Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
121
Chương 5 : BẢO VỆ NHÓM CHỨC

Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ mỗi day chuyền phản ứng cho ra sản phẩm
thường bao gồm khoảng 15-20 công đoạn hoặc hơn thế nứa. Trong quá trình thực
hiện phản ứng có thể có trường hợp một tác chất mới đưa vào để thực hiện một
công đoạn nào đó lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có
trong phân tử làm biến đổi cấu trúc cũa chất nền. Như thế can thiết phải bảo vệ
những nhòm chức nào có khả năng bò tác chất mới đưa vào tác dụng và sau đó,
khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban
đầu. Ví dụ alcohol thường được bảo vệ dưới dạng một silyl ether tứ cấp và
aldehyde dưới dạng một acetal. R OH
R'
3
SiX
+
R O SiR'
3RCH O
R'OH
+
RCH(OR')
2
2


H
+
+O
+
ROH
+
ORO
+
H
ORO
H
+
+ Tách nhóm bảo vệ : ROH
ORO
+
H
ORO
+
H
+
H

+ Ethyl vinyl ether cũng rất hữu dụng để bảo vệ nhóm hydroxyl dưới dạng 1-
ethoxyethyl ether (EE).

Nhóm methoxymethyl (MOM) và β-methoxyethoxymethyl (MEM) được sử
dụng rộng rãi để bảo vệ nhóm alcohol và phenol dưới dạng formaldehyde acetal.
Các nhóm này được đưa vào do tác dụng của muối kiềm của alcohol với
methoxymethyl chloride và β-methoxyethoxymethy chloride. RO
-
M
+
CH
3
OCH
2
Cl
CH
3
OCH
2
CH
2
OCH
2
Cl

3
)
3
SiI đều có thể sử dụng được. Trái lại, MEM bền
hôn THP trong phản ứng thủy phân acid. Như thế MEM và THP được sử dụng bổ
sung cho nhau để bảo vệ các nhóm OH, khi các nhóm này đòi hỏi điểu kiện khác
nhau để khử nhóm bảo vệ. CH
THPO
OMEM
CH
2
CH
3
COOH , H
2
O
30 C , 40h
o
CH
HO
OMEM
CH
2 Nhóm methylthiomethyl (MTM) cũng được sử dụng để bảo vệ alcohol. Có
nhiều cách gắn nhóm MTM. Alkyl hóa alcoholate do methythiomethyl chloride

SOCH
3
CH
3
COOH
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
SCH
2
OR++
ROH
CH
3
SCH
2
OR
(CH
3
)
2
S
(PhCO

ROC(CH
3
)
3
+Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
124
Nhóm triphenylmethyl (Trityl, Tr) được tách ra dưới điều kiện nhẹ nhàng
hơn nhóm t-butyl nên được sử dụng rộng rãi, nhất là dùng để bảo vệ OH của
carbohydrate. Nhóm này được đưa vào do phản ứng của alcohol với
triphenylmethyl chloride theo cơ chế S
N
1. Dung dòch acetic acid nóng cũng đủ để
tách nhóm trityl.

Nhóm benzyl cũng được sử dụng để bảo vệ OH vì để cắt đứt C-O ether để
tách nhóm bảo vệ chỉ can hydrogen giải xúc tác hoặc khử với Na trong dung dòch
NH
4
OH. Nhóm benzyl được gắn vào alcohol do phản ứng của benzyl alcohol với
trichloroacetonitril cho ra trichloroacetinate để hợp chất này tác dụng với alcohol. CH
2
OH
Cl
3


Silyl ether đóng vai trò rất quan trọng để bảo vệ nhóm hydroxyl. Alcohol
được chuyển thành trimethylsilyl (TMS) ether do tác dụng của trimethylsilyl
chloride với sự hiện diện của một amine. t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ether với
cấu trúc kềnh càng tương đối bền với các phản ứng khử hydride và oxy hóa nên
cũng được sử dụng để bảo vệ OH. Nhóm TBDMS được đưa vào do tác dụng của
alcohol với t-butyldimethylsilyl chloride hoặc triflat với chất xúc tác amine tam,
sau đó chỉ cần thủy giải để tách TBDMS.

Những nhóm kềnh càng hơn và bền hơn TBDMS cũng được sử dụng như
nhóm triisopropylsilyl (TIPS), triphenylsilyl (TPS) và t-butyldiphenylsilyl
(TBDPS).

Để bảo vệ các diol như 1,2 và 1,3-diol, phản ứng với aldehyde hoặc ketone
tạo ra acetal vòng thường được áp dụng.

Thí dụ :

CH CHR
OH OH
R'
CH
3
COCH
3
H
+
+
O O
H

C CH
3
CH
3
OCH
3
CH
3
OH
+
2 Nhóm ketal có thể kháng lại các tác nhân thân hạch và tác nhân kiềm
nhưng dễ bò tách ra do dung dòch acid.

Bảo vệ alcohol do nhóm ester đôi khi thuận lợi hơn acetal hoặc ether, đặc
biệt đối với các phản ứng oxy hóa. Acetate và benzoate thông thường được sử
dụng và đưa vào alcohol do phản ứng của alcohol với acetic anhydride và benzoyl
chloride có sự hiện diện của pyridine hoặc một amine tam cấp làm xúc tác. Dùng
N-acylimidazolide có thể acyl hóa OH trực tiếp không cần xúc tác và do có tính
chọn lọc cao nên được dùng cho những hợp chất có chứa nhiều OH. O
O
O
Ph
HO
OH

O
OCH
2
CCl
3
Zn
ROH
CH
2
CCl
2
CO
2
+
+II. BẢO VỆ NHÓM AMINO :

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
126
Nhóm amino nhất và nhò có tính thân hạch và bò oxy hóa dễ dàng. Nếu các
tính chất này của nhóm amino làm cản trở phần nào quá trình tổng hợp, thì nó cần
phải được bảo vệ.

Phương pháp thông thường là dùng phản ứng acyl hóa, tác chất
carbobenzyloxy (Cbz) được sử dụng rất rộng rải vì nối C-O của benzyloxy rất dễ
bò cắt đứt trong quá trình hydrogen hóa.

(CH
3
)
3
COCOCOC(CH
3
)
3
O O
t-Butoxypyrocarbonate
(CH
3
)
3
COCON
O
CPh
CN
2-(t
-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonit ril
Phthalimide được sử dụng để bảo vệ amine nhất vì nhóm này có thể tách ra
dễ dàng với hydrazine. NR
O

BH
4
-
NR
O
H
OH
CHO
NHR
O
BH
4
-
CH
2
OH
NHR
O
O
O Do khả năng hút điện tử mạnh của nhóm trifluoromethyl,
trifluoroacetamide được thủy giải dưới điều kiện nhẹ nhàng. Điều này giúp cho
nhóm trifluoroacetyl được sử dụng để bảo vệ amine trong một vài trường hợp. Ar CH
2
CH

2
NCPh
H
OAlR
2
H
+
H
2
O
RNH
2
PhCHO
+ Trichloroacetamide có thể tách ra do NaBH
4
trong alcohol theo cơ chế trên.
Benzamide và các amide đơn giản có thể tách ra do phản ứng khử từng phần của
diisobutyl nhôm hydride.

Các dẫn xuất bis-silyl đang được sử dụng rộng rải để bảo vệ amine nhất.
Thí dụ aniline được chuyển thành disilylazolidine.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
128

ArNH
2

ArNH
2
Si
N
Si
H
3
C CH
3
H
3
H
3
C
Ar
+
(CH
3
)
2
SiH
(CH
3
)
2
SiH
(PPh

R
COOH
n Theo phương pháp mới tổng hợp polypeptide, nguyên liệu đầu là acid
chloride của moat aminoacid hoặc moat nhóm chức khác có khả năng acyl hóa
cao mà đầu amino đã được bảo vệ.

Nhóm amino của acid chloride can phải được bảo vệ để tránh cho nhóm
acid chloride acyl hóa vào chính đuôi amino của nó mà phải acyl hóa phân tử
aminoacid mới được đưa vào. Trong trường hợp này, người ta không thể sử dụng
nhóm acyl để bảo vệ amine, vì sau đó khi khử nhóm bảo vệ acyl bằng phản ứng
thủy phân thì các nối peptide của polypeptide cũng bò đứt.

Người ta thường dùng các nhóm bảo vệ như CF
3
CO- do nhóm này dễ bò
khử với acid yếu, hoặc nhóm C
6
H
5
CH
2
OCO- vì nhóm này dễ bò khử do phản ứng
hydrogen hóa xúc tác, hoặc dẫn xuất nhóm phthalyl C
6
H
4
(CO)

+
+
Benzyl alcohol
BenzylethylcarbonatCH
2
O C
O
OC
2
H
5
+
H
2
N CH
R
C
O
OH
+
CH
2
O C
O
NH CH
R
C

O
Clc) Ghép cặp thành dipeptide :

+
H
2
N CH
R'
C
O
OH
CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O
Cl CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O

CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OHH
2
N
Dipeptide Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide và polypeptide.

Thí dụ 2 :
a) Bảo vệ nhóm amino bằng trifluoroacetyl :

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
130

Aminoacid
+
H
2
N CH
R
C
O

)
3
N
C
O
NH CH
R
C
O
O
-

+
NH(CH
3
)
3
CF
3+
C
O
NH CH
R
C
O
O
-

)
2
c) Ghép thành một dipeptide : H
2
N CH
R'
C
O
OH
+
C
O
NH CH
R
C
O
OCF
3
C
O
OCH
2
CH(CH
3

C
O
NH CH
R
C
O
NHCF
3
CH
R'
C
O
OH
H
3
O
+
+
CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OHH
2
N
CF

O
OH
H
2
O
+b) Chuyển nhóm chức carboxyl thành dẫn xuất acyl của dicyclohexylisourea hoạt
động :

+
N
O
O
CH
R
C
O
OH
C
6
H
11
N C NC
6
H
11
Dicylcohexylcarbodiimid
N

O
CH
R
C
O
O C
NC
6
H
11
NHC
6
H
11
+
N
O
O
CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OH
C
6
H

2
N CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OH
Dipeptide
NH
NH
O
O Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide, tetrapeptide và polypeptide.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
132
Trong trường hợp dây polypeptide chỉ do moat aminoacid tạo thành,
phương pháp sau nay được áp dụng :

CH
2
O C
O
Cl H
2

N
O
O
O
R
H
+ Anhydrid vòng khi đun nóng được mở vòng phóng thích CO
2
và đa phân
hóa. ∆
N
O
O
O
R
H
+
H
2
O
n
H
2
N CH

2
CH
2
C
O
NH CH
CH
2
C
O
NH CH
2
C
O
OH
SH
GlutathionGiáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
133
Trong hóa học protein và polypeptide, công thức phân tử được viết bằng
tên viết tắt của các aminoacid liên kết với nhau.

Thí dụ : Glutathion được viết là : Glu – Cys – Gly.
Gramicidine là moat chất kháng sinh được ghi là : Val Orn Leu Phe Pro
ValOrnLeuPhePro

H
+
+
Dioxolane Scandium triflate (trifluoromethylsulfonate) là chất xúc tác hữu hiệu để
điều chế dioxolane.

Dimethyl hoặc diethyl acetal và ketal có thể điều chế một cách thuận lợi
do phản ứng trao đổi xúc tác acid với một ester hoặc mộtketal như 2,2-
dimethoxypropane. R C
O
R'
CH(OCH
3
)
3
+
H
+
R C
OCH
3
OCH
3
R'

(CH
3
)
2
C O Acetal và ketal được điều chế một cách rất êm dòu do tác dụng của hợp
chất carbonyl với alkoxytrimethylsilane, sử dụng trimethylsilyl triflate làm xúc
tác. R
2
C O
R'OSi(CH
3
)
3
+ 2
(CH
3
)
3
SiO
2
SCF
3
R
2

Zn
R
2
C O HOCH
2
CH CH
2
+
+
R C
OCH
2
CCl
3
OCH
2
CCl
3
R'
Zn
R C
O
R'
THF
CH
2
CCl

C
R
S
O
X
+
H
2
O
R
2
C O
Chloramine T
X : Cl
-
hoặc
-
NSO
2
Ar Dithioketal, đặc biệt dithiolane và dithiane vòng, cũng rất hữu hiệu để bảo
vệ carbonyl. Các hợp chất này được điều chế do tác dụng của dithiol tương ứng
với xúc tác Lewis acid như BF
3
hoặc (CF
3
SO
3

SR'
X
+
R
2
C S
+
R'
H
2
O
R
2
C
OH
SR'
R
2
C OIV. BẢO VỆ NHÓM ACID

Nếu chỉ có OH của COOH can được bảo vệ thì có thể sử dụng phản ứng
ester hóa, để sau đó thủy phân trong môi trường kiềm để tái sinh lại acid. Nếu can
phải tránh các điều kiện của phản ứng thủy phân trong môi trường kiềm, có thể sử
dụng t-butyl ester, vì ester này thủy phân dễ dàng trong môi trường acid, hoặc
2,2,2-trichloroethyl ester, vì ester này bò phân tích do tác dụng khử của Zn. Một số
ester khác có thể bò khử do TBAF khan.


RCOOH
+
N
C
O
R
CH
3
CH
3
N
H
3
C CH
3
H
N
H
3
C CH
3
C
O
R
H
+
2,2-Dimethylaziridine Các dẫn xuất dò hoàn này bảo vệ acid đối với tác chất Grignard và các tác

)
3
CCH
3
(HOCH
2
)
3
CCH
3
CH
3
R
O
O
O Các phương pháp bảo vệ và khử nhóm bảo vệ của acid không thuận lợi
bằng của alcohol và aldehyde. Như thế, nếu can phải bảo vệ acid, người ta thường
chuyển acid này thành aldehyde hoặc keton hay alcohol, và sau khi phản ứng kết
thúc thì tiến hành oxy hóa để tái sinh acid trở lại.
Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
137

BÀI TẬP

Bài 1
: Hãy chọn phương pháp tốt nhất để bảo vệ nhóm OH của các chất trong
các chuyển hóa sau :

C CHC(CH
3
)
2
OH BrCH
2
CH
2
C(CH
3
)
2
OH
c)Bài 2
: Từ 1,3-propandithiol, formaldehyde, các tác chất hữu cơ can thiết, cùng
với n-BuLi làm xúc tác base, hãy tổng hợp các chất sau :
a) (CH
3
)
2
CHCH
2
CHO
b) PhCH
2
CHO
c) Cyclopentylcarbaldehyde

3
)
2
CHCH
2
CHO
Zn
CrO
3
/ Py
HOCH
2
CH
2
OH
LiAlH
4
H
3
O
+
A
B
C
D
E
+Bài 5

ether
dư
COOCH
3
OCH
3
LiAlH
4
/ ether
1.
H
+
2.
CH
2
OH
OCH
3

nhưng lại không đạt được hiệu quả. Bạn hãy nêu điểm sai trong chuỗi tổng hợp
trên.

Bài 8
: Hãy tiến hành chuyển hóa sau :

COOH
OH
OH
HO
CH