ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN
• • a •
*********
Tên đề tàỉ:
KHẢO SÁT KHẢ NĂNG ử c CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG
QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú
MÃ SỐ: QT - 09 - 30
CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: NGUYÊN HỬU THỌ
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN
*********
Tên đề tài:
KHẢO SÁT KH Ả NÃNG ức CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG
QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú
MÃ SỐ: QT - 09 - 30
CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS. Nguyễn Hữu Thọ
CÁC CÁN Bộ THAM GIA: GS.TSKH. Đặng ứng Vận
TS. Nguyễn cẩm Hà
ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI_
TRUNG TÂM THÒNG TIN
T H Ơ
VIẸN
000600000 VO
HÀ NỘI. 2010
MỤC LỤC
A MỞ ĐẦU 1
B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4
I CÁC KHẢI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 4

D KẾT LUẬN 31
TÀI LIỆU THAM KHẲO

32
A. MỞ ĐẦU
Khoảng hơn hai triệu người phụ nữ Mỹ đang được điều trị căn bệnh ung thu
vú và hơn 40.000 phụ nữ được tin là chết vì bệnh này vào năm 2006, ở úc cũng có
khoảng 10.000 người mang bệnh này hàng nằm. Tỉ lệ người chết vì bệnh giảm
xuống phần lớn do chuẩn đoán sớm đỏ là nhờ những tiến bộ trong chữa bệnh
hormon cho phụ nữ thời kỳ mãn kỉnh. Tamoxifen là loại thuốc điều trị đã được sản
xuất từ những năm 1980, nay vẫn được dùng cho điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn
sớm, hoạt động của nó thông qua việc ngăn chặn sự hình thành estrogen cái mà kích
thích sự tăng trường của “thụ quan đương tính hocmon” ung thư vú.
Estrogen là một danh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol
được ký hiệu là El, E2, E3. Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra,
được gọi là nội tiết tố nữ. Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra estrogen nữa,
nhưng tuyến thượng thận lại tiết ra anđrostenedion và các mô mỡ và một số tổ chức
khác của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy trì những chức năng ở người phụ
Estrogen có vai trò trung tâm trong sự phát triển và tăng trưởng của khối u
vú phụ thuộc vào hormon, mặc dù có tác động cao nhất của ung thư vú xảy ra ở phụ
nữ mãn kinh vì tại thời điểm này sự sinh sản estrogen chính là ở buồng trứng đã
ngừng. Tuy nhiên các enzym cần cho tổng hợp estrogen ngoại vi vẫn tồn tại ở các
mô khác của cơ thể như ở chất béo hoặc các dạng dự trữ khác dưới dạng estron
sulfatase. Trước đây có một vài cuộc tranh luận về việc có hay không hoạt động của
các enzym này ở khối u vú dẫn tới sự sản xuất ra estrogen cho một tác dụng sinh
học như kích thích sự tăng trưởng khối u, số lượng yếu tổ được xác định có thể tăng
cường một cách rõ ràng tổng hợp estrogen trong các tế bào ung thư vú và những sợi
nguyên bào bẳt nguồn từ mô vú bình thường và ác tính. Gần đây ý nghĩa về sự điều
hoà tổng hợp estrogen trong lóp khối u của các enzym cần thiết được xem xét có
những tiến bộ. Cystokine nảy sinh khi tồn tại sự điều hoà tổng hợp estrogen trong

mờ như MM, Gamess, QMMM, Mopac, FHI mặc dù có ưu điểm là sự chủ động
trong tính toán, tuy nhiên kết quả thu được rất hạn chể và thời gian cũng như công
sức nghiên cứu rất tốn kém. Các phần mềm thương mại có ưu điểm hơn các phần
mềm mở là dễ sử dụng, kết quả thu được cỏ thể chấp nhận được cho các nghiên cứu
khảo sát, tuy vậy các phần mềm này phải được đăng ký bản quyền sử dụng mới
khai thác hết các tính năng của nó. Trong đề tài này chúng tôi sử đụng phần mềm
2
Quantum3.3 được GS. Đặng ứng Vận mua về phục vụ cho các nghiên cửu của
trung tâm ứng dụng tín học trong hóa học.
Trong đề tài này, khảo sát quá trình gắn kết của Tamoxifen lên đại phân tử
Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6 - Cytochrome P450, family 2, subfamily D,
polypeptide
6
) được download tại ngân hàng protein (www.pdb.org) gồm 4 chuồi
tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với nhau thông qua các liên kết peptide, tổng số
nguyên tử ừong đại phân tử là 14231.
?
B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
L CÁC KHÁI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIẺN c ứ u
1. Protein
Protein ỉà các đại phân tử, chủ yếu bao gồm các L-axitamin kết hợp với nhau
qua liên kết peptide. Đơn vị cẩu tạo của protein cơ bản là các axitamin (có trong tự
nhiên, khoảng 20 loại khác nhau), các axit amin này cấu tạo chi khác nhau gốc -R.
Mỗi axitamin đều bắt đầu bàng nhóm amin -NH2 và kết thúc bằng nhỏm
cacboxylic COOH. Hai nhóm amin và cacboxylic của 2 phân tử amino axit khác
nhau liên kết với nhau qua nguyên tử cacbon trung tâm. Protein là đặc thù không
thể thiếu của tất cả các cơ thể sinh vật, có tính đặc thù cao cho từng loài, từng cá thể
của một loài, từng cơ quan, mô của cùng một cá the. Protein rất đa dạng về cẩu
trúcI6J và chửc năng, là nền tảng về cấu trúc và chức năng của cơ thể sống.
o Cấu trúc bậc một: Các axit amin nối với nhau bởi liên kết peptide hình

Phối tử là các chất có khả năng tạo liên kết với protein để tạo thành phức
chất cỏ thể liên kết ion, liên kết hiđro hoặc lực tương tác yếu van der Waals.
3. Tâm hoạt động
Tâm hoạt động là các vị trí trên protein, thường là các hổc nhỏ mà các phối
tử có thể tiến vào để tạo phức hay hình thành các liên kết hiđro tại đó.
4. Sự gắn kết
Gắn kết là sự neo đậu, gắn các phối tử vào tâm hoạt động của các phân tử
protein.
5. Tamoxifen
Tamoxifen là một dược phẩm được dùng trong điều trị ung thư vú ừong 25
năm qua, hiện nay dược phẩm này được Viện Nghiên cứu ung thư quốc gia Hoa Kỳ
(NCI) và Viện Nghiên cứu y tế quốc gia (NHỈ) xem là một dược phẩm dùng để
phòng chống loại ung thư này sau một cuộc thử nghiệm kẻo đài 13 tháng.
Công thức phân tử: C
26
H
29
NO.
Công thức cẩu tạo vào cấu trúc không gian của Tamoxifen:
5
(Z)-2-[4-( 1,2-diphenylbut-1 ■
enyl)phenoxy]-AỰV-
dimethyl-ethanamine
6. Estrogen
Estrogen là một đanh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol được
ký hiệu là El, E2, E3. Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra, được
gọi là nội tiết tố nữ. Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra esừogen nữa, nhưng
tuyến thượng thận lại tiết ra androstenedion và các mô mỡ và một sổ tổ chức khác
của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy tri những chức năng ở người phụ nữ.
Thông qua enzym (protein) cytochrome P450, quá trình chuyển hóa tạo ra

Đ U â - < p ) - ỉ k - ỉ ỉ f ^ . Ỷ ( p ) - i ỉ £ (2.7)
p-1 A P=1 A=1 *pA p°=' pq
ỉ â ” (p) = H -( p ) + V (p)= >H .,= 2H ~(p )+ C (2.8)
p-1 P=1
(H“rc(p) là toán tử Hamilton hiệu dụng le; v(p) là thế năng hiệu dụng). Thay
(
2
.
8
) vào (
2
.
2
), cỏ:
( ấ H “ ( p ) + C ) f , = E A (2.9)
p=ĩ
Hay
f ;H ”" ( p ) 'ỉ 'rf = (Eeí-C)'ỉ'„ (
2
.
10
)
/5=1
Vậy từ (2.10) ta suy ra, trong sự gần đúng mô hình các hạt độc lập, 4^1 là hàm riêng
của toán tử H0” (p) và trị riêng là (Eel - C).
b. Hàm sóng
Hàm sóng không gian là hàm riêng của toán tử Hamilton, mô tả trạng thái
chuyển động của
1
electron trong trường lực của hạt nhân.

'ỉ'„ = I*, (!)* „ (2 )* , (3 )- * „ )| (2.14)
(Dạng đường chéo chính của định thức Slater)
2. Các phvơng pháp gần đủng giải phương trình Schrodinger
a. Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)
Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa ừên giả thiết là: với độ chính xác khá
cao, chuyển động của mỗi hạt của hệ được xác định bàng trường tự hợp, có nghĩa là
trường tương tác của các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ mà chúng đã được
trung bình hoá theo chuyển động [9]. Phương trình Schrodinger là:
H d V d = E d-V d í 2 -15)
Hàm sóng theo hartree là:
Vd*X,(l)X i(2) X1CN) (2.16)
Trong đỏ X là hàm spin-obitan
Hàm \ị/ei ữong phương trình (2.16) không đổi xứng, cũng không phản đổi
xứng, do đó nó chưa phản ánh đúng bản chất của hàm sóng hệ nhiều electron. Năm
1930, VA.Fock đã thay (2.16) bàng hàm sóng dạng định thức Slater(2.14), mà ở đó
đảm bảo phản ánh đúng bản chất của hệ nhiều electron.
Theo nguyên lí biến phân, nếu muốn có hàm sóng tổt nhất thì năng lượng
ứng với nó phải là thấp nhất, tức là ta phải làm cực tiểu hoá năng lượng electron. Ta
Eo= (2.17)
10
Hay E0=<i|/0 |H|v|/0 > (2.18)
Ở đây H là toán tử Hamilton đầy đủ, nên có thể chia thành 2 phần: phần
1 electron (H i)và phần 2 electron (H 2):
H =
8 1
+
82
(2-19)
Với H, = X H “ ” (p )
p

Hay: F4-, =
(2.28)
j
Với: F = H001* + ^ (
2
Jj - Kj) gọi là toán tử Hartree-Fock
(2.29)
j
Jj là thế tĩnh điện trung bình của 2 electron trong obitan Vị/ji
(2.30)
(2.31)
Bên canh đó, (2.27) cỏ thể được viết lại như sau:
Rị/^EAị/ị
(2.32)
Các phuomg trình (2.27), (2.32) được gọi là các phương trình Hartree-Fock
dạng vi phân. Để giải được các phương trình này, ta phải sử dụng phương pháp lặp
(phương pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được \ụỉ® lần thứ k không khác với
thu được lần thử (k-1) thì dừng. Phương pháp này gọi là phương pháp trường
tự hợp Hartree-Fock.
b. Phương pháp Roothaan
Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gần đúng
các bài toán về nguyên tử có N electron. Còn đổi với bài toán về phân tử có N
electron thì khó áp dụng. Năm 1951, Roothaan đã khắc phục được thiếu sót này của
phương pháp Hartree-Fock dựa trên các quan điểm chính như sau:
1. Hàm sóng MO phải là tổ hợp tuyến tính của các AO ($) dưới dạng sau:
Trong đó c,ũ là những tham số biến thiên sao cho V|/j! là hàm gần đúng tốt nhất.
2. Toán tử trong phuơng pháp của Roothaan là toán tử Fock chơ cấu hình vỏ đóng
cỏ dạng:
(2.33)
12

13
ỊfhAng phải là phương trình vi phân. Cách giải phương trình Roothaan giống như
giải phương trình Hartree-Fock (phương pháp lặp).
c. Phương pháp tương tác cẩu hình (Cl: Configuration Interaction)
Xét hệ có vỏ đóng (hệ có sổ chẵn electron: N=2ne). Như ta đã biết ứng với
một hàm không gian \|/( r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin, nên khi dùng k hàm không gian
thi có 2k hàm obitan-spin:
Xu %
2
, Xa, %4, Xs
Xk, X
2
k (2.45)
Hệ có N electron sẽ có N hàm obitan-spin bị chiếm 1 lần ỉà
Xu %
2
,

Xa, Xb, Xc

5Cn - (2.46)
Nên, sổ hàm chưa bị chiếm (hàm ảo) là (2k-N):
XN+l> Xn+2>

Xrs Xss

X2k- (2-4 7)
Hàm sóng dạng đinh thức Slater mô tả trạng thái của hệ lượng tửtừN hàm bị
chỉểm có dạng:
I ¥0 > = I ZiZi-ZaXbZc~ZN > (2 -48)

được gọi là phương pháp tương tác cẩu hình.
d. Phương pháp nhiễu loạn
Trong hoá học lượng tử, để có thể giải chính xác các bài toán thì thông
thường người ta phải bò qua các thành phân nhỏ trong toán tử Hamilton H . Sau đó
sẽ tính gần đúng các hiệu chỉnh cần thiết bằng phương pháp nhiễu loạn. Lý thuyết
nhiễu loạn được áp dụng cho haỉ loại bài toán: bài toán dừng và bài toán không
dừng. Ở đây, ta chỉ xét lý thuyết nhiễu loạn cho bài toán dừng không suy biến.
Phương trình Schrodinger là:
Hv|/„=Ev|/„ (2.54)
Theo giả thiết, H chỉ khác với Ho rất ít nên ta cỏ thể viết:
H=Ho+?.W (2.55)
Với Ho là toán tử Hamilton của bài toán nào đó đã được giải, gọi là toán tử
không nhiễu loạn. w là toán tử nhiễu loạn, X là một hằng số rất bé. Thay (2.55) vào
(2.54) ta có:
(H 0+XW )vị/n=EnV|/n (2.56)
Giả sử phương trình trị riêng:
HoVị/°=E>: (2.57)
15
Phương trình (2.57) có thể giải chính xác được, từ đó ta sẽ tìm được \|/° và E° ■
Nếu x=0 thì (2.56) trở thành (2.57). Giả sử với các giá trị X nhỏ, các nghiệm
của (2.56) rất gần vởi các nghiệm của (2.57), nghĩa là ảnh hưởng của nhiễu loạn xw
phải làm thay đổi rất ít các giá trị riêng E° và các hàm riêng \|/° không nhiễu loạn.
e. Phưcmg pháp Kohn-Sham
Ý tưởng cơ bản của Kohn và Sham (KS) là có thể thay bài toán -nhiều-
electron bằng một tập tương đương chính xác các phương trình tự hợp -một-
elecứon. Phiếm hàm năng lượng tổng có thể được viết dưới dạng tổng của một số
sổ hạng:
với một tập cổ định các nhân nguyên tử ở {Rị}. Cả ba sổ hạng đều là các hàm đơn
giản của p(r), p(r) là hàm mật độ có thể biểu diễn dưới dạng hàm sóng Vịf (phương
trình 2.69). Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng số hạng

biểu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đơn như sau:
T = JW (rX- y2 V, (r)dr (2.65)
Lời giải cỏ thể tìm được bàng cách giải phương trình Schrodinger cho các
hạt không tương tác chuyển động dưới ảnh hưởng của một thế hiệu dụng vefj{r).
Ta thu được các phương trình obitan Kohn - Sham dưới dạng chính tẳc:
w, = GiVi (
2
.
66
)
P(r0
veff(r) = v(r)+ f - ^ - d r + ^xc(r) (2.67)
JI r — r I
với thế tương quan - ữao đổi là:
v xc =
6
Exc[p(r)Ị ^26g^
ôp(r)
p ( r ) = ẳ S k i s ( r ’s)| í2 -6 9 )
ì s
ữong đỏ VỊ/ là các obitan chuẩn trực giao - cũng được gọi là các obitan Kohn-Sham.
Các phương trình này đều là phương trình phi tuyến và chi cỏ thể giải lặp. Tổng
năng lượng được xác định là:
E = ẳ si - l f-p(r)-p(l-')df.dr'+Exc[p(r)]-fVxc(r)p(r)dr (2.70)
j 2 J Ir-r I J
trong đó
17
ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NÔI
TRUNG TAM t h ô n g tin thư v iệ n
o o c e c c o ú o s o

^ \if/- (r)|
(2.73)
Với trường hợp sô elecừon lẻ
p(r) = pa(r) + pậ(r)
(2.74)
(2.74).
18
Đẻ lầm rõ phương trình KS, chúng ta cần biết được dạng tường m inh của
Exc. Tuy vậy, đây là một công việc thực sự khó khăn và là điểm mấu chốt của lý
thuyếtphiểm hàm mật độ hiện đại. Sau đây là một số phương pháp gần đúng.
GầnđủneLDA
Tham khảo tài liệu [3] trong phần về mẫu TF và TFD, công thức khí electron
đồng nhất UEG (Uniform Electron Gas) được dùng tại chỗ để nhận được phiếm
hầm TTF đối vói động năng:
Itp [/?] = CF ịp(r)5/3dr, CF = ^ (3 t2)2,í =2.8712 (2.75)
và phiếm hàm Dừac
KDW =Cx fp,'J(r)dr c x = ! < - r =0.7386 (2.76)
J 4 7T
đối với năng lượng trao đổi. Vì động năng Ts[p] đã được xử lý chính xác trong sơ
đồ KS, nên ta có thể dùng công thức UEG riêng cho phần chưa biết của phần còn lại
của phiếm hàm năng lượng. Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chỗ (LDA) đổi với
năng lượng tương quan trao đổi:
EÍ;A[p(r)]=Jp(r)exc[p(r)]dr (2.77)
trong đó EXC[p (r)] chỉ ra năng lượng tương quan trao đổi ứên 1 hạt của UEG có mật
độ p. Thể tương quan ữao đổi tương ứng ữong (2.60) khi đó sẽ là:
VffA(r) = ^ f ^ = sxc[ p ( r ) ] + p ( r ) ^ ^ (2.78)
õp Òp
và phương trình obitan KS có dạng
[-V* + v(r)+ j - ^ d r ' + V ^ t o J . v ^ v 'i (2.79)
J|r-r I

thế đạo hàm toàn phần cần được biểu diễn dưới dạng những thay đổi của hàm sóng
F = __Ể L_Y ÍẼ_í^j__Y _Ể !L M .
/3

2
ì
1 ôRị i õụ/ị ôRị i õụr\ ôR ị
Bời vì: E = ^ | H|^ (
3
.
3
)
ỔE
từ đó rút ra được clúnh là Hv|/ .Nhưng \ị/. là trạng thái riêng elecừon có năng
lượng
6
-, vì thế sau một sổ biển đổi toán học, hai sổ hạng cuối cùng cỏ thể được
20
(3.4)
và bằng 0 vì < V|/. I \|/. > là hằng số chuẩn hoá. Điều đó chỉ ra ràng: khi mỗi obitan
electron là một trạng thải riêng của Hamilton thì đạo hàm riêng của tổng năng
lượng theo vị trí ion là lực tác dụng lên ion. Đây chính là định lý Heiimann-
Feynman và có thể tổng quát hoá cho bất kỳ bậc đạo hàm nào của tổng năng lượng.
Trong thực tế, các hàm sóng chỉ được tính tới một độ hội tụ đã cho, vì thế
không bao gỉờ là một trạng thái riêng chỉnh xác của Hamilton KS. Do đó các lực
được tính toán khi sử dụng định lý Hellmann-Feynman cũng chịu sai số. Điều này
có thể thấy được khỉ biểu diễn lực dưới dạng:
trong đó Eext là tất cả các năng lượng ngoài (năng lượng Ewaid). số hạng cuổi cùng,
được gọi là ỉực biến thiên, biến mất khi các hàm sóng hội tụ đầy đủ để thoả mãn các
điều kiện cùa định lý Hellmann-Feynman. Như thể, các sai sổ nảy sinh ra là do các

7. Tính lực (Hellmann-Feynman).
8
. Tỉnh tổng năng lượng
9. Chuyển dịch ion
10. Lực đã đủ nhỏ? (Nếu đủ nhỏ thì sang bước 13)
11. Dùng Ỹj cũ như là hàm sóng khởi đầu.
12. Quay về 2
13. Kết thúc.
b. Hệ động lực phân tủ cổ điển
Trong trường hợp tổng quát của mô phỏng động lực phân tử mở rộng, hệ động lực
phân tử được điều khiển bởi một xilanh hoặc một xilanh nhiệt được biểu diễn bàng
22