Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

3 STEROID

Steroid là nhóm chức được nghiên cứu và ứng dụng trong thực tế nhiều
nhất. nhiều nhóm steroid có ý nghĩa quyết định đến sự sinh trưởng,sự phát triển
của động vật, thực vật và lĩnh vực y dược, là ngun liệu đầu để tổng hợp các loại
thuốc chữa bệnh có giá trị cao.
Các steroid trong tự nhiên gồm:
- Sterol: cholesterol, ergosterol, sitosterol
- Acid mật
- Các hormon sinh dục
- Glycosid tim
- Saponin
- Steroid - alkaloid
Trong y học hiện đại, các thuốc kháng sinh và các thuốc steroid là những
loại thuốc thiết yếu nhất để điều trị và phòng ngừa nhiều loại bệnh hiểm nghèo.
Hiện nay, hàng trăm loại thuốc steroid đang được dùng.
Sterol là chất không phân cực, rất ít tan trong nước, có mặt trong tất cả
các bộ phận của cây nhưng có nhiều nhất ở các hạt có dầu dưới dạng tự do,
hoặc các ester, một số ít ở dạng glycosid. Tan nhiều trong các dung môi không
phân cực như eter dầu hõa, benzen, eter etylic, cloroform. Nên các chất này
được dùng làm dung môi để chiết chúng. Sản phẩm chiết được bằng dung môi
hữu cơ thường là hỗn hợp các ester sterol kết hợp với lipit, caroten, lecitin.
Phải qua giai đoạn xà phòng hóa để tách các chất này ra khỏi sterol, sau đó
chiết sterol bằng dung môi hữu cơ. Tinh chế bằng kết tinh phân đoạn.
Steroid có cấu trúc từ 27-29 nguyên tử carbon, thưôc nguồn gốc động
vật (cholesterol) hoặc thực vật (phytosterol, β-sitosterol, esgosterol,
-8 carbon phi đối xứng tại các vò trí: 3,8,9,10,13,14,17,20.
-1 nhóm –OH tại C-3
-1 nối đôi tại C-5
-2 nhóm metyl góc ở C-10 và C-13
-1 dây thẳng C
8
H
17
tại C-17
I-2 Phản ứng hóa học của cholesterol:

24
25
26
27
Cholesterol
HO
H
2
, Pt
HO
H
Cholesterol
Cholestanol
HO
H
Cholestanol
O
H
Cholestanon
CrO
3
Aceton
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

5
HO
HO
OH
OH
H
2
O
2
AcOH
CrO
3
Cholesterol
Cholestan-3,5,6-triol
O
OH
O
5-Hidroxicholestan-3,6-dion
O
H
O
Cholestan-3,6-dion
H
2
O
Zn / AcOH
1/
2/

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
'
2
'
3
'
H
3
C
CH
3
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

6


- Cấu hình của nhân:
Có 6 nguyên tử carbon trong nhân là carbon phi đối xứng ở vò trí 5, 8, 9,
10, 13 và 14. Do đó có thể có 2
6
= 64 dạng đồng phân quang học.
HO
Cholesterol
Se
340 C
o
3'-metil-1,2-ciclopentenophenantren
CH
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
(Oppenauer)
HO
Cholesterol
O
O
HOOC

Vòng B/C và C/D: trans Cấu hình các nhóm thế:
Nhóm –OH tại C3 ở trên mặt phẳng của vòng có nghiã là ở vò trí cis đối với
nhóm metil ở C 10. Cấu hình này tìm thất trong sterol tự nhiên và các chất này
thuộc nhóm β.
Khi –OH nằm ở dưới mặt phẳng, chất gọi là thuộc nhóm α hoặc epi
R

14
15
16
17
13
12
11
10
9
CH
3
R
CH
3
5
6
7
8
14
15
17
13
12
11
10
9
H
1
2
3


H

O

C

H


1

1

2

1

3

1

4

1

5

1

6

1

7

1

8


6

-1

nhóm
-
OH
tại C
-
3

-
3 nối

đơi
đtại
C
-
5, C
-
7,C
-
22

-
2 nhóm metil góc tại C
-
10

và C

, Pt
Acetat ergostanil
AcO
CH
3
H
3
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

9
Acetat ergostanil
AcO
CH
3
H
Acetat acid 3 -hidroxinorallocholanic
AcO
COOH
H
Oxi hóa
(t-butoxid Al/Aceton)
O
3
H
2
O, Zn
CHO
CH
CH
3
CH
CH
3
CH
3
1/
2/
O
CH
3

10
5-Dihidroergosterol
-Ergostenol
C
9
H
19
HO
H
Na, C
3
H
7
O
4
H
2
, Pt (eter)
-Ergostenol
C
9
H
19
HO
H
H
2
, Pt
AcOH
HCl
CHCl

Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

11

IV-SINHTỐ D:
Sinh tố D trò bệnh còi xương. Sự biến đổi ergosterol thành sinh tố D
tương ứng bắt đầu tức thời bởi tia sáng UV ở độ dài sóng thích hợp.
Giai đoạn đầu là sự biến đổi quang hóa học ergosterol thành pre-
ergocalciferol, kế tiếp là sự biến đổi nhiệt pre-ergocalciferol thành
ergocalciferol (sinh tố D
2
).
Ergosterol hν Lumisterol hν Tachisterol hν
Ergocalciferol


Tachisterol
Ergocalciferol ( sinh tố D )
2
h
HO
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

12 V-STIGMASTEROL:
Stigmasterol được cô lập lần đầu tiên bởi WINDAUS từ hột
Physostigma venenosum. Hiện diện nhiều trong đậu nành, dầu cà phê, dầu trà,
dầu dừa.
V-1:Ly trích stigmasterol từ dầu đậu nành:
Dầu đậu nành được xà phòng hóa bằng cách đun hồi lưu với KOH trong
MeOH. Sau đó thêm nước và chiết hỗn hợp này với eter etyl, cất thu hồi dung
môi, cặn (không xà phòng hóa) được hòa tan trong eter petrol, để yên qua

H
H
C
9
H
17
HO
1
2
3
4
5
CH
2
H
H
HO
C
9
H
17
uv
Ergocalciferol
Preergocalciferol
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

13
HO
HO
H
2
, Pt
Stigmasterol
Stigmastanol
AcO
Acetatstigmastanil
Ac
2
O
Piridin
CrO
3
H
+
,
AcO
COOH
H
Acetat của acid 3 -hidroxinorallocholanic
HO
Stigmasterol
O
HO

2
O)
_
2

N
N
H
Dẫn xuất pyridazin
Dion
Triol
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

15

VI – ACID MẬT:
Acid mật được tìm thấy trong mật ( được bài tiết bới gan) của động vật.
Đa số acid mật là dẫn xuất mono-, di- hoặc trihidroxi cũa acid cholanic
hay acid allocholanic và tất cả những acid chứa 1 nhóm hidroxi ở C
3
thường
đònh hướng α.
o
C
3α, 7α, 12α
3α, 12α
3α
3α, 7α
Người, bò
-nt-
-nt-
Ngưòi ngựa COOH
H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

15
16
17
18
19
20
21
22
23
Acid allocholanic
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

16

Cơ cấu của acid cholanic và acid allocholanic
Các acid này dẫn xuất từ coprostan và cholestan
3
O
H
Cholestanon
CrO
3
COOH
H
Zn, Hg
HCl
H
Cholestan
Acid allocholanic
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

17
O
HC CH
2
O
CH
2
CH
CH
3
CH
3
Pregnenolon
Isocaproaldehyd
H
2
, Pt
COOH
H
Acid cholanic
oxi hóa
CrO
3
Zn, Hg/HCl
HO
Cholesterol
O
Cholest-4-en-3-on
HO
H
Coprostanol


VII-1-1 Cấu tạo hóa học và phân loại:
Người ta đã chiết và kết tinh dược trên 50 loại corticosteroid nhưng chỉ
một số ít có hoạt tính hormon rõ rệt. Có thể chia những hormon này thành 3
nhóm dưạ vào tác dụng chính của mỗi nhóm:
- Glucocortioid: ( hormon chuyễn hóa đường): có 21C và oxi ở C11. Tác dụng
quan trọng nhất của nhóm này là kích thích tạo đường. Thuộc nhóm này có
cortisol, cortison (11-dehidroxicortisol) và corticosteron.
- Mineralocorticoid ( hormon chuyễn hóa muối nước) có 21C. chất điển hình là
aldosteron và 11-deoxicorticosteron, có tác dụng điều hòa chất điện giải trong
máu.
- Androgen vỏ thượng thận: có 19 C gồm ∆
4
–androsten-3,17-dion, 11β-
hidroxiandrostendion.
HO
OH
O
OH
O
HO
C
CH
2
OH
O
OH
O
C
CH
Progesteron
HO
C
CH

Dehydroepiandrosteron
HO
O
5

4
C
17

20
Lyase
3 Hydroxysteroid Deshydrogenenase: Isomerase
_
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

20
O
OH
O
C
CH
2
OH
O
(11-Desoxi-17-hidroxicorticosteron)
21Hydroxylase
Corticosteron Cortisol (17-Hidroxicorticosteron)
O
C
CH
2
OH
O
HO
O
C
CH
2
OH
O
OH
HO
18-Hidroxilase
18-Hidroxydeshydrogenenase
Aldosteron
OHC


C O
CH
2
OH
HO
O
Corticosteron
(11,21-Dihidroxiprogesteron)
C O
CH
2

CH
2
OH
O
O
OH
11-Dehidro-17-hidroxicorticosteron
(Cortison)
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

22

Các corticosteroid chòu nhiều quá trình biến đổi hóa học làm mất hoạt tính
sinh học của hormon và làm cho chúng dễ tan trong nước hơn, do đó được bài
tiết theo đưòng nước tiểu hay đường mật dưới dạng liên hợp.
Cơ quan chính gây thái hóa corticosteroid là gan. Có thể chia các phản ứng
biến đổi thành 5 loại.
-Phản ứng khử ( khử liên kết đôi, khử C=O thành C-OH)
-Phản ứng oxi hóa (11β-OH và 21-OH  C=O )
-Phản ứng hidroxyl hóa (6β)
-Phản ứng cắt chuổi nhánh
-Phản ứng ester hóa ( tạo glucoro liên hợp)
Các corticosteroid, do có sự hiện diện của nhóm α-hidroxiceton
–CO-CH
2
OH nên có tính khử mạnh.
Nhóm 11-ceto trơ trong phản ứng hidrogen hóa xúc tác trong môi trường trun g
hòa nhưng bò khử trong môi trường acid. Nó Cũng bò khử nhanh thành nhóm
OH bởi LiAlH
4

2/ 2PhMgBr
3/
1/ MeOH/HCl
H
3
O
+
HO
C CPh
2
CH
3
Ac
2
O,Br
2
,CrO
3
Zn,
thủy giải
HO
C O
CH
3
Pregnenolon
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

23 AcO
C O
CH
3
Acetat pregnenolon
SOCl
2
Ac
2
O
1/
2/
HO
COOH
AcO
C O
Cl
KOH
H
2
O
1/
CH
2
N

Tác dụng :
Từng hormon riêng biệt của mỗi nhóm thường có tác dụng đặc trưng của nhóm
nhưng đôi khi cũng có tác dụng của nhóm khác

OAc
OH
CrO
3
, OH
-
O
O
C O
CH
2
OH
OH
Cortison
O
HO
C O
CH
2
OH
OH
Cortisol
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

25

Trên chuyển hóa gluxid: cortisol kích thích được sự tân tạo đường làm tăng dự
trữ glycogen ở gan. Mặt khác, cortisol gây tăng hoạt độ glucose-6-phosphatase
do đó tăng cường giải phóng gluco ở gan vào máu gây tăng đường huyết.
Trên chuyển hóa protein, cortisol gây tăng quá trình thoái hóa protein và acid

-Dihidro-testosterol có tác dụng mạn hơn testosterol nhiều
-Testosterol trong huyết tương được thoái hóa chủ yếu ở gan theo 2 con
đường:
+ Tạo chất chuyển hóa hoạt động: Estradiol
+ Tạo chất chuyển hóa không hoạt động bài xuất ra nước tiểu dưới dạng
17 cetosteroid:androsteron, epiandrosteron và các chất chuyển hóa phân cực
(diol,triol và liên hợp)

Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

26


H
Androsteron
(3 -hidroxi-5 -androstan-17-on) (3 -hidroxi-5 -androstan-17-on)
(3 -hidroxi-5 -androstan-17-on)
Epiandrosteron
Ethiocholanolon
OH
HO
Estradiol
OH
O
OH
O
H
Testosteron
(17- -hidroxi-4-androsten-3-on)
Dihidrotesteron
thơm hóa nhân
khử nối đôi
Khử nhân A,
oxi hóa 17-on
Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên

27

Điều chế TESTOSTEROL từ cholesterol

HO HO
Br
Br
Cholesterol
AcO
O
Br
Br
1/
2/
HO
O
AcO
OH
HO
OCOC
6
H
5
5-dehidroepiandrosteron
Zn, AcOH
H
2
O
oxi hóa
oppenaner
O
OCOC

H
5
COCl
1/
2/ thủy giải
(MeOH-NaOH)
thủy giải