class="bi x0 y0 w1 h1"
Vaccinations
Grâce aux vaccins disponibles, un grand
nombre de maladies infectieuses ont été repous-
sées ou même éliminées dans certaines régions.
Néanmoins, certains pathogènes disposent de
nombreuses stratégies pour échapper à la
défense immunitaire de l'hôte, ce qui a rendu le
développement de vaccins efficaces jusqu'à pré-
sent impossible. Les infections mycobacté-
riennes (tuberculose, lèpre) et les maladies
parasitaires (paludisme, leishmaniose) en sont
des exemples. On recherche donc actuellement
de nouvelles approches afin de faire fructifier les
techniques de génie génétique et de développer
des vaccins plus performants et plus sûrs.
A. Peptides synthétiques
Un peptide correspond au seul épitope actif d'un
antigène protecteur. D'autres parties d'une pro-
téine avec des effets potentiels défavorables'
(suppression de la réponse, effet toxique, réac-
tion croisée avec des protéines de l'hôte) sont
donc absentes. L'efficacité des peptides qui
induisent principalement une réponse humorale
varie fortement, en fonction également du
typage HLA. Par conséquent, la
protection
est
limitée à une partie de la population.
B. Protéines recombinantes
Les protéines recombinantes peuvent être pro-

un gène codant un antigène du pathogène sous le
contrôle d'un promoteur. Après son intégration
dans le génome de l'hôte, l'ADN vaccinal est
transcrit et l'antigène codé (s'il est précédé par
un peptide signal) est synthétisé et exporté, et
peut induire une réponse B. Une partie de l'anti-
gène produit est dégradée au sein de la cellule et
présentée aux cellules T par les molécules du
CMH de classe 1 à la surface cellulaire. Dans le
modèle animal, l'utilisation d'ADN purifié
comme vaccin a produit des résultats promet-
teurs et l'utilisation de ce type de vaccin contre
le VIH est actuellement discutée (voir p. 101B).
Néanmoins, de nombreuses questions à l'égard
du destin de l'ADN dans l'hôte doivent être
résolues avant l'utilisation chez l'homme : la
possibilité d'une transformation de l'ADN en
une forme virulente, la persistance de l'ADN et
sa possible réplication sont des questions fonda-
mentales.
class="bi x7 y44 w4 h6"
Pharmacologie immunologiquè
A. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS)
Les AINS interfèrent dans le métabolisme des
prostaglandines à l'aide d'une inhibition des
cyclo-oxygénases. L'acide arachidonique, qui
est produit à partir des phospholipides membra-
naires par la phospholipase Ay sert de substrat
pour la production des eicosanoldes : leuco-

COX1. On utilise l'effet anti-inflammatoire pour
traiter les inflammations articulaires aiguës et
chroniques. L'inhibition de l'enzyme COX1 est
responsable de la plupart des effets secondaires,
tels que les lésions gastriques qui peuvent entraî-
ner un ulcère. L'inhibition enzymatique peut
dans certains cas provoquer une insuffisance
rénale et une dysrégulation de la pression arté-
rielle.
B. Glucocorticoïdes
L'effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes
occupe une place clé dans le traitement des
maladies rhumatologiques. Le mécanisme actif
varie selon la dose utilisée et implique plusieurs
systèmes cellulaires. La plupart des effets repo-
sent sur une modulation de la transcription.
Suite à la liaison de l'hormone à son récepteur,
ce dernier se détache d'un complexe de pro-
téines de choc thermique (heat shock protein,
hsp) et se lie à certains segments de l'ADN
génomique nucléaire appelés «éléments de
réponse aux hormones ». Cette liaison active cer-
tains gènes dont les transcrits inhibent la propa-
gation de l'inflammation. En même temps, la
production de protéines pro-inflammatoires (par
exemple des enzymes du métabolisme des pros-
taglandines) est inhibée par l'intermédiaire
d'une interaction avec NFKB et d'autres facteurs
de transcription. De fortes doses de glucocorti-
coïdes ont des effets précoces indépendants de la

élevé est également compromise (moelle héma-
topoïétique, gonades, muqueuses, tumeurs et
psoriasis). De fortes doses ont un effet cytosta-
tique alors que de faibles doses (1/5" à 1/10° de
la dose immunosuppressive) ont principalement
un effet anti-inflammatoire fondé sur l'inhibition
de l'expression des molécules d'adhésion et des
cytokines. Le MTX est aussi toxique pour le foie
et les poumons.
Vawthioprine
inhibe fortement la proliféra-
tion des cellules T. Ce médicament est converti
dans l'organisme en mercaptopurine, un ana-
logue structural de l'adénine qui bloque la syn-
thèse des bases puriques comme produit final
faux non fonctionnel (rétrocontrôle [ou feed-
back] négatif). Il est aussi intégré dans des molé-
cules d'ADN et d'ARN non fonctionnelles.
L'allopurinol, un médicament contre la goutte,
inhibe l'enzyme xanthine oxydase et ainsi la
dégradation de la mercaptopurine, et augmente
son efficacité mais aussi ses effets toxiques. Des
troubles gastro-intestinaux et des pancytopénies
réversibles sont les principaux effets secon-
daires.
B. Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide, médicament anticancé-
reux, est l'un des immunosuppresseurs les plus
efficaces. Le médicament est converti en sa
forme active 4-hydroxy-cyclophosphamide dans

Les sels d'or sont utilisées comme traitement de
base de la polyarthrite rhumatoïde, le méca-
nisme actif est inconnu. Une modulation immu-
nitaire est discutée, résultant de la modification
des peptides présentés par les molécules du
CMH. Les drogues semblent aussi inhiber la
libération de médiateurs et d'enzymes par les
macrophages. Les effets secondaires (derma-
tites, stomatites, thrombopénies, agranulocy-
toses) nécessitent des analyses régulières du
sang et de l'urine.
class="bi x0 yec w1 h6"
Pharmacologie immunologique
A. Ciclosporine A
La ciclosporine A est un peptide cyclique de 11
acides aminés produit par un champignon : Toly-
pocladium inflatum. L'effet immunosuppresseur
repose sur une inhibition de la production de
cytokines, particulièrement de l'IL-2 au stade
précoce de l'activation des cellules T. Le méca-
nisme moléculaire a été récemment révélé : la
drogue se lie au récepteur cytoplasmique cyclo-
philine, une isomérase de la proline. Le com-
plexe formé par la ciclosporine et la cyclophiline
inhibe la calcineurine, une phosphatase respon-
sable de l'activation du facteur de transcription
NF-AT (nuclear factor ofactivated Tcells). En
absence
de déphosphorylation, le transfert du
NF-AT actif dans le noyau et, par ce biais, la

greffe et qui est également évalué pour le traite-
ment de la polyarthrite rhumatoïde et du psoria-
sis. Le précurseur de la drogue administrée, le
mycophénolate mofétil, est injecté par voie IV et
rapidement converti en métabolite actif myco-
phénolate. Le mycophénolate est un inhibiteur
réversible de l'inosine monophosphate déshy-
drogénase (DH-IMP) et, par ce biais, de la bio-
synthèse des bases puriques. Les lymphocytes
étant particulièrement dépendants de la synthèse
de novo de ces bases, la concentration des bases
guanine diminue fortement. Les effets sur les
lymphocytes font intervenir plusieurs méca-
nismes : le déficit en dGTT réduit la synthèse
d'ADN et d'ARN. On observe également un
déficit en guanosine-5'-diphosphate fucose,
nécessaire à la glycosylation de protéines telles
que les molécules d'adhésion. Le défaut de
GTT-cyclohydrolase 1 induit un défaut de tétra-
hydrobioptérine qui restreint les réactions redox
cellulaires et particulièrement la production du
N0.
C. Léflunomide
Le léflunomide, autre nouvel immunosuppres-
seur sélectif des lymphocytes, a un mécanisme
d'action similaire au mycophénolate. Il inhibe
l'enzyme dihydro-orotate déshydrogénase
(DHO-DH) et intervient ainsi dans la phase pré-
coce de la biosynthèse des bases pyrimidiques.
La prolifération des cellules B est inhibée de la

des anticorps humains (CDR-grafting).
L'Acm anti-TNF composé d'une partie Fab
murine avec une haute affinité pour le TNF
humain et d'un domaine Fc humain est un
exemple de telles constructions chimériques.
Dans la protéine de fusion TNF-R-Fc, la partie
Fab est remplacée par un récepteur du TNF
recombinant humain soluble qui est normale-
ment trouvé dans le sérum et qui fixe le TNF-a.
Les deux protéines chimériques ont des effets
favorables sur l'évolution de la polyarthrite rhu-
matoïde dans des essais cliniques : on observe
une inhibition de la réaction inflammatoire
induite par le TNF-a qui implique les vaisseaux
sanguins, la migration de cellules immunes, la
réaction de la synoviale et le métabolisme du
cartilage et des os.
Une autre application importante des Acm
cible les cellules T CD4
4
' afin de réprimer la
réponse immunitaire dans des maladies auto-
immunes. Les Acm anti-CD4''' reconnaissent les
domaines extracellulaires de la molécule CD4,
et leur liaison peut moduler l'activation des cel-
lules T ou induire leur apoptose. Les Acm peu-
vent aussi posséder des effets cytotoxiques
faisant intervenir plusieurs mécanismes : activa-
tion du complément avec lyse, phagocytose des
cellules cibles par des macrophages et ADCC

l'interaction du TCR avec les molécules du
CMH. Dans le modèle animal, des Acm anti-
CMH, anti-TCR ou anti-CD4 peuvent empêcher
cette interaction et ainsi bloquer l'activation des
cellules T.
Certains peptides similaires aux peptides
pathogènes reconnus par les cellules T auto-
agressives peuvent déplacer ces dernières des
sillons des molécules du CMH et induire une
diminution de l'incidence du syndrome auto-
immun dans le modèle animal.
class="bi x7 y140 wc he"
Tableaux
Tableau 1 : Critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde selon l'ACR
Tableau 2 : Classification des spondylarthropathies selon le GESE
Tableaux
Tableau 3 : Profils d'auto-anticorps antinucléaires dans le maladies rhumatoïdes
Tableaux
Tableau 4 : Interprétation des auto-anticorps dans le diagnostic des maladies auto-immunes
Tableaux
Tableau S : Critères de classification du LED selon l'ACR
Fableaux
Tableau 6 : Classification de Chapel Hill des vascularites systémiques
Tableaux
Tableau 7 : Valeurs usuelles des constantes biologiques
Tableaux
Tableau 7 : Valeurs usuelles des constantes biologiques (suite)
Tableaux
ableau 7 : Valeurs usuelles des constantes biologiques (fin)
Tableaux