1
THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT
Mục tiêu
- Hiểu được vai trò sinh lý của hệ thần kinh hệ thần kinh thực vật
- Phân loại được thuốc tác động trên hệ cholinergic và adrenergic theo cấu trúc hóa
học.
- Trình bày được phương pháp tổng hợp, tính chất lý hóa, tác dụng, công dụng của các
thuốc chính tác dụng cholinergic và adrenergic.

GIỚI THIỆU VỀ HỆ THẦN KINH THỰC VẬT

* Hệ thần kinh thực vật còn được gọi là thần kinh tự trò, hay hệ thần kinh dinh dưỡng,
chuyên điều khiển các hoạt động ngoài ý muốn, có vai trò chi phối hầu hết các hoạt
động của sự sống, đáp ứng nhanh chóng và liên tục trước những rối loạn đe doạ sự
hằng đònh của nội môi. Hệ thần kinh thực vật gồm hệ trực giao cảm (còn gọi là giao
cảm - sympathetic) và đối giao cảm (còn gọi là phó giao cảm - parasympathetic), phân
bố tại các cơ trơn và các tuyến.
* Thần kinh thực vật đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng như:
- Phân bổ lưu lượng máu, duy trì sự tưới máu cho các mô.
- Điều chỉnh huyết áp, thể tích và thành phần của dòch ngoại bào.
- Điều hòa hoạt động của cơ trơn nội tạng và các tuyến.
- Điều hòa việc sử dụng năng lượng chuyển hóa của cơ thể.
* Sự dẫn truyền thần kinh thực vật nhờ các chất trung gian hóa học :
- Chất trung gian hóa học ở nơi tiếp hợp hạch ngoại biên kể cả trực và đối giao cảm là
acetylcholin (Ach).
- Chất trung gian hóa học ở tận cùng sợi hậu hạch trưc giao cảm là nor-adrenalin
(NorAd).
- Chất trung gian hóa học ở tận cùng sợi hậu hạch đối giao cảm là acetylcholin.
1.1. Sinh tổng hợp và chuyển hóa acetylcholin
Acetylcholin được sinh tổng hợp trong các neuron cholinergic bằng sự chuyển nhóm
acetyl từ acetyl coenzym A đến cholin. Enzym xúc tác phản ứng nầy (choline
acetyltransferase) cũng được sản sinh trong neuron cholinergic. Một số cholin được
sinh tổng hợp từ serin, nhưng đa số cholin dùng để tạo acetylcholin được lấy từ sự tái
sinh tiếp sau sự thủy giải acetylcholin trong không gian synap.

HO
COOH
NH
2
Serin
Decarboxylase
HO
NH
2
Cholin N-methyl
transferase
HO
N(CH
3
)
3
Tái sinh
Acetyl-CoA
Cholin acetyltransferase
(ChAT)
O
N(CH
3

2.1 Acetylcholin và các chất tương đồng
Acetylcholin, chất dẫn truyền hóa học thiên nhiên, là chất chủ vận muscarinic (và
nicotinic) đầu tiên. Tuy nhiên chất nầy ít dùng để điều trò do bởi tính chất sinh hóa và
hóa học gắn liền với nhóm amoni bậc 4 và nhóm ester.
HO
N(CH
3
)
3
O
N(CH
3
)
3
H
3
C
O
Acetylcholinesterse
cholin (tái sinh)
+
CH
3
COOH

4
- Acetylcholin hoàn toàn bền ở dạng kết tinh rắn, nhưng bò thủy giải nhanh chóng trong
dung dòch nước. Sự thủy giải nầy gia tăng dưới sự hiện diện của acid hoặc base. Do đó
nó không thể dùng uống vì bò phân hủy trong dạ dày ruột; ngay cả khi dùng bằng
đường tiêm, tác dụng của nó rất ngắn do bò thủy giài bởi esterase trong mô và huyết

acyloxy2.1.1.1. Sự biến đổi nhóm amoni bậc 4
- Chỉ những hợp chất có điện tích dương trên nguyên tử ở vò trí N mới có tác dụng
muscarinic đáng kể.
- Những hợp chất trong đó ba nhóm methyl được thay thế bằng những nhóm alkyl lớn
hơn không có hoạt tính chủ vận.
- Khi ba nhóm methyl được thay bằng ba nhóm ethyl sẽ thu được những chất đối vận
cholinergic.
2.1.1.2 Sự biến đổi trên cầu ethylen
- Không nên có nhiều hơn 5 nguyên tử giữa N và nguyên tử H tận cùng để có được
cường độ muscarinic tối đa.

5
- Khi đưa một nhóm methyl vào carbon β có được acetyl-β-methyl cholin
(methacholin). Methacholin có tác dụng loại muscarin hầu như tương đương với
acetylcholin; chất nầy chọn lọc hơn trên receptor muscarinic. Methacholin được dùng
bằng đường hít để chẩn đoán bệnh suyễn. Sự có thắt phế quản sẽ được làm giảm bởi
những chất dãn phế quản.
H
3
C O
O
Cl
N(CH
3
)
3
CH

R = H : Carbachol
R = CH
3
: Bethanechol6
2.2. Pilocarpin
Pilocarpin hydroclorid là muối của alkaloid có được từ Pilocarpus jaborandi, là chất
chủ vận cholinergic có cấu trúc khác hẳn acetylcholin.
Vì pilocarpin là một lacton, trong dung dòch chất nầy bò thủy gỉai cho ra acid pilocarpic
không hoạt tính sinh học. Ngoài ra sự epime hóa xúc tác tại C3 trong lacton chuyển
pilocarpin thành isopilocarpin, một đồng phân lập thể không hoạt tính của pilocarpin.
Tuy nhiên điều nầy không là vấn đề trầm trọng nếu thuốc được bảo quản thích hợp.

O
H
3
CH
2
C
O
N
N
CH
3
OH
H
3
CH

kiếm những chất chủ vận chọn lọc thụ thể muscarin ở não. Trong số những hợp chất
nầy là những chất tương đồng arecolin, oxotremolin và McN-A-343 cũng như những
cấu trúc hóa học mới khác có hoạt tính chủ vận muscarin.

N
CH
3
COOCH
3
Arecolin
N
O
C
C
N
Oxotremolin
7
Xanomelin có thể xem là một chất đồng phân sinh học của arecolin. Nó là chất chủ
vận muscarin cho thấy có những hứa hẹn lâm sàng để điều trò bệnh Alzheimer. Mặc dù
chất nầy không dung nạp ở những liều hiệu quả khi dùng uống, nhưng việc dùng qua
hệ thấm qua da cũng đầy hứa hẹn.

N
CH
3
N
S

- Bột kết tinh hoặc tinh thể trắng hoặc trắng nhạt.
- Rất dễ tan trong nước, dễ tan trong alcol, không tan trong ete.
- Bò phân hủy trong nước nóng và trong kiềm.
- Bảo quản trong bao bì kín.
Điều chế
N
CH
3
H
3
C
CH
3
trimethylamin
+
Cl
OH
2-cloro-ethanol
NH
CH
3
H
3
C
CH
3
OH
Cl
NH
CH

kiềm thừa bằng H
2
SO
4
0,1N. Từ đó suy ra hàm lượng acetylcholin clorid.
Tác dụng – công dụng
Acetylcholin là chất dẫn truyền hóa học nội sinh với một phạm vi tác động rộng rãi
trong cơ thể.
Dung dòch nhỏ mắt acetylcholin clorid 1% được điều chế trước khi sử dụng dùng trong
giải phẫu lấy thủy tinh thể bò đục và các trường hợp giải phẫu khác cần co đồng tử
nhanh.

CARBACHOL CLORID

H
2
N O
O
Cl
N(CH
3
)
3

C
6
H
15
ClN
2

O
2-cloroethyl-clorofromat
NH
3
H
2
N O
Cl
O
2-cloroethyl-carbamat
H
2
N O
N
O
H
3
C
CH
3
CH
3
Cl
carbachol cloridKiểm nghiệm
Đònh tính
- Phản ứng tạo tủa đỏ sau đó tan trong aceton với dung dòch ammoni reineckat (1/30
trong nước).

)
3
CH
3

C
7
H
17
ClN
2
O
2
P.t.l.= 196.7
Tên khoa học: 2-Carbamoyloxypropyl)trimethylammonium clorid
Tính chất
- Bột kết tinh trắng, hoặc tinh thể trắng hay không màu, thường có mùi amin nhẹ.
- Háo ẩm. Dễ tan trong nước và alcol; không tan trong cloroform và ete.
- pH dung dòch 1% trong nước : 5,5 – 6,5.
- Bảo quản trong bao bì kín.
Điều chế

H
2
N O
O
Cl
N(CH
3
)

- Phản ứng màu với dung dòch cobalt clorid và kaliferrocyanid: cho màu xanh lục tươi,
phai dần sau 5 phút (phân biệt với cholin clorid : cho màu xang không phai).
- Phản ứng với dung dòch I
2
cho tủa màu nâu, sau đó chuyển sang xanh oliu tối.
- Phản ứng của ion Cl
-
.
Kiểm tinh khiết
Chế phẩm phải đạt yêu cầu về các tiêu chuẩn: pH, giảm khối lượng sau khi sấy khô,
cắn sau khi nung, kim loại nặng, tạp chất hữu cơ dễ bay hơi, hàm lượng Cl
-
.

11
Đònh lượng
Phương pháp HPLC
Tác dụng – công dụng
Chất cường đối giao cảm, thể hiện chủ yếu tác động kiểu muscarin của acetylcholin.
Bethanechol không bò bất hoạt bởi cholinesterse nên tác động kéo dài hơn acetylcholin.
Chất nầy ít có hoạt tính nicotinic, được sử dụng trong điều trò trong trường hợp bí tiểu,
trường hợp mất trương lực tiêu hóa, trướng bụng sau giải phẫu, phình ruột bẩm sinh,
bệnh trào ngược dạ dày – thực quản.
Bethanechol được sử dụng bằng cách tiêm dưới da với liều thông thường 5,15mg; hoặc
đường uống với liều từ 10-50mg ; khoãng 4 lần mỗi ngày, nhưng liều phải được điều
chỉnh theo từng trường hợp. Nên uống lúc bụng đói. Tác động xuất hiện 5-15 phút sau
khi tiêm dưới da; 30-90 phút sau khi uống, và biến mất sau 1-2 giờ tùy theo liều và
đường sử dụng. Tuy vậy ở liều lớn dùng uống (300-400mg) có thể gây ra tác động đến
6 giờ.
Chú y ù: không được tiêm bắp và tónh mạch để tránh những tác động muscarin trầm

Tính chất
- Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, háo ẩm.
- Rất tan trong nước và alcol. Dung dòch 5% trong nước có pH 3,5-4,5.

12
- Bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
Điều chế
Chiết xuất từ lá Pilocarpus jaborandi
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Phổ IR; phản ứng của ion Cl
-

Điểm chảy: 199 - 205ºC (nhưng khoãng từ lúc bắt đầu chảy đến khi chảy hoàn toàn
không vượt quá 3ºC).
Năng suất quay cực: (+)88,5 – (+)91,5
Kiểm tinh khiết
Chế phẩm phải đạt yêu cầu về giảm khối lượng do sấy khô, các tạp chất thông thường
và giới hạn các alkaloid khác.
Đònh lượng
Phương pháp đònh lượng môi trường khan với dung môi acid acetic băng, dung dòch
chuẩn độ acid percloric, chỉ thò tím tinh thể.
Tác dụng – công dụng
Pilocarpin là chất cường đối giao cảm amin bậc ba tác dụng trực tiếp. Chất nầy có tác
dụng muscarinic của acetylcholin.
Pilocarpin được dùng chủ yếu trong điều trò glaucom (dung dich nhỏ mắt 0,5-4%), điều
trò khô mắt (đường uống 5mg, bốn lần mỗi ngày), hoăc khô miệng (sau khi xạ trò vùng
đầu và cổ) (uống 5mg, ba lần mỗi ngày).

3. THUỐC KHÁNG ACETYL CHOLINESTERASE

- trung tâm “aromatic” của tryptophan giữ chặt đầu amoni bậc 4 của chất nền.
- phần alcol bậc nhất của serin ở phía trên tham dự vào phản ứng chuyển ester với
cholin đưa đến sự acetyl hóa enzym nầy; và một vòng imidazol (thành phần của
histidin ở phía dưới) tham gia và làm thuận lợi sự chuyển nhóm acetyl.
Phần serin acetyl hóa cực kỳ linh động và nhanh chóng trãi qua sự tách thủy giải ngẫu
nhiên để phóng thích anion acetat và tái tạo lại bề mặt xúc tác hoạt động.
Như vậy nếu enzym cholinesterase nầy được acyl hóa bởi một nhóm chức (ví dụ
carbamyl hay phosphat) bền hơn đối với sự thủy giải so với nhóm este carboxylat,
enzym sẽ trở nên bất hoạt trong thời gian dài hơn. Đây là nguyên tắc dẫn đến việc
khám phá và thiết kế hai nhóm thuốc: kháng acetylcholinesterase thuận nghòch và
không thuận nghòch.
3.3. Thuốc kháng cholinesterase thuận nghòch
Chất ức chế acetylcholinesterase thuận nghòch là những chất:
- hoặc là chất nền và phản ứng với acetylcholinesterase để tạo một enzym acyl hóa,
bền hơn enzyme acetyl hóa nhưng vẫn có khả năng thủy giải để tái tạo lại enzym.
- hoặc là những chất có khả năng kết hợp với acetylcholinesterase với ái lực lớn hơn
acetylcholin nhưng không phản ứng với enzym như là chất nền
3.3.1. Các aryl carbamat và các chất tương đồn

Phyostigmin Neostigmin Pyridostigmin Rivastigmin
N N

O
CH
3
O C NCH
3
H
3
C
N
N
H
3
C
CH
3
CH
3
O N CH
3
O
CH
3

15
Khi các aryl carbamat kết hợp với vò trí xúc tác của acetylcholinesterase, sự thủy giải
carbamat sẽ xãy ra, gây ra sự ester hóa serin của enzym bởi acid carbamic, có nghóa là
enzym bò carbamyl hóa. Tốc độ của sự carbamyl hóa nầy diễn ra theo thứ tự sau:
carbamic acid ester > methylcarbamic acid ester> dimethylcarbamic acid ester.

R

Trong các aryl carbamat trên đây, rivastigmin là chất kháng AChE chọn lọc trung ương.
Gần đây chất nầy được chấp thuận sử dụng trong điều trò bệnh Alzheimer. Rivastigmin
có thời gian bán hủy là 2 giờ, nhưng có thể ức chế AChE đến 10 giờ. Do bởi sự phân ly
chậm enzym carbamyl hóa, chất nầy được xem như là chất kháng AChE peuso-
irreversible (giả không thuận nghòch).

3.3.2. Các chất kháng AChE thuận nghòch khác
3.3.2.1.Tacrine (Cognex)
N
NH
2
Tacrine16
Tacrine là một aminoacridin được tổng hợp năm 1930, là thuốc đầu tiên được chấp
thuận cho dùng để điều trò bệnh Alzheimer. Khoãng 20% bệnh nhân điều trò với
tacrine có cải thiện nhưng công dụng của nó bò hạn chế do độc tính trên gan.
3.3.2.2. Donepezil (Aricept)

CH
2
O
H
3
CO
H
3
CO
N CH

Malathion
NO
2
OP
C
2
H
5
O
OC
2
H
5
S
Parathion
NO
2
OP
C
2
H
5
O
OC
2
H
5
O
Paraoxon17
Nhóm nầy bao gồm các phospho hữu cơ, dẫn chất của acid phosphoric, pyrophosphoric,
và phosphonic, ức chế hiệu quả AChE. Những chất nầy có cơ chế tác động giống như
các chất ức chế loại carbamat. Tuy nhiên tốc độ thủy giải enzyme phosphoryl hóa thì
chậm hơn nhiều (tốc độ được đo bằng giờ) so với enzym carbamyl hóa. Vì vậy chúng
được xem là những chất ức chế AChE không thuận nghòch.
Các chất nầy được dùng như những thuốc diệt côn trùng trong nông nghiệp.
Những dẫn chất phospho hữu cơ nầy cực kỳ thần dầu và có áp suất hơi cao, vì vậy
chúng phải được sử dụng hết sức cẩn thận để tránh hít phải hơi hoặc thấm những chất
nầy qua da gây ngộ độc người và những động vật hữu nhũ khác (tác động kháng
AChE không thuận nghòch khiến tích tụ acetylcholin quá nhiều gây tác động
muscarinic và tác động lên thần kinh trung ương gây ngừng thở).
3.5. Một số thuốc thông dụng
NEOSTIGMIN BROMID C
12
H
19
N
2
O
2

H
3
C
CH
3
OH
+
+
CH
3
Br
-
CH
3
Br
Cl
N
O
CH
3
CH
3
O
CH
3
H
3
C
N
N

Thử tinh khiết
Chế phẩm phải đạt yêu cầu về : giảm khối lượng sau khi sấy khô, cắn sau khi nung,
giới hạn SO
4
2-
.
Đònh lượng
Phương pháp đònh lượng môi trường khan trong dung môi acid acetic băng, dung dòch
chuẩn độ acid percloric, chỉ thò tím tinh thể.
Tác dụng – Công dụng
Chất kháng AChE thuận nghòch, kéo dài và tăng cường tác động sinh lý của
acetylcholin. Neostigmin cũng có tác động trực tiếp trên sợi cơ xương.
Cl N
Br
-
CH
3
+
+ NaOH
H
N

N
O
CH
3
H
3
C
N

19
Dùng để điều trò nhược cơ : uống liều từ 75-300mg neostigmin bromid/ngày, phân
chia trong ngày; ở những bệnh nhân không uống được, neostigmin metylsulfat có thể
được cho bằng đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da nhiều lần trong ngày, với liều tổng
cộng 5-20mg. Liều duy nhất ở trẻ em 200-500 microgram.
Neostigmin còn được dùng để trò các trường hợp mất trương lực ruột (tắc ruột, liệt ruột)
và bí tiểu sau phẫu thuật, liều từ 15-30mg dạng bromid dùng ống; hoặc 500 microgram
dạng metylsulfat dùng bằng đường tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.
Ngoài ra chất nầy còn dùng để giải độc các chất làm mềm cơ (tubocurazin), các chất
liệt đối giao cảm (atropin).

PYRIDOSTIGMIN BROMID

C
9

Br
-
3-hydroxy
pyridin
dimetylcarbamoyl
clorid

3-(dimetylamino
carbamoyloxy)-pyridin
pyridostigmin bromid
Cl
N
O
CH
3
CH
3
N
O
CH
3
CH
3
N
O
CH
3
CH
3
N

acid percloric, chỉ thò đỏ quinaldin.
Tác dụng – công dụng
Chất kháng acetylcholinesterase thuận nghòch với tác dụng tương tợ neostigmin nhưng
bắt đầu chậm hơn và thời gian tác động dài hơn.
Được dùng chủ yếu trong điều trò nhược cơ, liều tổng cộng hàng ngày 300mg-1,2g
dùng uống, được chia thành nhiều lần trong ngày.
Như neostigmin, chất nầy được dùng để điều trò các trường hợp mất trương lực ruột và
bàng quang sau phẫu thuật. Liều 60-240mg/ngày dùng uống.

PHYSOSTIGMIN SULFAT 21 (C
15
H
21
N
3
O
2
)
2
,H
2
SO
4
P.t.l.= 648.8

HN
O
N
O
N

Đònh lượng
Phép đònh lượng môi trường khan trong dung môi acid acetic băng, dung dòch chuẩn độ
acid percloric, điểm tương đương xác đònh bằng đo thế.
Tác dụng – công dụng
Physostigmin là chất kháng acetylcholinesterase thuận nghòch tương tợ neostigmin. Nó
được dùng một mình hay phối hợp với những chất làm co đồng tử khác như pilocarpin
để giảm áp lực nội nhãn trong bệnh glaucom. Chất nầy làm co đồng tử mạnh hơn
pilocarpin nhưng hiếm khi được dung nạp trong thời gian dài.
Chế phẩm: dung dich nhỏ mắt 0,25% hoặc 0,5% physostigmin salicylat hoặc thuốc mỡ
tra mắt 0,25% physostigmin sulphat.

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ ADRENERGIC

1. THUỐC KÍCH THÍCH HỆ ADRENERGIC (Thuốc cường giao cảm)

1.1. Đònh nghóa

Thuốc cường giao cảm là những dược phẩm làm phát sinh ở các cơ quan hiệu ứng
những hiệu lực giống như khi kích thích dây thần kinh trực giao cảm.
Thuốc cường giao cảm bao gồm các nhóm sau:
Thuốc cường giao cảm trực tiếp : tác động bằng cách phối hợp với các nơi tiếp thu tại
các cơ quan ngoại biên.
Thuốc cường giao cảm gián tiếp : tác động bằng cách làm phóng thích noradrenalin từ
các túi dự trữ tại tận cùng của dây hậu hạch trực giao cảm.

Dopamin
HO
HO
NH
2
OH
H
Dopamin
-hydroxylase
Noradrenalin
N-methyl transferase
(tủy thượng thận)
H
OH
NHCH
3
HO
HO
Adrenalin1.3. Sự chuyển hóa noradrenalin
Các catecholamin bò thoái hoá bởi COMT (Catechol-O-MethylTransferase) ở tuần
hoàn, và bởi MAO (MonoAmine Oxidase) tại bào tương.

1.4. Thụ thể (receptor) hệ adrenergic
Các thụ thể adrenergic tiếp thu chất trung gian hóa học nor-adrenalin. Chúng được
phân loại thành thụ thể α-adrenergic (α
1
, α

MAO
O
H
OH
O
COMT
O
OH
acid vanillyl mandelic

24
Bảng : Sự đáp ứng của một số cơ quan trước kích thích adrenergic 1.5. Thuốc cường giao cảm (CGC) nhóm phenylethylamin
1.5.1. Phân loại
Dựa vào cấu trúc hóa học có thể phân loại các thuốc CGC phenylethylamin thành các
nhóm phụ sau:
1.5.1.1 Các catecholamin
* Nor-epinephrin, epinephrin, isoprenalin
* Dopamin, dobutamin

HO
HO
catechol
HO
HO
N
OH
R

Cơ tiêu hóa X dãn
X co thắt
Tử cung X co thắt
X X dãn
Sự tiết insulin X X X gỉam
Sự tiết renin X X gia tăng

25
HO
HO
N
R
2
R
1
R
1
= R
2
= H: Dopamin
R
1
= CH
3
; R
2
= -(CH
2
)
3

Fenoterol
CH
CH
3
CH
2
OHB. Daãn chaát meta phenolic : phenylephrin, metaraminol
HO
CH
OH
CH
N
H
R
R
'
R R'
Phenylephrin H
CH
3
Metaraminol
CH
3
CH
3