SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THÀNH ĐOÀN
TP. HỒ CHÍ MINH TP. HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH VƯỜN ƯƠM
SÁNG TẠO KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRẺ
 * 

B
B
Á
Á
O
OC
C
Á
Á
O
O


Á
Á
C
CD
D
Ụ
Ụ
N
N
G
GH
H
Ạ
ẠA
A
C
C
I
I
D
D

A
A
O
OC
C
H
H
I
I
Ế
Ế
T
T

D
D
I
I
Ệ
Ệ
P
P
È
È
O
OT
T
R
R
Ê
Ê
N
NT
T
H
H
Ự
Ự
C
CN
N
G
G
Giám đốc Sở Khoa học và Công nghệ

Chủ tịch Hội đồng xét duyệt

TÓM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU CỦA CAO CHIẾT
DIỆP HẠ CHÂU – RÂU MÈO TRÊN THỰC NGHIỆM
TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu
Đã có công trình nghiên cứu chứng minh Diệp hạ châu đắng (Phyllanthus amarus Schum et
Thonn.) có tác dụng hạ acid uric máu do ức chế xanthine oxidase (XO), Râu mèo
(Orthosiphon stamineus Benth.) làm tăng thải acid uric qua nước tiểu. Đề tài này được thực
hiện với mục tiêu khảo sát tác dụng của cao phối hợp Diệp hạ châu - Râu mèo trên chuột nhắt

increased serum uric acid level with potassium oxonat on both acute and chronic model.
Method: Aqueous extract of Phyllanthus amarus (Phyl) was provided by The Centre of
Research and Manufacture Mien Trung. Dry extract of Orthosiphon stamineus (Orth) was
provided by Company BV Pharma.
In vitro study: Surveying the XO inhibitory activity of extract from Phyllanthus amarus,
extract from Orthosiphon stamineus and coordinated extracts between Phyl and Orth.
In vivo study: Mice were administered with coordinated herbal extract 5 days before making
acute model. The acute hyperuricemia model was created by abdominal injection with
potassium oxonat in mice (dose: 300mg/kg). In the chronic model, which was created by
abdominal injection every other day with potassium in cutting down doses (from 300mg/kg to
150mg/kg), mice were administered continuously for 14 days with herbal extract. Allopurinol
is used as a positive reference.
Results: The in vivo study showed that coordinated extract in 4:1 ratio has inhibitory activity
with IC
50
at 43.83μg/ml. The coordinated extract in dose of (100mg Phyl + 25mg Orth)/kg
reduces serum acid uric level in both preventive and treatment purpose. These effects are as
similar as those by allopurinol.
Conclusion: The coordinated extract of Phyllanthus amarus and Orthosiphon stamineus has
XO inhibitory activity and hyperuricemia reductive effect for both acute and chronic
experimental model. These results will be the basis for researches and applications in the
treatment of hyperuricemia.
Key words: Phyllanthus amarus Schum et Thonn., Orthosiphon stamineus Benth., xanthine
oxidase inhibitory activity, hyperuricemic effect. MỤC LỤC TRANG
Danh mục các chữ viết tắt i
Danh mục các bảng ii
Danh mục các hình, các biểu đồ, sơ đồ iii

4.2. Tác dụng hạ acid uric máu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo 58
4.3. Tác dụng lợi tiểu 59
4.4. Tính an toàn của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo 60
4.5. Khả năng ứng dụng cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo để điều trị
dự phòng tăng acid uric và điều trị tăng acid uric kéo dài 62
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 65
KIẾN NGHỊ 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADP: adenosin diphosphat
AMP: adenosin monophosphat
ATP: adenosin triphosphat
BMI: chỉ số khối cơ thể
DHC: diệp hạ châu
ĐTĐ: đái tháo đường
GFR: độ lọc cầu thận
HGPRT: hypoxanthin guanin adenin phosphoribosyl transferase
LPS: lipopolysaccharid
NAFLD: gan nhiễm mỡ không do cồn
NO: nitric oxid
PGE2: prostaglandin E2
RM: râu mèo
THA: tăng huyết áp
XO: xanthin oxidase
YHCT: y học cổ truyền
ii


trên mô hình tăng acid uric mạn 50
Biểu đồ 3.4. Trọng lượng chuột nhắt (g) trong quá trình thử nghiệm 54
Biểu đồ 3.5. Các trị số huyết học của chuột sau 2 tháng dùng thuốc 55
Biểu đồ 3.6 Các trị số sinh hóa của chuột sau 2 tháng dùng thuốc 57
iv

BÁO CÁO NGHIỆM THU

Tên đề tài: Tác dụng hạ acid uric máu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên
thực nghiệm
Chủ nhiệm đề tài: Đỗ Thị Quỳnh Nga
Cơ quan chủ trì: Trung tâm phát triển khoa học và công nghệ trẻ
Thời gian thực hiện đề tài: từ tháng 12/2011 đến tháng 12/2012
Kinh phí được duyệt: 80.000.000VNĐ
Kinh phí đã cấp: 72.000.000 VNĐ theo TB số : TB-SKHCN ngày
Mục tiêu:
Nghiên cứu tác dụng ức chế xanthin oxidase của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo
Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên mô
hình gây tăng acid uric bằng kali oxonat
Khảo sát tác dụng lợi tiểu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo
Xác định độc tính cấp của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên chuột nhắt trắng
Xác định độc tính bán trường diễn của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên chuột
nhắt trắng
Nội dung:
Công việc dự kiến Công việc đã thực hiện
Nghiên cứu tác dụng ức chế xanthin
oxidase của cao chiết Diệp hạ châu – Râu

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng acid uric máu là một dạng rối loạn chuyển hóa thường gặp, chiếm
tỷ lệ từ 2,6 – 47,2% ở các dân số khác nhau và có xu hướng ngày càng gia
tăng[58]. Trong đó, trên 90% là tăng acid uric máu đơn thuần không có triệu
chứng lâm sàng. Trước đây, khi nói tới tăng acid uric máu thường người ta
chỉ nghĩ tới bệnh viêm khớp gout, tuy nhiên hiện nay đã có nhiều công trình
nghiên cứu chứng minh tăng acid uric máu là một yếu tố nguy cơ và tiên
lượng cho nhiều bệnh l ý quan trọng khác như: tăng huyết áp, bệnh mạch máu
não, bệnh lý chuyển hóa, bệnh thận, tiền sản giật,… [5], [8], [14], [50].
Việc phát hiện sớm và điều trị một cách đúng đắn triệu chứng tăng acid
uric máu, bệnh gout, cũng như các bệnh do lắng đọng tinh thể urat khác có ý
nghĩa quan trọng trong việc kiểm soát và phòng ngừa tái phát, hạn chế tối đa
biến chứng tại khớp và tại các tổ chức khác đặc biệt là thận, tim mạch.
Từ những năm 1960 đến nay, thuốc làm giảm và duy trì acid uric máu
thường được sử dụng là allopurinol. Đây là một thuốc rẻ tiền, phổ biến và
tương đối hiệu quả nhờ tác dụng ức chế xanthin oxidase và một phần tăng thải
acid uric. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 21 – 22% bệnh nhân đạt được nồng độ
acid uric huyết thanh mục tiêu dưới 0,36 mmol/L [17], [21] và khoảng 5%
trường hợp có phản ứng tăng cảm với allopurinol. Hội chứng quá mẫn của
allopurinol tuy hiếm gặp nhưng khá nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong lên tới 20
– 30% [17]. Trong khi đó, việc tìm kiếm thuốc thay thế (như probenecid)
thường khó khăn và tốn kém. Ngoài ra, khi sử dụng các thuốc tăng thải acid
uric này bệnh nhân cần phải uống nhiều nước và làm kiềm hóa nước tiểu. Đây
là những trở ngại đối với một liệu trình điều trị lâu dài. Ăn kiêng tuyệt đối
cũng có thể giúp làm hạ acid uric máu. Tuy nhiên, tăng acid uric là một rối
loạn chuyển hóa, diễn tiến mạn tính và hay tái phát, nên cần phải điều trị kéo
2
dài. Việc chọn lựa các thuốc an toàn khi dùng lâu dài cho bệnh nhân (độc tính
thấp, ít tác dụng phụ) là rất cần thiết, nhất là đối với người cao tuổi và những
bệnh nhân không thể tuân thủ chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt.

người, dưới tác dụng của enzym xanthin oxidase. Xanthin oxidase xúc tác
phản ứng biến đổi hypoxanthin thành xanthin và xanthin thành acid uric.
Các base purin ngoại sinh góp phần đáng kể vào tổng lượng urat của cơ
thể. Trong thử nghiệm khi những người nam giới trẻ khỏe mạnh được cho ăn
với chế độ ăn có calori chuẩn và không có purin, mức urat huyết thanh giảm
trong 10 ngày từ 4,9 xuống 3,1 ± 0,4 mg/dL, sự bài tiết acid uric qua nước
tiểu giảm từ giữa 500 – 600 xuống 336 ± 39 mg/ngày. Sự bài tiết acid uric
niệu giảm xuống tới giá trị thấp hằng định sau 5 – 7 ngày ăn thức ăn không có
hoặc có rất ít purin.

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ chuyển hóa tạo thành acid uric.
Nguồn: Robert L. Wortmann (2008) [52]
5
1.1.2. Tính chất của acid uric
Tính acid yếu của acid uric là do sự ion hóa của H
+
ở vị trí số 9 và số 3.
Dạng ion hóa này giúp dễ dàng tạo muối: urat natri hay urat kali. Ở dịch ngoại
bào, với pH = 7,4 thì có khoảng 98% acid uric tồn tại dưới dạng muối urat
natri. Khi vượt quá giới hạn hòa tan, chúng sẽ hình thành các tinh thể ở chất
hoạt dịch khớp hoặc thành nốt tophi.
Khi nước tiểu bị acid hóa dọc theo ống thận, một phần urat niệu được
chuyển thành acid uric. Khả năng hòa tan của acid uric trong nước về cơ bản
là nhỏ hơn so với urat. Ở pH = 5, nước tiểu được bão hòa với acid uric tại
nồng độ 6 – 15 mg/dL; khi pH = 7, nước tiểu bão hòa được 158 – 200 mg/dL
acid uric. Khả năng hòa tan bị giới hạn của acid uric ở pH = 5 có tầm quan
trọng đặc biệt ở người bị bệnh gout, nhiều người trong số họ có nước tiểu bị
acid hóa.
Do vậy, pH nước tiểu càng kiềm càng thuận lợi cho việc thải acid uric
và ngược lại.

49,9 g/ngày và 2,53 cho 50 g/ngày [7]. Người tiêu thụ quá nhiều thịt, hải sản
và ít uống sữa cũng có nồng độ acid uric huyết thanh tăng đáng kể, tuy nhiên,
nếu sử dụng các loại rau củ giàu purin như đậu hà lan, nấm, súp lơ lại không
thấy liên quan tới nguy cơ bị bệnh gout [52].
Tăng acid uric do thiếu hụt một số enzym chuyển hóa (chỉ chiếm <
1%) đưa đến sản xuất quá nhiều acid uric như: Thiếu men hypoxanthin
guanin adenin phosphoribosyl transferase (HGPRT) (ví dụ: Hội chứng Lesch
7
Nyhan), tăng hoạt tính men 5–phosphoribosyl 1–pyrophosphat synthetase
(PRPP)…
Tăng acid uric thứ phát: Thường gặp các nguyên nhân như:
 Do bệnh thận (suy thận, thận đa nang) làm giảm quá trình đào thải
acid uric qua thận.
 Do sử dụng một số thuốc như: Aspirin liều thấp (< 2 g/ngày) kéo
dài, thuốc chống ung thư (cyclosporin), thuốc lợi tiểu, thuốc kháng
viêm nhóm corticosteroid, thuốc chống lao, và một số thuốc cản
quang.
 Do một số bệnh lý ác tính tại cơ quan tạo máu như: Leukemia,
lymphoma, đa hồng cầu, tăng sinh tủy.
 Do mắc một số bệnh lý khác: Vẩy nến, tán huyết, bệnh Paget…
Cơ chế gây tăng acid uric:
 Do tăng sản xuất acid uric:
Đường nội sinh: Do tăng tổng hợp các base purin
Do các quá trình phân hủy nhân tế bào.
Đường ngoại sinh: Do phân hủy các thức ăn có chứa purin.
 Do giảm đào thải acid uric khỏi cơ thể
 Hoặc do kết hợp cả tăng sản xuất và giảm đào thải acid uric.
1.1.3.2. Hậu quả của sự tăng acid uric máu
Trên 90% các trường hợp là tăng acid uric máu đơn thuần không có
triệu chứng lâm sàng, thường bắt đầu từ tuổi dậy thì.

nồng độ này > 9 mg/dL thì nguy cơ biến cố thận tăng lên gấp 3 lần.
Ngoài ra, khi acid uric lắng đọng ở các nội tạng và cơ quan như ở tim
mạch thì gây ra viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim; ở vùng đầu gây ra
viêm kết mạc, viêm mống mắt, viêm tuyến mang tai, viêm màng não; ở vùng
sinh dục gây viêm tinh hoàn, viêm tuyến tiền liệt.
Tuy nhiên, hậu quả thường gặp nhất của tăng acid uric máu là viêm
khớp gout. Tỷ lệ mắc bệnh gout khác nhau giữa các dân số, với sự phổ biến
từ dưới 1% cho đến 15,3%. Giới hạn trên của tỷ lệ này đang có xu hướng tăng
dần. Mức độ acid uric máu càng cao thì tỉ lệ mắc bệnh gout càng lớn.
 Acid uric máu < 7 mg/dL, tỷ lệ mắc bệnh gout là 0,1%.
 Acid uric máu từ 415 – 535 μmol/L (7 – 9 mg/dL), tỉ lệ mắc bệnh gout
là 0,5%.
 Acid uric máu ≥ 540 μmol/L (9 mg/dL), tỉ lệ mắc bệnh gout là 4,9% và
tỷ lệ mắc tích lũy bệnh gout lên tới 22% sau 5 năm.
1.1.3.3. Tăng acid uric máu và một số bệnh liên quan
Gần đây, các nhà nghiên cứu đã đưa ra nhiều kết luận về sự liên quan
giữa tăng acid uric máu với một số rối loạn chuyển hóa khác, cụ thể như sau:
Suy tim: Tăng acid uric máu được tìm thấy ở 60% bệnh nhân nhập
viện vì suy tim mạn tính mất bù (chronic decompensated heart failure). Thêm
vào đó, tăng acid uric máu liên quan với tình trạng đề kháng insulin, thiếu oxy
mô, tăng sản xuất cytokin và các gốc tự do có thể ảnh hưởng đến hệ thống tim
mạch và làm xấu đi tiên lượng ở những bệnh nhân này [19]
10
Nhồi máu cơ tim: Trong một nghiên cứu trên 2.963 bệnh nhân bệnh
động mạch vành có 1.410 bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa (với ít nhất 3/5
triệu chứng: đường huyết lúc đói > 110 mg/dL, triglycerid > 150 mg/dL,
HDL–c < 40 mg/dL ở nam và < 50 mg/dL ở nữ, huyết áp > 130/80 mmHg,
BMI > 28 kg/m
2
da). Kết quả cho thấy, ở nhóm bệnh nhân tăng acid uric máu

Gan nhiễm mỡ không do cồn (NAFLD): Một nghiên cứu so sánh tỷ
suất mới mắc của (NAFLD) trên 4.954 thanh niên khỏe mạnh Hàn quốc. Kết
quả: trong năm 2003, nồng độ acid uric trong huyết thanh đã được phân loại
thành các tứ phân vị sau đây: 0,6 – 3,9, 3,9 – 4,8, 4,8 – 5,9, và 5,9 –12,6
mg/dL. Tỷ lệ mắc NAFLD trong năm 2008 tăng lên với mức độ acid uric
tương ứng 5,6%, 9,8%, 16,2% và 20,9% (p < 0,05). Kết luận: Nồng độ acid
uric cao trong huyết thanh có liên quan với tăng nguy cơ của sự phát triển
NAFLD [20].
Béo phì: Khi BMI > 25 làm tăng nguy cơ mắc bệnh gout lên 5 lần so
với người không béo phì.[40], [47]
Rối loạn chuyển hóa lipid máu: Tăng cholesterol gặp ở khoảng 20%
bệnh nhân gout, và tăng triglycerid máu lên tới 40%.[40], [47]
Tiền sản giật và tử vong chu sinh: Đối với phụ nữ đang mang thai,
nồng độ acid uric huyết thanh thường giảm trong thời kỳ đầu của thai kỳ cho
đến tuần thứ 24 và sau đó tăng dần đến tuần thứ 12 sau sinh, sự gia tăng nồng
độ urat huyết thanh xảy ra trong tiền sản giật và ngộ độc máu thai kỳ do giảm
sự thanh thải urat qua thận người mẹ. Tỷ lệ tử vong chu sinh tăng lên đáng kể
12
khi nồng độ urat huyết thanh của thai phụ tăng cao, đặc biệt là > 6 mg/dL và
huyết áp tâm trương > 110 mmHg [22], [49]
1.1.3.4. Điều trị tăng acid uric máu [15], [21], [39], [53]
Chỉ định điều trị
Khi mức acid uric máu > 8 mg/dL đối với nam giới và > 7 mg/dL đối
với nữ giới, mà không có triệu chứng gì của bệnh lý khớp, thường không có
chỉ định điều trị vì vấn đề chi phí, độc tính của thuốc và ít nguy cơ tiến triển
thành bệnh. Chỉ cần thay đổi chế độ ăn uống, sinh hoạt và theo dõi xét
nghiệm.
Bất kỳ trường hợp tăng acid uric nào trên 9 mg/dL, không đáp ứng với
các biện pháp ăn uống, sinh hoạt đều cần phải dùng các thuốc giảm acid uric,
đặc biệt là trong các trường hợp có tiền sử gia đình bị gout, tăng urat niệu (>

Cần xác định độ thanh thải creatinine và acid uric trong 24 giờ trước
khi tiến hành điều trị, vì những thuốc này không có tác dụng nếu độ lọc cầu
thận (GFR) < 50 ml/phút và chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử sỏi
thận hoặc sẵn có acid uric niệu cao (800 mg/24h) vì nguy cơ tạo sỏi urat. Các
thuốc này được chỉ định khi không thể sử dụng allopurinol.
 Các thuốc khác:
+
Kiềm hóa nước tiểu: Uống nhiều nước khoáng, nước sắc lá sa kê,
thuốc sodium bicarbonat, acetazolamid… để làm cho pH nước tiểu
> 6,0.
14
+
Thuốc làm tan sỏi urat: Cốm piperazin midy.
+
Thuốc làm tiêu hủy acid uric: Uricozym – đây là một men urat
oxidase có tác dụng làm thoái giáng acid uric thành allantoin.
Allantoin có độ hòa tan gấp 10 lần so với uric và dễ dàng được thận
đào thải. Liều dùng có thể tiêm bắp 1000 đơn vị / 24 giờ hoặc tiêm
tĩnh mạch (pha với dung dịch glucose đẳng trương).
1.1.4. Một số mô hình gây tăng acid uric thực nghiệm[11], [54], [63]
 Sử dụng kali oxonat: Chuột nhắt trắng đực 18 – 22 g được tiêm màng
bụng dung dịch kali oxonat 250 – 300 mg/kg thể trọng, sau 2 giờ, lấy
máu đuôi chuột định lượng nồng độ acid uric. [9]
 Sử dụng nấm men: Cho chuột uống nấm men liều 15 – 30 mg/kg mỗi
ngày liên tục 1 – 2 tuần.
 Sử dụng fructose: Fructose khi vào cơ thể sẽ được phosphoryl hóa bởi
ATP, nếu lượng fructose đưa vào càng nhiều thì cơ thể sẽ tiêu thụ nhiều
ATP làm tích tụ ngày càng nhiều AMP và ADP, những chất này nhanh
chóng chuyển thành acid uric làm tăng acid uric máu. [54]
 Sử dụng oxonic acid: Dùng chuột cống có trọng lượng 250 – 300 g,


Tên khoa học Tính, vị, quy kinh TP hóa học Tác dụng Ứng dụng
Râu mèo
Orthosiphon
aristatus (Blume.)
Miq.
Họ Lamiaceae
Vị ngọt, nhạt, hơi
đắng, tính mát. Vào
các kinh Thận,
Bàng quang.
Orthosiphonin,
tanin, đường, tinh
dầu, muối kali,
sapophonin.
Lợi tiểu
Chống viêm
Kiềm hóa nước tiểu
Chủ trị: viêm thận,
viêm bàng quang, sỏi
thận, sỏi mật, viêm
gan.
Diệp hạ
châu
Phyllanthus
amarus Schum. et
Thonn.
Họ Euphorbiaceae
Vị hơi đắng, ngọt,
tính mát. Vào kinh