LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ sự biết ơn chân thành và sâu sắc nhất
tới TS. Nguyễn Văn Rư - Bộ môn Hóa sinh Trường Đại học Dược Hà Nội- người
thầy đã luôn gúp đỡ động viên và tận tình chỉ bảo tôi nhiều kiến thức quý báu để tôi
hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Bộ môn Hóa sinh, các thầy cô giáo
Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kện và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong
quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè, những người
đã luôn ở bên khích lệ động viên tôi trong suốt thời gian học tập, cũng như những
lúc gặp khó khăn.
Cuối cùng tôi xin kính chúc tới thầy cô giáo luôn luôn mạnh khỏe, công tác tốt
và tiếp tục dìu dắt những thế hệ học trị mai sau.
Do sự hạn chế về trình độ, khóa luận không tránh khỏi sự sai sót nhất định, kính
mong thầy cô , các bạn thông cảm và đóng góp ý kiến cho bài khóa luận ngày càng
thêm hoàn thiện hơn nữa.
Hà Nội, tháng 05 năm 2012
Sinh viên
Lê Thị Anh Phương
MỤC LỤC
MỤC LỤC 2
μ - opioid receptor 2
CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN 3
ĐẶT VẤN Đ 1
I. TỔNG QUA 3
1. CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚN

3
1.1 Các chất gây nghiệ 3
1.1.1 Khái niệm về hiện tượng nghiệ 3
1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ 5

ADH Alcohol dehydrogenase Enzym alcol dehydrogenase
ALDH Aldehyde dehydrogenase Enzym aldehyde dehydrogenase
AP-1 Activator protein- 1
Phức hợp protein đóng vai trị yếu
tố phiên mã -1
APA
American Psychiatric
Association.
Hiệp hội Tâm lý học Mỹ
ASAM
American Society of
Addiction Medicine
Hiệp hội y khoa về nghiện của
Hoa Kỳ
ATP Adenosine triphosphate Adenosin triphosphat
BZD Benzodiazepine Benzodiazepin
cAMP Cyclic AMP AMP vòng
cAMP
(AMPv)
Cyclic adenosine
monophosphate
Adenosin monophosphat vòng
COMT
Catechol - o - methyl
transferase
Catechol - o - methyl transferase
CREB
cAMP response element-
binding
Protein được photphorin hóa gián

DYN Dynorphin Dynorphin
GABA γ-aminobutyric acid Acid γ-aminobutyric
GABA
A
γ-aminobutyric acid receptor Receptor của acid γ-aminobutyric
GluR2 Glutamate receptor-2
Tiểu đơn vị GluR2 của các thụ thể
glutamate
LAAM Levo-α-acetylmethadol Levo-α-acetylmethadol
MAO Monoamine oxidase Monoamine oxidase
mARN
Messenger RNA ARN thông tin
Mesolimbic
system
Mesolimbic system Hệ thống tự khen thưởng của não
MSN Medium spiny neuron Loại tế bào đặc thù cho receptor
dopamine D1
NAc Nucleus accumbens Vùng nhân vòng
NAChRs
Nicotinic acetylcholine
receptor
Receptor nicotinic acetylcholin
NMD
Nicotinic acetylcholine
recepto
Nicotinic acetylcholine recepto
OT Over The Counte Thuốc không cần đơ
PK Protein kinase Protein kinase
PP-
Enzyme phosphatase Enzym phosphatase

2. THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU 40
hất gây nghiện, tuy nhiên, mức độ sẵn có còn thấp và hiệu quả điều trị còn khá khi 41
tốn 41
2.2 Phương pháp dựng thuốc hỗ 41
, khng vật vã, dễ uống ; giúp người 50
độ ăn uống và nghỉ ngơi hợp lý, nhằm n 55
NHƯ TRONG ĐIỀU 58
nđược dồn sự quan tâm thích 59
ó tác dụng làm giảm đáp ứng của mạch reward pathway v 65
VẬY, CẦN TIẾP TỤC ĐẨY MẠNH 73
IN CỨU SÂU R

74
g hơn, nhằm tìm ra các 74
a rượu tại gan ; giảm tác dụng ức chế thần kinh của GABA; tăng tổng 74
RANH TRÊN RE

75
ĐẶT VẤN Đ
Nghiện nói chung và nghiện ma túy nói riêng là một thực trạng nhức nhối, tác
động tiêu cực tới sức khỏe, đạo đức lối sống của con người và thậm chí, đó còn là
căn nguyên xuất phát của nhiều loại tội phạm xã hội nguy hiểm. T eo Tổ chức y tế
thế giới WHO [17 , hiện nay người nghiện đã xuất hiện tại hầu hết các quốc gia trên
thế giới. Còn tại Việt Nam, người nghiện đã có ở khắp mọi nơi trong cả nước.
Nghiện là một thói quen mà con người khi mắc phải sẽ vô cùng khó khăn khi
muốn từ bỏ nó
Đáng lo ngại là vẫn còn không ít các cá nhân chưa thấy rõ sự nguy hại của
nghiện ngập trong khi nó đã trở thành một tệ nạn rất bức xúc trong cộng đồng và
đòi hỏi cần phải gấp rút được loại bỏ.Thời gian gần đây, nghiện- cai nghiện luôn
được xã hội và ngành Y tế dành cho sự quan tâm đặc biệt. Tại Việt Nam, số người

thường xuyên và bị phụ thuộc không thể từ bỏ được; thường gây tổn hại ngiêm
trọng cho cho người nghiện về sức khỏe, nhân cách đạo đức và địa vị xã hội của họ.
Nghiện rượu là một căn bệnh mạn tính, cụ thể đó là một rối loạn thần kinh nguy
hiểm [17][78]
3
•
Hiện tượng nghiện thuốc lá là tình trạng sử dụng thường xuyên, liên tục, không
kiểm soát được, và bị lệ thuộc vào thuốc lá. Nếu dừng hút thuốc sẽ gây ra các tổn
hại nghiêm trọng về cảm xúc, tâm thần, hoặc về thể chất cho người bệnh [87]
4
1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ
- Chất gây nghiện nói chung là một chất hóa học nào đó, khi được hấp thụ vào cơ thể
của một sinh vật sống có thể làm thay đổi chức năng bình thường của cơ thể ấy [15]
[16][17] Chúng ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương, tạo cảm nhận về tác động có
lợi lên suy nghĩ, ý thức, nhân cách và hành vi. Một số loại thuốc có thể gây nghiện
hay quen thuốc. Các chất này được sử dụng như một loại chất kích thích tinh thần
nhằm đem lại sự hưng phấn, để thử một cảm giác mới lạ; hay nhằm có lại trạng thái
sảng khoái vui sướng đã từng trải qua trước đó (Bách khoa toàn thư mở Wikipedia)
[38] [88][66].
- Hoặc: Khi một cá nhân vẫn còn sử dụng các chất như ma túy, thuốc lá, rượu,…
bất chấp những vấn đề liên quan đến sử dụng những chất này, chất gây nghiện có thể
được phát hiện ra qua việc thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng. Việc sử dụng bắt
buộc và lặp đi lặp lại có thể dẫn đến khả năng chịu ảnh hưởng của thuốc và các triệu
chứng cai nghiện khi giảm sử dụng hoặc dừng sử dụng chúng. (Tiêu chuẩn của DSM-
IV-TR) [98][42].
1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí
Chất gây nghiện bao gồm cả hai loại thuốc hợp pháp và bất hợp pháp, cũng như
các thuốc theo đơn hoặc thuốc OTC, theo phân loại của ASAM chất gây nghiện
được phân theo tác dụng dược lý bao gồm những nhóm sau: [98][54]
a. Các chất kích thích ( gây nghiện về mặt tâm thần, trung bình đến nặng; khi bị

- Nhóm 3:
u
6
.

1.2 Cơ chế g
ghiện
1.2.1 Cơ chế gây ngh
n chung
Các nghiên cứu về nghiện đã chứng tỏ rằng hiện tượng nghiện có liên quan mật
thiết với các yếu tố sau đây: yếu tố di truyền, do thuốc, và các yếu tố liên quan với
sự phát triển kinh tế x hội . Y ếu tố di truyền cùng với các yếu tố xã hội và tâm lý
đang đóng góp gây ra hiện tượng nghiện. Hệ thống dẫn truyền tín hiệu trong não bị
thay đổi có thể thay đổi tính nhạy cảm của một cá nhân với một số loại chất hóa học
nào đó
5].
7
Hình 1.1: Các nguyên nhân dẫn đến hình thành hiện tượng ngh
[18].
Hiện nay, các nghiên cứu về thần kinh đã chứng minh rằng trong bộ não có một
khu vực chung mà tất cả các loại chất gây nghiện đều ảnh hưởng tới được gọi là
Brain Reward System ( Hệ thống tự thưởng của não bộ hay hệ thống mesolimbic ).
Cơ chế sinh học gây nghiện chung đó là: cơ chế thần kinh, cơ chế mà các chất gây
nghiện tác động lên hệ thống Brain Rewad System , trong đó có vai trò cực kì quan
trọng của đường dẫn truyền khoái cảm (reward pathway) cùng với chất dopamin
vàhệ dopmin rgic
][98] .
1.2.1.1 Đường dẫn truyền khoái cảm (Rewa
Pathway)
a. Tìm hiểu về Dopamin vàhệ D

yếu từ VTA để sau đó có tác dụng gii póng dopa min . Hệ thống Nigrostriatal trart
có thể còn liên quan đến việc kiểm
• át cảm xúc.
Hệ thống thưởng (mesocorticolimbic): là một hệ thống phức tạp gồm các cấu trúc
tối quan trọng như hạch hạnh nhân (amygdala), hồi hải mã (hippocampus), não
trước và vùng nhân bụng (Ventral tegmental area - VTA). Vùng nhân bụng là các tế
bào thầ kinh dopamin rgic có đặc điểm đáp ứn với glutamat . Những tế bào khi kích
thích sẽ đáp ứng bằng các phần thưởng. VTA hỗ trợ ghi nhớ và phát triển khả năng
nhạy cảm với các yếu tố kích thích; đồng thời giải phóng dopamin (DA) vào não
9
trước. Các chất truyền đạt thần kinh dopamin và GABA đóng vai trị chính yếu trong
sự hoạt hóa đó. Hệ thống này có liên quan đến bộ nhớ, động lực và phản ứng cảm
xúc, khen thưởng và dục vọng, nghiện, gây ra ảo giác và tâm thần phân liệt nếu
không ho
• động đúng.
Hệ thống u - phễu (tuberoin fundibular trart): gồm các tế bào nằm ở vùng các hạt
nhân (arcuate nucleus) và khu vực xung quanh vùng dưới đồi, đến vùng phễu và
thuỳ trước tuyến yên. Hệ thống này quy định về nội tiết, hành vi của bà mẹ (nuôi
dưỡng)
85][98].
Synase h
dopamin rgic
- Sợi trục các tế bào thần kinh thộc hệ dopamin rgic là nơi tổng hợp ra dopamin từ
acid amin tiềncất tyrosine ,xúc tác của t yrosine hydroxylase với sự điềuhồ của các
p roteinkinases và protein phosphatases. Dopamin được tổng hợp, chúng sẽ được
đưa vào các túi dự trữ trong synapse và được giải phóng ra khe synapse khi có sự
khử cực màng tế b
thần kinh.
- Tại synapse, dopamin sẽ đi theo 2 con
đường chính: + Dopamin sẽ được tái hấp thu trở lại nơron trước synapse nhờ các

Màng trước synapse
Bọc chứa
chất
DTTK
Màng sau
synapse
chia là nhóm.
Hình 1. 4 : Các reeptor của hệ dopamin rgic gắn đặc
• với dopamin [19].
Tìm hiểu về đườn dẫn truyền k
ái cảm r eward pathway
Bộ não được chia thành một số khu vực riêng biệt, mà mỗi vùng sẽ chịu trách
nhiệm thực hiện những chức năng khác nhau. Ở trung tâm của não có vùng khen
thưởng mesolimbic được thể hiện qua con đường dẫn truyền khoái cảm (reward
pathway). Đây chính là đường dẫn truyền của dopamin trong não bộ; kể từ nới nó
được giải phóng, tới những bộ phận khác trong não mà nó gây ra tác dụng kích
thích. Con đường này còn là hệ thống chịu trách nhiệm cho việc điều khiển các cảm
giác của chúng ta về khen thưởng, hưng phấn, ảo giác,
12
lực vàhành vi [98].
Hình 1. 5 : Các bộ phận của con đườg dẫn truyề
khoái cảm rw rd
athway
trong não [ 85 ].
Qua hình minh họa mặt cắt dọc bộ não trên đây đã thể hiện cho chúng ta thấy
được những phần chính của con đường reward pathway, bao gồm: ventral tegmental
area - VTA, ncleus accumens – NAc và p refrontal c ortex. Thông qua con đường
ny, VTA được kết nối với NA c và prefrontal cortex thành một hệ thống khép kín,
nhằm thực hiện các chức năng rấ
đa dạng của bộ não [85].

chứa
nhân
, sợi trục và đuôi gai. Sợi trục nối trung g thần kinh với các
cơ quan
, chúng đi c với nhau thàtừng bó gọi là
dây thần kinh
. Giữa các tế bào thần kinh có không gian đượi là kh t
14
kinh (SNAPS) -
synapse
.
Hình 1. 6
• u tạo các tế bào thần kinh [37] .
Thông tin sau khi được mã hóa dưới dạng các tín hiệu điện sẽ đi từ nơron này đến
nơron khác qua synapse. Sau khi chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng, chng
có thể bị phân giải bởi các enzym ;
• oặc được đưa vào màng sau synapse.
Tuân theo định luật “ chìa khóa - ổ khóa”, chỉ chất neurotransmitter có hình dạng và
kích cỡ nhất định phù hợp với loại thụ thể nào đó của tế bào thần kinh mới được
kết hợp với receptor đó. Tại màng sau synapse, các chất dẫn truyền thần kinh liên
kết với các receptor thích hợp sẽ kích hoạt adenylate cyclase.
15
Đuôi gai
Nhân
Thể soma
Axon
Eo Ranvie
Bao myelin
ym này hyển đổi ATP thành cAMP.
Hình 1. 7 : Hoạt động dẫn truyền tí

trợ trong não
Mạch
máu
Khi tiến hành nghiên cứu hiện tượng nghiện các nhà khoa học đã tìm thấy cơ
chế gây nghiện hóa chất ở cả hai cấp độ là cấp độ tế bào và phân tử nhận thấy rằng
đều có sự liên quan mật thiết tới bộ nhớ và hệ thống tự thưởng của não
( mesolimbic system). Trong đó cơ chế ở cấp độ phân tử là một hướng nghiên cứu
tuy còn rất mới mẻ và vừa chỉ thu được một số kết quả ban đầu, nhưng nó đang mở
ra tương lai đầy hứa hẹn trong công tác cai nghiện [68][ 85] Sau đây tôi xin được
phân tích lần lượt về cơ ch
y nghiện hóa chất ở cả hai cấp độ
•
Cơ chế gây nghiện ở cấp độ tế bào:
Theo phân tích trên đây chúng ta thấy được rằng cơ chế gây nghiện về cơ bản phải
có sự xuất hiện của các loại synapse và cách thức gắn kết thật đặc biệt (vídụ như sự
ắn kết đặc hiệu giữa dopamin , glutmat ,… ới các thụ thể của chúng là D1- dopamin
rgic, NMDA,…). Những cơ chế gây nghiện đều có sự góp phần hết sức quan trọng
của việc học tập và ghi nhớ, tức là đều có tác động đến hệ thống tự thưởng
mesolimbic system của não bộ; do vậy, khi các chất gây nghiện tác động lên chúng
sẽ có khả năng gây ra những biến đổi không nhỏ trong hệ thống mạch tín hiệu thần
kinh, là căn nguyên hình thành nghiện. Hiện nay, bằng thực nghiệm các nhà khoa
học đã có thể chứng minh các cơ chế gây nghiện đều ảnh hưởng tới khu vực VTA,
NAc và các vùng não khác chịu tác động từ các tế bào thần kinh thuộc VTA, là kết
quả sau khi dựng các chất kíh thích
17
túy, thố lá, rượu,…) [5 1][85].
Hình 1. 8 : Các bộ phận liên q
n tới hệ thống tự thưởng của não [43].
Hình vẽ bên trái mô tả hệ thống dopamin rgic gồm có khu vực VTA, vùng NAc,
một số vị trí khác của hệ thống thưởng của não và các khu vực thuộc hệ thống

r, gồm: NMDAR, D1R, D2R, µ-opioid [85][90].
Những nghiên cứu gần đây đã càng thêm nhấn mạnh sự phức tạp thay đổi xảy
ra trong tế bào thần kinh NAc với phn ứng sau khớp thần kinh khi có mặt
glutamat . Glutamat là một sản phẩm quan trọng được hình thành sau khi cơ thể tiếp
xúc với chấtgây nghiện. Ngoài ra sự phân bố của hệ glutamat ric
ng NAc bị thay đổi khi nghiện hóa chất [9 0].
Các biến đổi của hệ thống dẫn truyền glutamat rgic hay sự đổi khác trong cấu
trúc, chức năng của vùng NAc có thể gây ra những hậu quả bệnh lý khá nghiêm
trọng về não bộ, trong đó có căn bệnh nghiện các cất hóa học
19
Cocain ức chế
tái hấp thu
monoamin
Amphetamin
kích thích giải
phóng
monoamin
n ma tú,rượu,thuốc lá,… ) [61][85].
Hình 1. 9 : Tác động của một s chất gây nghiện điể
hình vào hệ thống dopamin rgic trong não [85].
Các opioid tác động vào receptor µ- opioid (tồn tại ở cả ha vùng VTA và
NAc), gây giải ức chế do các inter nơon GABAergic tạo nên; thúc đẩy VTA tiết
dopamin ; sau đó tiếp tục kích thích giải phóng dopamin từ NAc và một loạt tế bào
thần kinh khác
ó khả năng tiết chất dẫn truyền thần kinh này.
20