ðẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ðẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ BÍCH HƯỜNG

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II),
Ni(II) VỚI MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICACBAZON

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà Nội - 2012
ðẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI MỤC LỤC

MỞ ðẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 3
1.1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon 3
1.1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon 4
1.2. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT
CỦA CHÚNG 9
1.3. GIỚI THIỆU VỀ PALAðI VÀ NIKEN 14
1.3.1. Giới thiệu chung 14
1.3.2. Khả năng tạo phức 14
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT 17
1.4.1. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại 17
1.4.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 19
1.4.3. Phương pháp phổ khối lượng 26
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 31
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM 31
2.1.1. Phương pháp nghiên cứu 31
2.1.2. Hóa chất 31
2.1.3. Kỹ thuật thực nghiệm 32
2.1.3.1. Các ñiều kiện ghi phổ 32
2.1.3.2. Các phần mềm hỗ trợ giải phổ 32
2.1.3.3. Xác ñịnh hàm lượng kim loại trong phức chất 34
2.1.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các phối tử và các phức chất [48],
[103], [105] 35

athpyr,
H
2
pthpyr và các phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II) 45
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phối tử H
2
thpyr,
H
2
mthpyr, H
2
athpyr và H
2
pthpyr 49
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phức chất M(thpyr)NH
3
,
M(mthpyr)NH
3
, M(athpyr)NH
3
và M(pthpyr)NH

,
M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và M(pthbz)
2
(M: Pd(II), Ni(II)) 73
3.3.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thbz)
2
, M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và
M(pthbz)
2
(M: Pd(II), Ni(II)) 78
3.4. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CÁC PHỨC CHẤT CỦA Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI
CÁC PHỐI TỬ HL
3
(Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp) 82
3.4.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử Hthacp, Hmthacp, Hathacp,
Hpthacp và phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II) 82
3.4.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phối tử Hthacp, Hmthacp,
Hathacp và Hpthacp 84

LIÊN QUAN ðẾN LUẬN ÁN 118
TÀI LIỆU THAM KHẢO 119

PHỤ LỤC…………………………………………………………………………135

CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
1
H - NMR: Phổ cộng hưởng từ proton
13
C - NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C
IR, FT-IR: Phổ hấp thụ hồng ngoại
MS: Phổ khối lượng
ESI - MS: Phổ khối lượng ion hóa bằng phun electron
IC
50
: nồng ñộ ức chế 50%

MIC: nồng ñộ ức chế tối thiểu
MBC: nồng ñộ diệt hết khuẩn tối thiểu
EDTA: axit etylenñiamintetraaxetic
HOOC
N
HOOC
H
2
C
H
2

2
mthpyr: N(4)-metyl thiosemicacbazon axit
pyruvic

H
2
athpy: N(4)-allyl thiosemicacbazon axit
pyruvic

H
2
pthpy: N(4)-phenyl thiosemicacbazon axit
pyruvic

Hthbz: thiosemicacbazon benzanñehit

Hmthbz: N(4)-metyl thiosemicacbazon
benzanñehit

Hathbz: N(4)-allyl thiosemicacbazon
benzanñehit

Hpthbz: N(4)-phenyl thiosemicacbazon
benzanñehit

Hthacp: thiosemicacbazon axetophenon

Hmthacp: N(4)-metyl thiosemicacbazon
axetophenon



1.1. Các dải hấp thụ thụ chính trong phổ IR của thiosemicacbazit 18
1.2. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của Hth 23
1.3. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của Hmth 24
1.4. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của Hmth 24
1.5. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của Hpth 24
1.6. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của Hpth 24
1.7. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của bz 25
1.8. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR


2
athpyr, H
2
pthpyr và phức chất của
chúng với Pd(II), Ni(II)
48
3.3. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phối
tử trong dãy H
2
L
1
: H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H
2
athpyr và H
2
pthpyr
55
3.4. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phối
tử trong dãy H
2
L
1

C - NMR của các phức
chất

M(thpyr)NH
3
, M(mthpyr)NH
3
, M(athpyr)NH
3
và
M(pthpyr)NH
3
(M: Pd(II), Ni(II))
61
3.7. Khối lượng mol của các phức chất dãy M(L
1
)NH
3
theo công thức
phân tử giả ñịnh và thực nghiệm
63
3.8. Cường ñộ tương ñối các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử của
trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Pd(thpyr)NH
3
63
3.9. Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các
phối tử Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz và phức chất của chúng với
Pd(II), Ni(II)
65
3.10.

(M: Pd(II),
Ni(II))
75, 76
3.13.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phức
chất M(thbz)
2
, M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và M(pthbz)
2
(M: Pd(II),
Ni(II))

77
3.14.

Khối lượng mol của các phức chất trong dãy M(L
2
)
2
theo công thức
phân tử giả ñịnh và thực nghiệm
78
3.15.

3
89
3.19.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phức
chất M(thacp)
2
, M(mthacp)
2
, M(athacp)
2
và M(pthacp)
2
(M: Pd(II),
Ni(II)) trong dung môi CDCl
3
92, 93
3.20.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phức
chất M(thacp)
2
, M(mthacp)
2
, M(athacp)
2

2
, Pd(athacp)
2
, Hpthacp và Pd(pthacp)
2

trong DMSO
101
3.23.

Khối lượng mol của các phức chất trong dãy M(L
3
)
2
theo công thức
phân tử giả ñịnh và thực nghiệm
102
3.24.

Cường ñộ tương ñối của các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử
trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Ni(thacp)
2

102
3.25.

Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm ñịnh 111,
112
3.26.


24
1.10

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của N(4)-metyl
thiosemicacbazit
24
1.11

Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của N(4)-phenyl thiosemicacbazit
(Hpth)
24
1.12

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của N(4)-phenyl
thiosemicacbazit
24
1.13

Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của benzanñehit (bz) 25
1.14

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của benzanñehit 25
1.15


thpyr 51
3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử H
2
thpyr 51
3.9 Phổ cộng hưởng từ proton của H
2
pthpyr mô phỏng (a) và thực
nghiệm (b)
52
3.10

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử H
2
pthpyr mô phỏng (c)
và thực nghiệm (d)
52
3.11

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thpyr)NH
3
56
3.12

Phổ cộng hưởng từ nhân
13
C của phức chất Pd(thpyr)NH

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hthbz 68
3.20

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthbz mô phỏng (a) và thực
nghiệm (b)
70
3.21

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hpthbz mô phỏng (c) và
thực nghiệm (d)
70
3.22

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thbz)
2
73
3.23

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(thbz)
2
74
3.24

Phổ khối lượng của phức chất Pd(thbz)

3.30

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthacp mô phỏng (a) và
thực nghiệm (b)
87
3.31

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hpthacp mô phỏng (c)
và thực nghiệm (d)
87
3.32

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thacp)
2
trong dung môi
CDCl
3

90
3.33

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(thacp)
2
trong
dung môi CDCl
3


Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(pthacp)
2
trong dung môi
DMSO
97
3.39

Dạng phóng to của phổ cộng hưởng từ proton của phức chất
Pd(pthacp)
2
trong dung môi DMSO
98
3.40

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hpthacp trong dung môi
DMSO
98
3.41

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(pthacp)
2
trong
dung môi DMSO
99
3.42

tr. 50 - 55], [9], [10], [18], [86], [98].
Phức chất thiosemicacbazon còn được dùng để phát hiện, tách và định lượng
các ion kim loại trong hoá học phân tích. Khả năng tạo phức của thiosemicacbazon
cũng được sử dụng để làm tăng tính bám dính lên bề mặt của kim loại trong lĩnh
vực mạ điện hoặc làm tác nhân ức chế quá trình ăn mòn, phá huỷ bề mặt kim loại
trong thực tế
Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học,
kể cả hoạt tính chống ung thư của các phức chất thiosemicacbazon được đăng trên
các tạp chí Hóa học, Dược học, Y sinh học v.v như Polyhedron, Inorganica
Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry,
Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry,
Journal of Inorganic Biochemistry v.v
Các công trình nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới
các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại, nghiên cứu cấu
tạo của các phức chất tạo thành bằng các phương pháp khác nhau và khảo sát hoạt
tính sinh học của chúng. Mục tiêu của các nghiên cứu này là tìm kiếm các hợp chất
có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác
2

như không độc, không gây hiệu ứng phụ để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và
vật nuôi v.v Ngoài ra, nhiều nhà khoa học còn hy vọng rằng khi số lượng đủ lớn
các thiosemicacbazon khác nhau và phức chất của chúng được tổng hợp và thử hoạt
tính sinh học có thể cho phép rút ra những kết luận xác đáng về quan hệ cấu tạo -
hoạt tính sinh học của các hợp chất loại này. Từ đó tiến tới việc thiết kế, tổng hợp
định hướng các hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn.
Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài:
“Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất

1.1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon

Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 181-183
o
C,
có công thức cấu tạo:
a
c
b
d
(1)
(2)
(4)
MËt ®é ®iÖn tÝch
a=118.8
b=119.7
c=121.5
d=122.5
N = -0.051
N = 0.026
C = -0.154
N = 0.138
S = -0.306
(1)
(2)
(4)
o
o
o
o
(b)

Sơ ñồ 1.1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trường
hợp cộng bình thường (a) và trong môi trường axit (b)

4

Phản ứng này xảy ra trong môi trường axit, theo cơ chế A
N
. Trong hai nhóm
NH
2
của phân tử thiosemicacbazit, chỉ có nguyên tử N
(1)
là mang điện tích âm nên
chỉ có nhóm N
(1)
H
2
tham gia ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Phản ứng này dễ xảy
ra đến mức thường được ứng dụng để nhận biết và phát hiện các hợp chất cacbonyl
[5].
1.1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon
Jensen là người đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của
thiosemicacbazit [1, tr. 13 - 14]. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của

Kết luận này cũng được khẳng định khi các tác giả nghiên cứu phức của niken(II),
palađi(II) và platin(II) với thiosemicacbazit [23], [25], [106], [123]. Chẳng hạn,
trong phức chất Ni(th)
2
(H
2
O)
2
(NO
3
)
2
(th:thiosemicacbazit), thiosemicacbazit tạo
liên kết phối trí với ion kim loại qua hai nguyên tử cho là N, S và phức chất này có
cấu hình bát diện [23]. Trong đa số các trường hợp, thiosemicacbazit tồn tại ở cấu
hình cis và đóng vai trò như một phối tử hai càng [23], [25]. Tuy nhiên, trong một
số trường hợp, do khó khăn về hoá lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò như một
phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua
nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của
thiosemicacbazit với Ag(I), Cu(II), Fe(II) hay Co(II) [8], [24], [68], [114].
Tóm lại, thiosemicacbazit thường có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí
bằng hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hiđrazin. Để
thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển
phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyển nguyên tử H từ N
(2)
sang
nguyên tử S. Năng lượng này được bù trừ bởi năng lượng dư ra do việc tạo thêm
một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1, tr. 13].
Phức chất của các thiosemicacbazon dành được sự quan tâm chú ý nhiều từ
khi Domagk phát hiện ra hoạt tính sinh học mạnh mẽ của một số thiosemicacbazon.

C
H
N
NS
S
NH
Pt
O
C
HPhức chất của Pt(II) với N(4)-phenyl
thiosemicacbazon furanđehit

Phức chất của Cu(II) với
thiosemicacbazon axetophenon

Hình 1.1. Một số phức chất của thiosemicacbazon hai càng

Đôi khi, do khó khăn về mặt
lập thể mà thiosemicacbazon vẫn tồn
tại ở dạng thion trong phức chất. Tác
giả [88] đã nghiên cứu và đưa ra
công thức cấu tạo của phức chất giữa
các dẫn xuất N(4) của
thiosemicacbazon 5-nitrothiophen-2-
cacboxanđehit với Pd(II). Trong đó,
cả N
(1)

N H
2
H
M
D
a')

Sơ ñồ 1.4. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon ba càng
Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon của axit pyruvic, 2-hyđroxy
axetophenon, pyriđin-2-cacbanđehit, 1,2-naphthoquinon Trong các phức chất với
Cu
2+
, Co
2+
, Ni
2+
, Pt
2+
các phối tử loại này tạo liên kết qua bộ nguyên tử cho là O,
S, N
(1)
cùng với sự hình thành vòng 4, 5 hoặc 6 cạnh [12], [21], [51], [73], [78],
[79], [80], [92]. Phức chất của Pd(II) với thiosemicacbazon
1,2-naphthoquinon

Phức chất của Cu(II) với
thiosemicacbazon 1-metyl isatin

(1)
hay S [72], [74], [78], [81], [86]. Chẳng hạn: Phức chất của Cu(II) với N(4)-phenyl
thiosemicacbazon 2 –benzoylpyriđin

Phức chất của Pd(II) với N(4)-etyl
thiosemicacbazon 2-hyđroxiaxetophenon

Hình 1.4. Phức chất của thiosemicacbazon một càng
9

Như vậy, khi tạo phức với các ion kim loại, các thiosemicacbazon có xu
hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại và đóng vai trò là phối tử 2 càng hay 3,
4, 5 càng, tạo nên các phức chất chứa vòng 4, 5 hay 6… cạnh. Chính sự đa dạng về
kiểu phối trí mà các phức chất của thiosemicacbazit và thiosemicacbazon luôn luôn
dành được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước. Hiện nay,
người ta tập trung vào nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo, cũng như các ứng dụng của
thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các dẫn xuất thế có bản chất khác
nhau ở nguyên tử N(4) như metyl, etyl, allyl và phenyl… [13], [32], [39], [82], [89],
[90], [104] của các hợp chất cacbonyl khác nhau với mong muốn tìm được nhiều
tính chất quí báu, nhất là hoạt tính sinh học để ứng dụng trong cuộc sống.
1.2. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT
CỦA CHÚNG
Các phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon được quan tâm
rất nhiều không chỉ với ý nghĩa khoa học mà còn vì ở các hợp chất này còn tiềm ẩn

bệnh đường ruột và diệt nấm [1, tr. 31 - 32].
Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng được
quan tâm nhiều còn do chúng có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung
thư [19], [32], [34], [36], [37], [52], [97], [102], [109]. Các tác giả [96] đã nghiên
cứu hoạt tính chống ung thư của một số thiosemicacbazon: thiosemicacbazon 1-
benzoyl isoquinolin, thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin, thiosemicacbazon
papaveranđin, N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin, N(4)-phenyl
thiosemicacbazon 2-fomyl quinolin, thiosemicacbazon 2-benzoyl quinolin trên các
dòng tế bào gây bệnh HuCCA-1, Hep-G
2
(dòng tế bào gây ung thư gan) và A549
(dòng tế bào gây ung thư phổi) và MOLT-3 (dòng tế bào gây ung thư bạch cầu).
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các thiosemicacbazon được nghiên cứu đều có hoạt
tính ức chế với các dòng tế bào ung thư đem thử. Trong đó hoạt tính chống lại dòng
tế bào MOLT-3 của thiosemicacbazon isoquinolin mạnh gấp 30 lần so với
thiosemicacbazon papaveralđin, nhóm thế metoxy đã làm giảm tác dụng gây độc tế
bào. Thiosemicarbazon 2-benzoyl

pyriđin có hoạt tính cao hơn so với
thiosemicarbazon isoquinolin. Trong số các chất được nghiên cứu thì N(4)
-
phenyl
thiosemicacbazon
2-
benzoylpyriđin có hoạt tính mạnh nhất, giá trị IC
50
lần lượt với
các dòng ung thư HuCCA-1, HepG2, A549 và MOLT-3 là 0,03; 4,75; 0,04 và 0,004
Sb(III), Fe(III) và Cu(II) với thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin (L
1
), N(4)-metyl
thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin (L
2
), N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2-benzoyl
pyriđin (L
3
) trên dòng tế bào gây bệnh bạch cầu ở người (HL - 60). Kết quả cho
thấy hoạt tính sinh học của phức Sb(III) với phối tử L
2
, L
3
cao hơn đáng kể so với
các phối tử tương ứng. Kết quả nghiên cứu với phức Pd(II) và phối tử cho thấy cả
phối tử và phức chất Pd(II) đều có khả năng chống lại các dòng tế bào ung thư ở
người như MCF - 7 (dòng tế bào gây ung thư vú ở người), TK - 10 (dòng tế bào gây
ung thư thận ở người), UACC - 62 (khối u ác tính ở người), trong số các phức chất
đó thì phức của palađi với N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin có giá
trị GI
50
(nồng độ ức chế tế bào phát triển một nửa) thấp nhất trong 3 dòng tế bào mà
các tác giả đã nghiên cứu. Giá trị GI
50
của phức chất Pd(II) với các phối tử L
1
, L
2
và
L