ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA ERLOTINIB VÀ CÁC
HỢP CHẤT TRUNG GIAN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ
HIỆN ĐẠI

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2017


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA ERLOTINIB VÀ CÁC
HỢP CHẤT TRUNG GIAN BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ
HIỆN ĐẠI
Chuyên ngành: Hóa phân
tích
Mã số:
60.44.01.18

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. LÊ NHẬT THÙY GIANG


.................................................................................................. 1

ƠN

MỤC

LỤC

........................................................................................................

b

DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT ..........................................................e
DANH

MỤC

HÌNH

.......................................................................................... f DANH MỤC
SƠ ĐỒ ....................................................................................... g MỞ ĐẦU
.......................................................................................................... 1
Chương
1.
TỔNG
............................................................................... 3

QUAN

1.1. Tổng quan về các phương pháp xac đinh cấu

2.1.4. Xác nhận cấu
trúc.......................................................................... 17
2.2. Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 3,4-bis(2-metoxy
ethoxy)
benzoic axit 15
............................................................................................ 18
2.2.1. Quy trình tổng hợp
........................................................................ 18
2.2.2. Phân tích cấu trúc của 15 bằng phổ IR
......................................... 19
2.2.3. Phân tích cấu trúc của 15 bằng NMR ...........................................
19

b


2.3. Tổng hợp và phân tích cấu trúc hợp chất 3,4-bis (2methoxyethoxy)
benzonitrile
16............................................................................................. 20
2.3.1. Quy trinh tổng hợp
........................................................................ 20
2.3.2. Phân tích cấu trúc của 16 bằng phổ IR
......................................... 20
2.3.3. Phân tích cấu trúc của 16 bằng NMR ...........................................
21
2.4. Tổng hợp và phân tích cấu trúc hợp chất 4,5-bis(2methoxyethoxy)2-nitrobenzo-nitrile 10
................................................................................ 21
2.4.1. Quy trình tổng hợp
........................................................................ 21
2.4.2. Phân tích cấu trúc của 10 bằng phổ IR

26
Chương 3. KẾT QUẢ THẢO LUẬN ..........................................................
27
3.1. Mục tiêu của đề tài
............................................................................... 27
3.2. Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 3,4-bis(2metoxyethoxy)benzoic axit 15
.......................................................................................................... 28
3.2.1. Tổng hợp hợp chất 15
................................................................... 28

c


3.2.2. Phân tích cấu trúc hợp chất 15 bằng phổ IR
................................. 28
3.3.3. Phân tích cấu trúc của hợp chất 15 bằng phổ NMR .....................
29
3.3. Tổng hợp và phân tích cấu trúc hợp chất 3,4-bis (2methoxyethoxy)
benzonitrile
16............................................................................................. 30
3.3.1 Tổng hợp hợp chất 16
.................................................................... 30
3.3.2. Phân tích cấu trúc của chất 16 bằng
IR......................................... 31
3.3.3. Phân tích cấu trúc của chất 16 bằng phổ NMR.............................
32
3.4. Tổng hợp và phân tích cấu trúc hợp chất 4,5-bis (2methoxyethoxy)
-2-nitrobenzonitrile 10
................................................................................ 33
3.4.1. Tổng hợp hợp chất 10

3.7.2. Phân tích cấu trúc của hợp chất 1 bằng phổ NMR .......................
41
KẾT LUẬN
.................................................................................................... 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................
45

d


DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT
UTPKPTBN

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

CHTHN

Cộng hưởng từ hạt nhân

IR

Phương pháp phổ hồng ngoại

NMR

Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân

MS

Phương pháp phổ khối lượng

Hình 3.3.

Phổ 1H NMR của hợp chất 10.......................................................
34

Hình 3.4.

Phổ giãn 1H NMR của hợp chất 10...............................................
34
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất 11
................................................................. 35

Hình 3.6.

Phổ 1H NMR của hợp chất erlotinib 13 .......................................
38

Hình 3.7.

Phổ giãn 1H NMR của hợp chất 13 ..............................................
38

Hình 3.8.

Phổ giãn 1H NMR của hợp chất 13 ..............................................
39

Hình 3.9.

Phổ HRMS của hợp chất erlotinib 13 ...........................................


Tổng hợp erlotinib hydrochlorid từ hợp chất 10 ........................
14

Sơ đồ 1.4.

Tổng hợp erlotinib từ hợp chất 3,4-dihydroxybenzoic acid .......
15
Sơ đồ 3.1.

Quy trình tổng hợp erlotinib hydroclorit 1
................................. 27

Sơ đồ 3.2. Tổng hợp hợp chất 15
................................................................. 28
Sơ đồ 3.3.

Tổng hợp hợp chất 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile 16...
30
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp hợp chất 10
................................................................. 33
Sơ đồ 3.5. Tổng hợp hợp chất 11
................................................................. 35
Sơ đồ 3.6 . Tổng hợp erlotinib 13
................................................................. 37
Sơ đồ 3.7. Tổng hợp erlotinib hydroclorua 1
............................................... 40

g


- La Roche sử dụng có hiệu quả cao để điều trị bệnh ung thư phổi không
phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) có đột biến hoạt hóa EGFR. Đây là phương
pháp đột phá trong điều trị UTPKPTBN tạo ra cơ hội kéo dài thời gian
sống với chất lượng sống cao hơn.
Ở Việt Nam, thuốc Tarceva chứa erlotinib hydrochlorid chưa được
sử dụng rộng rãi, trước hết vì chi phí điều trị bằng Tarceva rất đắt tiền,
2.000 USD/chu kỳ điều trị (một chu kỳ =1 tháng), giá bán trên thị trường

11


Việt Nam khoảng 42 triệu đồng/lọ /30 viên loại 150mg.

22


Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp erlotinib hydrochlorid làm nguyên
liệu bào chế thuốc chống ung thư phổi tại Việt Nam có ý nghĩa khoa học và
thực tiễn cao.
Đề tài này tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc của
erlotinib và các hợp chất trung gian bằng các phương pháp hóa lý
hiện đại bao gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR),
phổ khối lượng (MS).

33


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các phương pháp xac đinh câu truc

trong phân tử. Một phân tử có thể có nhiều dao động khác nhau và phổ
hồng ngoại của các phân tử khác nhau thì khác nhau, tương tự như sự
khác nhau của các vân ngón tay. Sự chồng khít lên nhau của phổ hồng
ngoại thường được làm dẫn chứng cho hai hợp chất giống nhau .
Khi sử dụng phổ hồng ngoại để xác định cấu trúc, thông tin thu được
chủ yếu là xác định các nhóm chức hữu cơ và những liên kết đặc trưng.
Các pic nằm trong vùng từ 4000 – 1600 cm-1 thường được quan tâm đặc
biệt, vì vùng này chứa các dải hấp thụ của các nhóm chức, như OH, NH,
C=O, C≡N… nên được gọi là vùng nhóm chức. Vùng phổ từ 1300 – 626
cm-1 phức tạp hơn và thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử hơn
là để xác định nhóm chức. Chính ở đây các dạng pic thay đổi nhiều nhất từ
hợp chất này đến hợp chất khác, vì thế vùng phổ từ 1500 cm-1 được gọi
là vùng vân ngón tay .
1.1.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (CHTHN) là phương pháp vật lý
hiện đại nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất hữu cơ. Phương pháp phổ
biến được sử dụng là phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Hạt nhân của nguyên tử
1H và 13C có momen từ. Nếu đặt proton trong từ trường không đổi thì
moment từ của nó có thể định hướng cùng chiều hay ngược chiều với từ
trường. Đó là spin hạt nhân có tính chất lượng tử với các số lượng tử +1/2
và -1/2 .
Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các
hạt nhân
1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau. Đặc trưng
cho các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ;
đối với hạt nhân 1H thì:

66



Hằng số chắn σ xuất hiện do ảnh hưởng của đám mây electron bao
quanh hạt nhân nguyên tử, do đó tùy thuộc vào vị trí của hạt nhân 1H
và 13C trong phân tử khác nhau mà mật độ electron bao quanh nó
khác nhau dẫn đến chúng có giá trị hằng số chắn σ khác nhau và do đó
độ chuyển dịch hóa học của mỗi hạt nhân khác nhau. Theo đó proton nào
cộng hưởng ở trường yếu hơn sẽ có độ chuyển dịnh hóa học lớn hơn .
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết được loại proton nào có
mặt trong chất được khảo sát. Giá trị độ chuyển dịch hóa học không có thứ
nguyên mà được tính bằng phần triệu (ppm). Đối với 1H-NMR thì δ có giá
trị từ 0-12 ppm, đối với
13C-NMR thì δ có giá trị từ 0-230 ppm.

88


Hình 1.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của
benzyl axetat

99


Hằng số tương tác spin-spin J: Trên phổ NMR, mỗi nhóm hạt nhân
không tương đương sẽ thể hiện bởi một cụm tín hiệu gọi và vân phổ,
mỗi vân phổ có thể bao gồm một hoặc nhiều hợp phần. Nguyên nhân
gây nên sự tách tín hiệu cộng hưởng thành nhiều hợp phần là do tương
tác của các hạt nhân có từ tính ở cạnh nhau. Tương tác đó thể hiện qua
các electron liên kết. Giá trị J phụ thuộc vào bản chất của hạt nhân
tương tác, số liên kết và bản chất các liên kết ngăn giữa các tương tác.
Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa
các hợp phần của một vân phổ. Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta

2

(2)

-

Sự hình thành các ion mang điện tích +1 chiếm hơn 95%, còn
lại là các ion mang điện tích +2 và điện tích âm (-). Năng lượng bắn
phá các phân tử thành ion phân tử khoảng 10 eV. Nhưng với năng
lượng cao thì ion phân tử có thể phá vỡ thành các mảnh ion dương (+),
hoặc các ion gốc, các gốc, hoặc phân

11
11


tử trung hòa nhỏ hơn, nên người ta thường thực hiện bắn phá các phân
tử ở mức
năng lượng 70 eV .