảo sát các đặc tính
về các yếu tố ảnh hƣởng, khả năng tự nhũ hóa, kích thƣớc vi nhũ tƣơng, khả năng
giải phóng DC và SKD in vivo. Mặc dù FB có khả năng hòa tan rất nhanh từ hệ
TVNH có KTTB < 100nm, việc ứng dụng vào thực tế sẽ gặp trở ngại vì việc dùng
nhiều CDH trong thời gian dài có thể làm thay đổi sinh lý của các tế bào niêm mạc,
không có lợi cho sức khỏe ngƣời bệnh.
Ngoài lipid, việc sử dụng các polyme thiên nhiên làm hệ chất mang nano
cũng thu hút sự chú ý lớn vì độ an toàn và hiệu quả mang thuốc cao cùng sự tƣơng
thích về mặt sinh học. Các nhà khoa học Hàn Quốc [44] đã tiến hành nghiên cứu để
so sánh những hệ hạt nano chứa FB từ những polyme khác nhau:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), gelatin. Cụ
thể, siêu vi cầu PVP, siêu vi tiểu thể HP-β-CD, siêu vi nang gelatin chứa FB đƣợc
tạo ra với tỉ lệ khối lƣợng tối ƣu lần lƣợt FB/PVP/SLS = 2,5:4,5:1, FB/HP-β-CD =
1:4 và FB/gelatin = 1:8. Các thành phần đƣợc hòa tan hoàn toàn trong EtOH ở nhiệt
độ 50 - 60oC rồi tiến hành phun sấy. Đặc tính lý hóa, khả năng hòa tan trong dung
môi thân nƣớc, tỉ lệ phân tán và dƣợc động học trên chuột đƣợc nghiên cứu so sánh
với thuốc dạng nguyên liệu. Kết quả cho thấy rằng: Mặc dù tốc độ hòa tan chậm
nhƣng siêu vi nang gelatin thể hiện độ hòa tan trong môi trƣờng thân nƣớc cao nhất
và cải thiện SKD tốt nhất (5,5 lần so với thuốc so sánh).
Bên cạnh các công bố về hệ nano lipid chứa FB bào chế theo phƣơng pháp
truyền thống [22],[27],[40], Xingwang Zhang và các cộng sự đã tiến hành bào chế
hệ nano lipid đƣợc PEG hóa chứa FB bằng phƣơng pháp khuếch tán dung môi. Các
tác giả thu đƣợc hệ tiểu phân có KTTB là 186,7nm, hiệu suất bẫy thuốc > 95% và
sự hấp thu đƣờng tiêu hóa đƣợc tăng lên đáng kể so với dạng nano lipid bào chế
theo cách truyền thống cũng nhƣ dạng thƣơng mại (Lipanthyl) là 123,9% và
157,0% tƣơng ứng [45]. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc giảm dịch nhày (mucin
trapping), giảm sự giáng hóa lipid và cải thiện sự thấm qua niêm mạc là những

từ những lipid hay đƣợc sử dụng nhƣ: Precirol ATO 5 và Miglyol. Đây là các tá
dƣợc lipid đã đƣợc chứng minh là an toàn với đƣờng tiêu hóa và đƣợc ứng dụng
làm hệ chất mang lipid ở các nghiên cứu khác [35].

14


CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG
VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu.
TT
1
2

TÊN HÓA CHẤT
Fenofibrat
Span 80

4
5
6
7
8

Plurol diisostearique (polyglyceryl-3
diisostearat)
Cremophor EL
Natri oleat

Glyceryl monostearat (GMS)
Precirol ATO 5 (glyceryl palmitostearat
+ Glyceryl distearat (type I) )
Acetonitril (ACN)
Acid phosphoric đặc
Methanol
Nƣớc cất hai lần
Ethanol tuyệt đối

15

TIÊU CHUẨN

XUẤT XỨ

NSX
NSX

Trung Quốc
Singapo

NSX

Gattefosse - Pháp

NSX
NSX
NSX
NSX
NSX


Gattefosse - Pháp

HPLC
Phân tích
HPLC
DĐVN IV
Phân tích

Merck - Đức
Trung Quốc
Merck - Đức
Việt Nam
Trung Quốc


2.1.2. Thiết bị, dụng cụ
Bảng 2.2: Thiết bị, dụng cụ sử dụng trong quá trình thực nghiệm.
TT

TÊN MÁY

MODEL

XUẤT XỨ

UP200Ht
IKA RD digital

Đức

Túi thẩm tích (màng RC, kích thƣớc
lỗ 12 - 14kDa)
Bể điều nhiệt

7

Kính hiển vi điện tử truyền qua

Spectra/Por®2 Dyalysis membrane
Wisecircu® UNI
200
EMLab - NIHE

8
9

Tủ đông

10
11
12
13
14
15

Hệ thống lọc dung môi sắc ký
Máy đo pH Metrohm
Bể siêu âm
Tủ sấy tĩnh
Màng PTFE kích thƣớc lỗ lọc 0,2µm


2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
-

Lựa chọn tá dƣợc và xác định tỷ lệ thành phần của công thức bào chế hệ tiểu

phân nano lipid chứa FB.
-

Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm, sử dụng phần mềm

FormRules v2.0 phân tích ảnh hƣởng của các thành phần tới độ bền vật lý và khả
năng giải phóng dƣợc chất in vitro của hệ.
-

Lựa chọn công thức có độ bền vật lý và khả năng giải phóng DC in vitro tối

ƣu bằng phần mềm INForm v3.2, bào chế, đánh giá một số đặc tính của hệ.

16