BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LƯƠNG THÚY LAN
PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ
TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC S
Ĩ DƯ
ỢC HỌC
HÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LƯƠNG THÚY LAN
PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ
TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC S
Ĩ D
Ư
ỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60 72 04 05
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
ThS. Lê Vân Anh
HÀ NỘI 2013
Lời cảm ơn
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người
thầy: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền – Nguyên chủ nhiệm bộ môn Dược Lâm
Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh - Khoa Dược Bệnh viện
Bạch Mai, đ
ã dìu d
ắt tôi trong suốt 2 năm qua.
Cuối cùng, luận văn của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động
viên, giúp đỡ của gia đ
ình, b
ạn bè tôi. Đặc biệt, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc
đến chị tôi, người luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những
lúc khó khăn nhất trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2013
Học viên
Lương Thúy Lan
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1 Vài nét về vancomycin 3
1.1.1 Lịch sử ra đời 3
1.1.2 Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam 3
1.1.3. Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam 5
1.2 Đặc tính dược lý của vancomycin 8
1.2.1 Cấu trúc hóa học 8
1.2.2 Đặc tính dược lực học 9
1.2.3 Đặc tính dược động học 13
1.2.4 Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin 14
1.3 Hướng dẫn về việc sử dụng vancomycin trong điều trị 16
1.3.1 Chỉ định điều trị 16
1.3.2 Liều dùng 17
1.3.3 Cách dùng 19
1.3.4 Giám sát điều trị khi sử dụng vancomycin 20
1.3.5 Phối hợp kháng sinh 22
4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh 59
4.2 Về đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 60
4.2.1 Chỉ định điều trị 60
4.2.2 Về vancomycin trong phác đồ điều trị 61
4.2.3 Về liều dùng 62
4.2.4 Về đường dùng và cách dùng 63
4.2.5 Về giám sát điều trị 64
4.2.6 Về tác dụng không mong muốn 65
4.2.7. Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu 66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67
I. Kết luận 67
II. Kiến nghị 69
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACEIs
Angiotensin converting enzyme inhibitors
(Thuốc ức chế men chuyển)
ADR
Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn)
ARB
Angiotensin receptor blocking (Thuốc ức chế thụ thể)
ASHP
American Society of Health-System Pharmacists
(Hiệp hội Dược s
ĩ M
ỹ)
AUC
0-24
Area under the curve 24h
(Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24h)
CDC
Methicilin sensitive Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
PD
Pharmacodynamic (Dược lực học)
PK
Pharmacokinetic (Dược động học)
S.aureus
Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)
S
Cr
Nồng độ creatinin huyết thanh
SIDP
Society of Infectious Diseases Pharmacists
(Hội dược s
ĩ các b
ệnh nhiễm khuẩn Mỹ)
VISA
Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus
VRE
Vancomycin resistant Enterococcus
VRSA
Vancomycin resistant Staphylococcus aureus
DANH MỤC BẢNG
STT
Ký hiệu
Tên bảng
1
Bảng 1.1
Bảng 3.3
Cơ cấu bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu
10
Bảng 3.4
Cơ cấu chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
11
Bảng 3.5
Kết quả kháng sinh đồ của chủng S.aureus với một số kháng
sinh
12
Bảng 3.6
Kết quả kháng sinh đồ của chủng Enterococcus và
Streptococcus với một số kháng sinh
13
Bảng 3.7
Kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu và
phác đồ thay thế
14
Bảng 3.8
Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu
nghiên cứu
DANH MỤC BẢNG
STT
Ký hiệu
Tên bảng
15
Bảng 3.9
Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin
16
Bảng 3.10
3
Hình 3.2
Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị
4
Hình 3.3
Biểu đồ chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải
creatinin
5
Hình 3.4
Phân tích tính hợp lý trong cách dùng vancomycin trong
mẫu nghiên cứu
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, đ
ã đư
ợc dùng điều trị
rất hiệu quả nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Gr(+). Mặc dù có rất nhiều kháng sinh
mới được đưa vào sử dụng, nhưng vancomycin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng
trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr(+), đặc biệt tụ cầu vàng kháng
methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin.
Trong hơn ba thập kỷ qua, sử dụng vancomycin ngày càng gia tăng do sự
phổ biến của nhiễm trùng bệnh viện kháng
β
-lactam, đặc biệt là MRSA và cầu
khuẩn ruột kháng ampicillin. Thật không may, kháng thuốc c
ũng tăng lên cùng
với tăng sử dụng vancomycin. Theo kết quả khảo sát tình hình vi khuẩn kháng
kháng sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ cho thấy mức độ đề kháng
của Enterococcus với vancomycin (VRE) ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là
25,4%, tới 2003 là 28,5% [71]. Báo cáo “Theo dõi sự đề kháng kháng sinh của
chẽ. Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc giám sát điều trị vẫn còn gặp nhiều khó khăn.
Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất khu vực
miền Bắc và c
ũng
là nơi tập trung nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và lượng
kháng sinh ở đây được sử dụng với số lượng và chủng loại rất lớn. Vì vậy, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại
bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩngây bệnh phân lập được trong
mẫu nghiên cứu.
2. Khảo sátthực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
3. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả và an toàn trong
việc sử dụng vancomycin.
3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về vancomycin
1.1.1. Lịch sử ra đời
Vào những năm 1950, Staphylococcus aureus(S.aureus) kháng penicillin
ngày càng trở nên phổ biến. Hơn nữa, vào giữa những năm 1950, các lộ trình
điều trị khác đ
ã d
ẫn đến sự xuất hiện chủng S.aureus kháng nhiều thuốc như
tetracycline, erythromycin,…và có xu hướng ngày càng nguy hiểm hơn. Trong
bối cảnh đó, EliLilly và cộng sự đ
ã tri
ển khai một chương tr
ình nh
ằm tìm kiếm
kháng sinh chống lại các tác nhân gây bệnh này.
này tại cơ sở.
Nghiên cứu của Thomas G. Fraser, Valentina Stosor và cộng sự tiến hành
từ 1997 đến 2002 trên 296 bệnh nhân cho thấy 39,2% sử dụng vancomycin
không hợp lý (theo h
ư
ớng dẫn của HICPAC)[68]. Nghiên cứu của Joyce H. S.
You và cộng sự năm 2000 tại bệnh viện trường, Hồng Kông, tiến hành nghiên
cứu đánh giá sử dụng vancomycin về chỉ định, liều dùng, đường dùng, thời gian
sử dụng, tác dụng không mong muốn (ADR), kết quả cấy vi khuẩn, độ nhạy cảm
của vi khuẩn, cho thấy 46% sử dụng vancomycin là hợp lý, 54% cần xem
xét[41]. Nghiên cứu của Moacyr S Junior, Luci Correa và cộng sự tiến hành năm
2002 trên 557 bệnh nhân nhằm đánh giá sử dụng vancomycin tại hai thời điểm
(ngay bắt đầu điều trị và tiếp tục sau 72h) và các yếu tố nguy cơ liên quan đến
việc sử dụng không hợp lý. Kết quả cho thấy: tỷ lệ sử dụng không phù hợp trong
24h đầu và sau 72h lần lượt là 65,7% và 67% (theo chuẩn CDC); các yếu tố liên
quan đến sử dụng không phù hợp là bệnh nhân dưới 60 tuổi, không là bệnh nhân
khoa điều trị tích cực, không có giảm bạch cầu trung tính [52]. Nghiên cứu của
Daniela Olivera de Melo và Eliane Ribeiro tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện
trường, Brazil cho thấy 80,5% sử dụng vancomycin hợp lý, chỉ định điều trị chủ
yếu là pneumonia (48,3%) và sepsis (18,6%) [28].
Với mục tiêu đánh giá sử dụng vancomycin ở người lớn theo hướng dẫn
của CDC và báo cáo hiệu quả về chương tr
ình đào t
ạo về sử dụng thuốc, Jean G.
Dib, Jaffar A, Al-Tawfiq tiến hành nghiên cứu tại trung tâm y tế Saudi Arabian
trên 74 bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy: 65% sử dụng vancomycin hợp
5
lý theo khuyến cáo của CDC và 67% nhận được chế độ liều phù hợp dựa trên
cân nặng, tuổi, hệ số thanh thải creatinin (Cl
Cr
ớng ng
ày càng gia tăng, đặc biệt là chủng
Enterococcus. K
ết quả khảo sát
tình hình vi khu
ẩn kháng kháng sinh tại các đ
ơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ
cho thấy mức độ đề kháng của VRE ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là 25,4%,
t
ới 2003 là 28,5%
[71]. Theo báo cáo "chi
ến lược kiểm soát kháng kháng sinh ở
Ailen" năm 2006, t
ỷ lệ
E.faecium kháng vancomycin tăng t
ừ 11,1% năm 2002
lên 37,3% năm 2006 (so v
ới 29,3% năm 2005)
[55]. Báo cáo v
ề kháng kháng
sinh
ở Wales năm 2006/2007 cũng cho thấy:
Enterococcus spp kháng
amoxicillin/ ampicillin là 31,6% và trong s
ố này có 32% kháng vancomycin;
nhạy cảm amoxicillin/ ampicillin là 68,4% và trong đó có 3,6% kháng
vancomycin [48]. Báo cáo v
ề kháng kháng sinh ở Anh, Wales, Bắc Ailen năm
2006 và 2008 cho k
ết quả nhiễm trùng huyết chủ yếu là do
S.aureus kháng
ở mức trung
gian v
ới vancomycin
(VISA) 0,76%, Enterococci là 1,92% [7]. Báo cáo “theo dõi sự đề kháng kháng
sinh c
ủa các vi khuẩn thường gặp tại Việt Nam” cho thấy: VRE năm 2004 là
5,3% và 6 tháng đầu năm 2006 l
à 6,9%
[12]. Nghiên c
ứu Theo báo cáo “Theo
7
dõi s
ự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006
đ
ến n
ăm 2008”, t
ỷ lệ
VRSA tăng t
ừ 1,3% đến 6,2% v
à VRE tăng từ
4,3%ên
7,1% [10]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương, Nguyễn Việt Hùng và cộng sự về
tình hình kháng kháng sinh c
ủa vi khuẩn gây bệnh nhiễm khuẩn vết mổ tại bệnh
vi
ện Bạch Mai và một số bệnh viện tỉnh phía Bắc cho thấy tỷ lệ
E.faecalis kháng
vancomycin 9%; t
ỷ lệ
ảm từ 46% xuống
5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67]. Ngoài ra,
chủng tụ cầu nhạy cảm trung gian với vancomycin không đồng nhất – hVISA
xuất hiện. Đây là những vi sinh vật vẫn nhạy cảm với vancomycin nhưng có
chứa một quần thể nhỏ thể hiện sự kháng với vancomycin và vẫn nhạy cảm với
vancomycin bằng những phương pháp xác định MIC thông thường. Chủng
hVISA được báo cáo lần đầu tiên tại Nhật năm 1997 và sau đó được phát hiện ở
8
nhiều nơi trên thế giới với mức độ phổ biến từ 0 đến 50% [54]. Trên những bệnh
nhân nhiễm hVISA thường có đáp ứng kém với vancomycin và có nguy cơ tử
vong cao[70]. Vì vậy hVISA được coi là dự báo cho S.aureus giảm nhạy cảm
với vancomycin.
Một số nghiên cứu đ
ã ch
ỉ ra giá trị MIC cao có mối liên quan đến thất bại
trong quá trình
đi
ều trị. Sakoulas và cộng sự đ
ã ch
ỉ ra tỷ lệ điều trị thành công là
không cao khi vancomycin được dùng điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA.
Với MIC
≤0,5
mg/L, tỷ lệ thành công là 55,6% trong khi tỷ lệ này là 9,5% khi
MIC
≥1
mg/L[62]. Nhóm có MIC
≥1,5
mg/L có tỷ lệ thất bại điều trị cao gấp 2,4
lần nhóm có MIC≤1 mg/L [46]. Tỷ lệ tử vong c
ạo thành lưới peptidoglycan, ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn
[34].
Ngoài ra, vancomycin còn tác
động đến tính thấm màng tế bào và quá tổng hợp
ARN c
ủa vi khuẩn
[4].
Ph
ổ tác dụng
[4]
Vancomycin tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gr (+) ưa khí và kỵ khí, bao gồm:
10
Tụ cầu: gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả
các chủng kháng methicillin không đồng nhất)
Liên cầu: gồm Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng
penicillin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus bovis
Với các Enterococcus(ví dụ: Enterococcus faecalis), vancomycin không
có hiệu lực cao như với các Staphylococcus. Thuốc chỉ có tác dụng kìm
khuẩn. Trong những năm gần đây đ
ã có s
ự gia tăng của chủng
Enterococcus faecium kháng vancomycin và Clostridiae.
Closstridium difficile nhạy cảm tốt đối với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ
kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đ
ã
không còn tác dụng. Không dùng vancomycin trong trường hợp mà
Clostridium difficile đ
ã phát tri
ển quá mức sau khi đã dùng kháng sinh.
ối loạn
chức năng thận trước đó, hoặc giảm khả năng nghe trước đó, hay dùng kèm với
thuốc có độc tính trên tai.
Viêm tắc t
ĩnh m
ạch [4, 16]
Đây là tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng vancomycin
(ADR > 1/100). Phản ứng viêm tắc t
ĩnh m
ạch có thể quan sát được ở nơi tiêm.
Phản ứng này có liên quan đến tốc độ truyền, vì vậy truyền thuốc chậm và pha
loãng
đúng cách có th
ể hạn chế nguy cơ phản ứng này.
Ảnh hưởng trên hệ tạo máu [4, 16]
Tác dụng không mong muốn của vancomycin lên hệ tạo máu rất hiếm gặp
(ADR < 1/1000), bao gồm: giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa acid,
giảm tiểu cầu. Giảm bạch cầu trung tính thường xảy ra sau 7 ngày điều trị hoặc
12
tổng liều > 25g và thường khôi phục lại sau khi ngừng thuốc.
Phản ứng giả dị ứng [4, 16]
Phản ứng giả dị ứng có thể xảy ra ở 3% người dùng thuốc, gồm 3 loại
phản ứng: hội chứng Red-man hay hội chứng cổ đỏ hay hội chứng người đỏ xuất
hiện vài phút sau khi bắt đầu truyền vancomycin, hạ huyết áp (hạ huyết áp tâm
thu xuống khoảng 25%, thậm chí vô tâm thu khi truyền quá nhanh), đau và co
thắt cơ. V
ì v
ậy, để giảm tác dụng không mong muốn này nên truyền thuốc trong
ít nhất 1h và theo dõi huyết áp bệnh nhân trong lúc truyền.
c) Tương tác thuốc
ền tĩnh mạch 1g
vancomycin (15mg/kg) trong 1h thì ngay sau truy
ền nồng độ thuốc trong huyết
tương là 63µg/mL và sau 2h, 11h l
ần lư
ợt là 23µg/mL và 8µg/m. Khi đưa li
ều
500mg truy
ền tĩnh mạch 30ph, nồng độ thuốc trong huyết tương ngay sau truyền
là 49µg/mL và sau 6h là 10µg/mL. N
ồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở
b
ệnh nhân suy thận
[4, 16].
b) Phân b
ố
Vancomycin liên k
ết với protein huyết t
ương thấp(10
– 50%)[14, 17].
Trong protein huy
ết t
ươn
g, vancomycin liên k
ết chủ yếu với albumin. Do vậy, ở
b
ệnh nhân giảm albumin (nh
ư bệnh nhân bỏng, bệnh thận giai đoạn cuối) tỷ lệ
liên k
ết protein có thể thấp h
Với đường uống, thuốc thải trừ chủ yếu qua phân. Với đường tiêm t
ĩnh
mạch, thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận và một lượng nhỏ qua mật. Đối với
người có chức năng thận bình th
ư
ờng, khoảng 75-90% liều dùng được thải trừ ở
dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc cầu thận.
Không loại bỏ được vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay
thẩm tách màng bụng.
Nửa đời thải trừ của thuốc từ 4h đến 7h ở người có chức năng thận bình
thường và có thể kéo dài hơn ở người bị tổn thương thận [4, 16].
1.2.4. Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin
Thông sô dược lực học của thuốc (pharmacodynamic – PD) phản ánh mối
liên quan giữa lượng thuốc trong huyết thanh- mô-dịch cơ thể với tác dụng và
độc tính của thuốc. Đối với kháng sinh, dược lực học tập trung vào mối liên quan
nồng độ và tác dụng diệt khuẩn. Thông số dược động học (pharmacokinetic-PK)
được đánh giá riêng lẻ chỉ cung cấp lý do dẫn đến đáp ứng lâm sàng nhưng
không dự đoán đáp ứng lâm sàng thực một cách đầy đủ. Để đánh giá c
ũng nh
ư
tối ưu hóa hiệu quả điều trị của một kháng sinh, người ta sử dụng thông số
PK/PD (với PK liên quan trực tiếp đến nồng độ thuốc trong huyết thanh và mô;
còn PD biểu hiện qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)) [33]. Chỉ số này cũng
Copyright: Tài liệu đại học ©