Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM


NGUYỄN VĂN LUYỆN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
VÒNG THƠM, DỊ VÒNG TỪ DẪN XUẤT CỦA ANILIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã số : 60.44.27


1.3. TROPOLON…………………………………………………….
25
1.3.1. Vài nét về cấu tạo của tropolon…………………………….
25
1.3.2. Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon……………….
27
1.3.3. Phương pháp tổng hợp α-tropolon………………………….
29
1.3.4. Phương pháp tổng hợp β-tropolon. …………………….
31
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM………………………………………
33
2.1. Sơ đồ tổng hợp ……………………….……………………………
33
2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol………………………………
34
2.3. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon…………………….
34
2.4. Tổng hợp quinolon……………………………………………
35
2.4.1. Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on …………………
35
2.4.2. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on………………….
36
2.4.3. Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on……………………
36
2.4.4. Tổng hợp 7-clo-2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on……………
37
2.5. Tổng hợp quinolin……………………………………………
38

43
2.6.4. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………

44
2.6.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–-
1,3-tropolon. ……………………………………………

44
2.6.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)–-1,3-tropolon. ……………………………………………

45
2.6.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)–-1,3-tropolon. ……………………………………………

46
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN………………………
47
3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol
47
3.2. Tổng hợp quinolin…………………………………………….
47
3.3. Tổng hợp tropolon…………………………………………….
49
3.3.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………….

51
3.3.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-

PHỤ LỤC…………………………………………
61
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

multiplet
Vân bội
s
singlet
Vân đơn
t
Triplet
Vân ba

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

v

Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
64
Hình 6
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
65
Hình 7
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
66
Hình 8
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-6,8-
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
67
Hình 9
Phổ IR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
68
Hình 10
Phổ
1

Hình 15
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-
nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
74
Hình 16
: Phổ
1
H NMR của 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
75
Hình 17
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4,7-điclo-8-
metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
76

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1
MỞ ĐẦU
Anilin là amin thơm quan trọng, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1826,
khi chưng cất khan phẩm màu inđigo. Sau đó được chưng cất từ nhựa than đá
(1834) và được Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842).
Từ đó tới nay, anilin đã chứng minh được tầm quan trọng trong công nghiệp
sản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm và đặc biệt quan trọng trong ngành tổng hợp hữu
cơ. Đã từ lâu, các nhà tổng hợp hữu cơ đã dùng aniline và các dẫn xuất của chúng
để tổng hợp ra những hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian

quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit.
Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai
cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [3]:
R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin
8R,9S); Cinconin
R = H, (
R= OCH3, (8S, 9R); Quinin
8S,9R); Cinconidin
R = H, (
(S)
(R)
4
,
9
8
7
4
1
N
N
H
R
H
HO
H
(R)
(S)
4
,
9


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

3
Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc
cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị.
Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng
virut:
N
NHCH
2
CH(OH)CH
2
N(C
2
H
5
)
2
.2HCl
OCH
3
Cl

Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin.
Thí dụ:
N
N(CH
3
)

2
2CH
3
SO
3
CH
3

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được
dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành công
trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn,
như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

4
NCl
X
NHCH[CH
2
]
3
NCH
2
CH
3
CH
3
R
N
NHR

; Plasmoquin
CH
3
R= [CH
2
]
5
NHCH(CH
3
)
2
; Pentaquin

Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét. Thí dụ:
NCl
NHCH[CH
2
]
3
N(CH
2
CH
3
)
2
OCH
3
CH
3
N

CH
3
O
N=CH
OCH
3
OCH
3
Amquinsin
Leniquinsin

Acrifavin, một hỗn hợp của 3,6-điaminoacriđin và 3,6-điamino-10-
metylacriđini clorua, là một thuốc nhiễm trùng.
Lí thú là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có tác
dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu
trắng.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

5
Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu,
vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng
ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:
N
C
2
H
5
CH
N
C

N
C
C
C
a
d
N
C
C
C
a
c
N
C
C
C
a
N
C
C
C
d

1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl
,

-không no. Tổng hợp Skraup
và tổng hợp Doebner-von Miller
NH
2

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không được, chủ yếu vì phản ứng
quá mãnh liệt và bị polime hóa.
Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép tổng hợp vòng
quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin.

Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng phản
ứng Doebner-von Miller. Trong công trình công bố đầu tiên (1881), Doebner và von
Miller cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol này
chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:
CH
2
OH CH
2
OH
2
H
+
-2H
2
O

2
CH
3
CHO
H
+
-2H
2
O

2
H
5
)
2

N CH
3
R

Muốn thu được dị vòng là 4-metylquinolin (hay lepidin) hợp chất cacbonyl
được dùng phải là metyl vinyl xeton hoặc một hợp chất khác có thể tạo ra xeton
không no này trong quá trình phản ứng:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

7

R
+

N
CH
3
R
CH
3
COCH=CH
2
hoÆc
CH

R
1
CHO
+
R
2
CH
2
COR
3
R
1
=H, ankyl, aryl; R
2
=H, ankyl; R
3
= ankyl, aryl.

Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller được dùng để tổng
hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa trong công
nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot
hoặc axit p-toluensunfonic:
NH
2
C
2
H
5
O
+

C=CHCOCH
3
, vì khi thay hợp chất cacbonyl không no này cho axeton, phản
ứng cũng cho kết quả tương tự.
Sản phẩm 1,2-đihiđroquinolin của phản ứng trên cũng có thể được chuyển
hóa thành 6-etoxi-2,4-đimetylquinolin bằng cách đun nóng với HCl; khi ấy sẽ tách
đi phân tử CH
4
. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

8
b) Amin thơm
Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đưa nhóm
thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự đóng vòng
xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của anilin ta sẽ được
dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽ
được dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:
NH
2
R
N
R
Skraup
NH
2
R
N

N(CH
3
)
2

25
75
OCH
3

22
78
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

9
OC
2
H
5

19
81
C
2
H
5

25
75
CH

N

c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác
Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H
2
SO
4
đậm đặc làm tác nhân
ngưng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit
clohiđric và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro.
Ngoài các hợp chất nitro như nitrobenzen và các hợp chất nitro ứng với amin
thơm, có thể dùng làm tác nhân oxi hóa như As
2
O
5
, I
2
, O
2
, SnCl
4
, …
Trong các chất phụ gia thường dùng, đáng kể hơn cả là FeSO
4
và H
3
BO
3
; đó
là những chất làm ổn định phản ứng (nếu không, phản ứng tỏa nhiệt có thể trở nên

H
R
3
R
2
R
1
O
H
+H
R
3
R
2
R
1
HO
(+)
NH
2
R
+

H
R
3
R

H
R
3
R
2
O
R
(s¶n phÈm trung gian
®· ph©n lËp ®-îc)
N
R
1
H
R
3
R
2
HO
R
H
+
+
N
R
1
H
R
3
R
2

2
C
6
H
5
NH
R
N
R
1
H
R
3
R
2
C
6
H
5
NH
R
H
+
-
N
R
1
H
R
3

2
R
1
R
(s¶n phÈm trung gian
®· ph©n lËp ®-îc)
[O]
N
R
3
R
2
R
1
R
(a)
(b)
(c)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

12
Các kết quả thực nghiệm sau đây đã xác nhận cơ chế trên:
-Anilin và crotonanđehit cho sản phẩm là 2-metylquinolin, trong khi anilin và metyl
vinyl xeton cho 4-metylquinolin.
-Anilin chứa
15
N và glixerol cho quinolin chứa
15
N, điều đó chứng tỏ nitrogen của

2
O
-
N
R
R
arylamin
Hîp chÊt
1,3-®icacbonyl
Quinolin

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp
chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 100
0
C, có mặt axit mạnh.
Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và
cũng có thể là một xeto anđehit. Thí dụ:
NH
2
O C
2
H
5
C
2
H
5
O
+
§un s«i

Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH
3
, CH
3
,…),nhất là khi
nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ:
NH
2
CH
3
O
CH
3
O
O CH
3
O
CH
3
+
H
2
SO
4
N CH
3
CH
3
CH
3

R
2
O
H
R
N
R
1
R
2
O
H
R
N
R
1
R
2
HO
H
R
H
+
N
R
1
R
2
HO
H

CH NO
2
O
HCl
t
o
N
NO
2

N
CH CNO
ZnCl
2
t
o
N
CN1.1.2.3. Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm

-metylen. Tổng hợp
Friedlander
NH
2
R
3
O
R

3
, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai nhóm
tương đương nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin. Thí dụ:
N
CH
CH
3
O
+
NaOH
H
2
O
-

NH
2
CHO
N
R
+
NaOH
H
2
O
-
O
R

5
+
xt
N
OCH
3
CH
3
O COOC
2
H
5
COOC
2
H
5

Trái lại, trong trường hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh động
không tương đương nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng phân của
nhau. Thí dụ:
NH
2
O
O CH
3
CH
3
N C
2
H

2
H
5
OH, H
2
O
CH
3
COOH
H
2
SO
4
, t
0

71
%
11
%
86
%

Rõ ràng rằng hướng của phản ứng Friedlander phụ thuộc vào điều kiện phản
ứng (axit hoặc bazơ), và như vậy là phụ thuộc vào cơ chế phản ứng.
Cơ chế phản ứng trong môi trường bazơ:
CH
3
CH
2

2
H
5
H
2
O
N C
2
H
5
HO
C
6
H
5
H
2
O
N C
2
H
5
C
6
H
5

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

16

6
H
5
O
CH
3
N
CH
3
C
6
H
5
O
CH
3
N CH
3
CH
3
HO C
6
H
5
H
H
2
O
H
+

RR
O
R
1
R
2
H
+
, t
o
Kali isatogenat

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp với mục đích
chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực hiện
mục đích nghiên cứu dược học và hoá dược.
Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm thế
ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ isatin
với các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [14,1]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

17
N
H
O
O
KOH 33%
NH
2
C

từ lâu, song chưa xác định được chính xác. Người ta mới chỉ xác nhận được giai
đoạn mở vòng isatin khi cho isatin phản ứng với axit malonic [14]
N
H
O
O
+
HC
H
COOH
COOH
N
H
OH
O
CH(COOH)
2
NH
2
C
C(COOH)
2
COOH
NH
2
C
COOH
C
COOH
COOH

CH
2
C
O
R
2
t
o
, H
+

Như vậy sản phẩm ngưng tụ chỉ xảy ra với nhóm metylen. Tuy nhiên tác giả
M.H.Palmer lại cho rằng phản ứng ngưng tụ của isatin với metyl ankyl xeton (ở đây
nhóm ankyl là etyl, isopropyl, benzyl,…) lại cho hỗn hợp sản phẩm và ông đã dùng
phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân để xác định % các sản phẩm thu được sau
phản ứng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

18
1.1.2.5. Đi từ bazơ Schiff thơm và ankin.
Các phản ứng giữa bazơ Schiff (hay azometin hoặc imin ) với ankin đều
phức tạp, mà cơ chế phản ứng chưa được nghiên cứu nhiều. Chắc hẳn đây là phản
ứng cộng [4+2] cần có chất xúc tác axit Lewis. Thí dụ:
N
C
6
H
5
CH

CH
SnCl
4
CHCl
3
N
Ar
C
6
H
4
R p
R
p
R : H CH
3
Cl NO
2
HiÖu suÊt (%):
56

68

69

701.1.2.6. Đi từ các dẫn xuất của inđole
Quinolin có thể được tổng hợp từ một số dị vòng khác, đặc biệt từ các dẫn