Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc sử dụng trong công tác phòng và chữa bệnh có nhiều nguồn gốc
khác nhau, trong đó các thuốc hiện nay chủ yếu có nguồn gốc từ tổng hợpvà
bán tổng hợp hóa học. Trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển thuốc mới, các
nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm
thuốc hay các chất có tác dụng dược lý, có triển vọng để tạo ra các chất mới
đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả hơn trong điều trị.
Acid 2-phenylthiazolin-4-carboxylic và dẫn chất là một dãy chất dị
vòng đã được nghiên cứu một cách hệ thống về mặt hóa học cũng như tác
dụng sinh học. Nhiều công trình nghiên cứu đã công bố cho thấy các dẫn chất
của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic có hoạt tính sinh học đa dạng như:
kháng nấm, kháng khuẩn [6,12,20], chống ung thư [18], kháng virus [9],
kháng lao [14]… và nhiều tác dụng dược lý khác [8,15].
Với mong muốn góp phần nghiên cứu làm đa dạng về các các dẫn chất
của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic, chúng tui thực hiện đề tài “Tổng
hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất của acid 2-
phenylthiazolidin-4-carboxylic” gồm hai mục tiêu chính sau đây:
1. Tổng hợp được một số dẫn chất của acid 2-phenylthiazolidin-4-
carboxylic.
2. Thử hoạt kháng nấm, kháng khuẩn với các chất tổng hợp được.
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA AICD 2- PHENYLTHIAZOLIDIN-4-
CARBOXYLICVÀ DẪN CHẤT
Acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic có công thức cấu tạo như sau:
1.1.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm,kháng lao
Năm 2009, Z. C. Song và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất của TCA và
thử tác dụng tác dụng kháng khuẩn in vitro với Bacillus subtilis ATCC 6633,
Staphylococcus aureus ATCC 6538, Pseudomonas aeruginosa ATCC 13525,
Escherichia coli ATCC 35218 và được so sánh với kanamycin B, penicillin G.
Hầu hết các chất đều có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt là chất acid 2-
(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2a) ức chế P.
aeruginosa (IC50 = 1,5625 µg/ml).`
Hình 1.1: CTCT của acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic
Hình 1.2: CTCT của acid 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)thiazolidin-4-
carboxylic (2a)
Trong nghiên cứu này, Z. C. Song và cộng sự tổng hợp thêm 9 dẫn chất
acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (TBCA) từ TCA
tương ứng và tert-butyloxycarbonyl anhydrid (Boc2O). Kết quả cho thấy, các
chất TBCA có hoạt tính kháng khuẩn tăng rất nhiều so với TCA tương ứng.
Đáng chú ý nhất là acid 3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-fluoro-2-hydroxy
phenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2b) có hoạt tính kháng P. aeruginosa
(IC50 = 0,195 µg/ml) mạnh hơn kanamycin B (IC50 = 3,125 µg/ml) và
penicillin G (IC50 = 6,25 µg/ml) [20].
Năm 2011, K. A. El-Sharkawy và cộng sựtổng hợp dẫn chất acid N
acetyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng
nấm với: Bacillius subtilis, Bacillus pumilus, Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli và nấm Candida utilis. Kết quả thử được so sánh với hai chất
đối chiếu là: sulfadimidin, amoxycillin trihydrat.
Các chất (3a-c) có hoạt tính kháng khuẩn B. subtilis, B. pumilis, P.
aeruginosa, E. coli (MIC = 75-250 µg/ml). Trong đó hợp chất (3b): 3-acetyl-
2-phenylthiazolidin-4-carboxylic-L-alanin methyl ester chỉ tác dụng với B.
subtilis và B. biomilus (MIC = 125 µg/ml). Các chất (4-8) đều có hoạt tính
Hình 1.3: CTCT của acid 3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(5-fluoro-2-
hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (2b)
3a, R1 = H
3b, R2 = CH3
3c, R3 = CH2CH2SCH3
kháng khuẩn (MIC = 75-250 µg/ml) với B. subtilis, P. aeruginosa, E.coli, B.
biomil nhưng hầu hết đều không cho thấy khả năng ức chế nấm Candida
utilis [6].
Năm 2011, D. Sriram và cộng sự đã tổng hợp 64 dẫn chất TCA và thử
hoạt tính kháng vi khuẩn lao: Mycobacterium tuberculosis H37Rv (MTB),
Mycobacterium smegmatis (MC2). Hoạt tính kháng lao được so sánh với các
kháng sinh isoniazid (INH), rifampicin (RIF), ciprofloxacin.
R1 = H, OCH3
R2 = H, F, NO2, OH
Ar= , , , …
Đối với Mycobacterium tuberculosis, cả 64 chất đều cho tác dụng ức
chế rất tốt (MIC = 0,12-20,94 µM), trong đó 17 chất có MIC nhỏ hơn 1 µM.
Khi so sánh với isoniazid (MIC = 0,66 µM) thì có 13 chất có tác dụng tốt hơn.
Ngoài ra có 3 hợp chất có hoạt tính mạnh hơn rifampicin (MIC = 0,23 µM)
và 42 hợp chất kháng khuẩn tốt hơn ciprofloxacin (MIC = 4,71 µM). Đáng
4, R1 = H
5, R1 = CH3
6, R1 = CH2CH2SCH3
7, R2 = H
8, R2 = Cl
chú ý nhất là chất (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl)thiazolidin-4-
yl)methanon (9a) có tác dụng ức chế vi khuẩn lao rất tốt (MIC = 0,12 µM)
gấp 5,5 lần isoniazid và 1,9 lần so với rifampicin.
Đối với Mycobacterium smegmatis, cả 64 chất đều thể hiện khả năng
ức chế (MIC = 1,23-39,5µM) tốt hơn isoniazid (MIC >123 µM) và rifampicin
(MIC = 45,57 µM). Trong đó có 8 hợp chất có hoạt tính hơn ciprofloxacin
(MIC = 2,35 µM) [14].
Năm 2003, Y. S. Prabhakar cùng cộng sự đã tổng hợp dẫn chất ở vị trí
2,3,4 trên nhân thơm của TCA và đồng thời thử tác dụng kháng nấm đối với
Candida albicans (CA), Cryptococus neoformans (CN), Tricophyton
mentagrophytes (TM) và Aspergillus fumigatus (AF).
Kết quả cho thấy tất cả các chất có hoạt tính kháng nấm yếu, tuy nhiên
đối với Candida albicans (CA) thì ảnh hưởng của các nhóm thế tới khả năng
kháng CA là không đáng kể [12].
Hình 1.4: CTCT của (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl)
thiazolidin-4-yl)methanon (9a)
/file/d/0B7oUCI ... sp=sharing
