B ộ Y TÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ĩỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc íỊc ĩỊc ĩỊc ĩỊc
NGUYÊN THỊ HUYÈN TRÂM
TỔNG QUAN VÈ HÓA SINH BỆNH LÝ
VÀ XU HƯỚNG ĐIÈU TRỊ
MỘT SỐ BỆNH Tự MIỄN THƯỜNG GẶP
• • • •
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2002-2005)
Ngưòi hướng dẫn : Ths. Đào Thị Mai Anh
Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa Sinh
Trường Đai hoc Dươc Hà Nôi
“ • • • •
Thòi gian thực hiện : 9/2006 - 5/2007
['ĨH Ịị^ỆN :-
HÀ NỘI, THÁNG 5- 2007
& 9
LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ ìồnạ biết ơn ôằu 6ắc ãền Thỡ. Đào Thị Mai Anh, n^ười thẩy
âầ luôn theo sát và tận tình hướng dẫn ỔITI tron^ 6uổt ữỊ^uá trình thực hiện
luận văn này.
Em xỉn chân thành cảm ơn ỗự âọnạ v'\ềr\, hướn^ dẫn và đóng ^óp ý kiên
của PG5. T5 9àỡ Kim Chi tron^ thời ^ỉan C[ua.
Em cũng xin cảm ơn GS.T5 Nguyễn Xuân Thắn^ cùn^ các thẩy cơ ^iáo
tron^ bộ môn Hỡá ỗinh trường 9ại học Dược Hà Nội đã ^iúp đố và tạo điều
kiện thuận lợi cho ổtn tron^ suốt ũ[uá trình học tập cũn^ như làm khoá luận tại
I Ạ Ạ
bộ môn.
Em xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòn^ 9ào tạo và các phòn^ ban, bộ mổn
tại trường Đại học Dược Hà Nội (đã luôn tạo điếu kiện chơ em tron^ ổuôt nhữn^
năm học vừa ớ[ua.

2.2. Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn 15
2.2.1. Nhiễm khuẩn
.
15
2.2.2. Gen trong bệnh tự miễn 18
2.2.3. Giới tính 22
2.2.4. Sự bất thường của apoptosis 23
2.2.5. Sự mất hoặc giảm chức năng của các tế bào Treg

25
2.2.6. Sự mất khả năng phân biệt kháng nguyên bên ngoài
và tự kháng nguyên của TLR-9 26
2.2.7. Hóa chất và các loại thuốc 27
2.2.8. Tuổi tác 28
2.2.9. Các yếu tố môi trưòng khác 29
2.3. Bệnh sinh của bệnh tự miễn 29
2.3.1. Bệnh tự miễn gây ra bởi tự kháng thể
29
2.3.2. Bệnh tự miễn gây ra do các phức hợp miễn dịch

31
2.3.3. Bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể “xúc tác”
(catalytic autoantibodies hay abzymes)
31
2.3.4. Bệnh tự miễn gây ra bởi các tế bào T 32
2.4. Chẩn đoán và tiên lượng bệnh tự miễn 32
2.4.1. Các biomarker trong chẩn đoán và tiên lượng
bệnh tự miễn
.
33

Phụ lục 1. Các bệnh tự miễn thường gặp PL-1
Phụ lục 2. Một số phác đồ phối hơp
trong điều trị bệnh tự miễn PL-4
IV
DANH MỤC HÌNH VÀ BẢNG
Hình Trang
Hình 1. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào 5
Hình 2. Đáp ứng miễn dịch dịch thể 6
Hình 3. Dung nạp trung tâm của tế bào T 7
Hình 4. Dung nạp ngoại vi của tế bào T 8
Hình 5. Các loại tế bào điều hòa miễn dịch 10
Hình 6. Vai trò của các tế bào tua trong dung nạp và hoạt hóa tế bào T 11
Hình 7. Tần suất của các loại alen HLA ở nhóm bị TID và nhóm không
bị bệnh 19
Hình 8. Cơ chế hóa sinh của hiện tượng apoptosis 24
Hình 9. Cơ chế hoạt hóa đại thực bào của một số thuốc 28
Hình 10. Cơ chế bệnh sinh của các tự kháng thể trong bệnh tự miễn 30
Hình 11. TNFa, các receptor và các chất đối kháng tương ứng 46
Hình 12. Các phân tử đồng kích thích và cơ chế của CTLA-4Ig 52
Bảng Trang
Bảng 1. Tính chất của hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được 2
Bảng 2. Các tác nhân về nhiễm khuẩn và tự KN có vai trò trong bệnh 16
tự miễn
Bảng 3. Sự liên quan giữa các loại gen MHC với nguy cơ phát sinh 18
bệnh tự miễn
Bảng 4. Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn 20
Bảng 5. Tỷ lệ nữ/nam trong một số bệnh tự miễn 22
Bảng 6. Một số bệnh tự miễn gây ra bởi các tự kháng thể 31
Bảng 7. Một số tự KT có giá trị trong dự đoán trước sự phát triển của 33
bệnh tự miễn

IL
IL-R
ỉTj-eg
KN
KT
DANH MỤC CHỮ VIÉT TÂT
Antibody dependent cell-mediated Độc tế bào phụ thuộc kháng thể
cytotoxicity
Autoimmune Regulator gene
Antigen presenting cell
Autoimmune thyroid diseases
Cluster of différenciation
Cytotoxic T-lymphocyte-associated
antigen 4
Dendritic cell
Experimental allergic
encephalomyelitis
Fas ligand
Fc Receptor
Food and Drug Administration
Human Leukocyte Antigen
Hematopoietic stem cell
Hematopoietic stem cell
transplantation
Hashimoto's disease
Intercellular adhension molecule-1
Interferon
Interleukine
Interleukine- Receptor
Induced Regulatory T cell

MHC
Major Histocompatibility Complex
Phức hợp hòa họp tổ chức
MS
Multiple Sclerosis
Xơ cứng lan tỏa
«Treg
Natural regulatory T cell
Tế bào T điều hòa tự nhiên
NST
Nhiễm sắc thể
RA
Rheumatoid arthritis
Viêm khóp dạng thấp
SLE
Systemic lupus erythematosus
Lupus ban đỏ hệ thống
ss Sjogren's syndrome
Hội chứng Sjögren
TID
Type 1 diabetes
Đái tháo đường type 1
TB
Tế bào
TCR T-cell Receptor
Receptor của tế bào T
Tế bào NK Natural killer cell
Tế bào diệt tự nhiên
TGFß
Transforming Growth Factor (3

tăng mạnh trong những năm gần đây [2]. số lượng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ
thống vào điều trị tại bệnh viện Bạch Mai tăng rõ rệt [3]. Hiện nay, phương pháp
điều trị bệnh chủ yếu vẫn dựa vào corticoid và các thuốc chữa triệu chứng. Chúng ta
vẫn chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào về các bệnh tự miễn, nguyên nhân, cơ chế
và xu hướng điều trị mới trên thế giới.
Xuất phát từ tầm quan trọng và mức độ ảnh hưởng của bệnh tự miễn, chúng tôi
thực hiện khóa luận: “Tổng quan về Hóa sinh bệnh lý và xu hướng điều trị một
số bệnh tự miễn thường gặp” với mong muốn đạt được những mục tiêu sau:
1. Tìm hiểu nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn.
2. Tìm hiểu các phương pháp điều trị bệnh tự miễn đang được sử dụng và thử
nghiệm.
PHÀN I: ĐẠI CƯƠNG VÈ MIỄN DỊCH
1.1. Khái niệm [1], [5], [6]
Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các kháng nguyên (KN)
xâm nhập vào cơ thể. Hệ miễn dịch là hệ thống của cơ thể bao gồm toàn bộ các tế
bào và phân tử chịu trách nhiệm bảo vệ cơ thể khỏi các KN bên ngoài. Đáp ứng
miễn dịch (ĐƯMD) là các phản ứng của hệ miễn dịch, qua đó, hệ miễn dịch thực
hiện được chức năng của mình.
Hệ miễn dịch trong cơ thể được chia làm 2 loại: Miễn dịch tự nhiên và miễn dịch
thu được. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy ra rất sớm, ngay sau khi KN xâm nhập
vào cơ thể. Trong khi đó, đáp ứng miễn dịch thu được xảy ra muộn hơn, có hiệu quả
cao hon trong việc loại trừ KN khỏi cơ thể. Bảng 1 so sánh hệ miễn dịch tự nhiên và
miễn dịch thu được:
Bảng 1. Tính chất của hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được
Tính chât
Miên dịch tự nhiên
Miên dích thu đươc
Tính đặc hiệu
Trí nhớ miễn dịch
Phân biệt tự KN-KN

được các quyết định KN khác nhau. Có 2 loại tế bào lympho là tế bào T và tế bào
B.
o Tể bào T: là những tế bào lympho được sinh ra ở tủy xương nhưng
trưởng thành ở tuyến ức. Các tế bào T chia làm 2 nhóm chính: TcD4+ hay còn gọi
là các tế bào T trợ giúp có nhiệm vụ: kích thích tế bào B sản xuất KT hoặc hoạt
hóa chức năng của ĐTB nhờ sự tiết cytokine. Nhóm thứ 2 là các tế bào TcD8+ có
nhiệm vụ phân hủy các tế bào u, tế bào nhiễm virus, hoặc các mảnh ghép
o Tế bào B: là những tế bào lympho sinh ra và trưởng thành ở tủy xưong.
Các tế bào B có nhiệm vụ sản xuất KT để loại trừ KN.
• Các tế bào trình diện KN (Antigen presenting cell - APC): là những tế bào
có thể xử lý các KN protein thành các mảnh peptid nhỏ rồi trình diện lên các tế bào
T tương ứng. Các APC (tế bào B, tế bào mono, tế bào tua gai (Dendritic cell - DC)
và ĐTB) bộc lộ phân tử MHC lóp II trên bề mặt màng tế bào. Các tế bào thực bào
(ngoài tể bào B) là thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên, đồng thời là một mắt xích
quan trọng trong việc hoạt hóa hệ miễn dịch thu được.
> Các phân tử
• Cytokine là các phân tử hiệu ứng của hệ miễn dịch thu được, tham gia tạo
đáp ứng miễn dịch thu được và điều hòa các đáp ứng này. Cytokine của hệ miễn
dịch thu được gồm có: IL-2,11-4, IL-5, IFN-y, TGpp
• Các KT dịch thể có tác dụng trung hòa KN; opsonin hóa tế bào và kích thích
thực bào; hoạt hóa bổ thể theo con đưòng đặc hiệu, từ đó kích thích thực bào và
phân giải KN.
1.3. Đáp ứng miễn dịch
1.3.1. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên [1], [5]
Khi KN vừa xâm nhập vào cơ thể, hệ miễn dịch tự nhiên sẽ lập tức phản ứng lại
để ngăn KN phát tán trong cơ thể và tiêu diệt những KN yếu. Cơ chế của đáp ứng
miễn dịch tự nhiên là thực bào và tạo ra các phản ứng viêm thông qua hệ thống
phân tử gồm cytokine, các protein viêm và bổ thể. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên là
một khâu quan trọng trong việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thu được: xử lý và trình
diện KN, kích thích tế bào B sản xuất KT thông qua các phức họp KN-bổ thể, kích

đich nhiem
Nhuan. hoạt
hôa 0TB
TB TCD8
fri nhô
Mo tynìphọ
Mộ nợoại vi
Hỉnh 1. Đáp ứng miễn dịch qua trang gian tế bào
(Nguồn; Abbas et al (2004), [6])
> Đáp ứng miễn dịch dịch thể [5], [6J
Đáp ứng miễn dịch dịch tliể là cơ chế để chống lại những vi sinh vật ngoài tế bào
và độc tố của chúng. ĐƯMD này thực hiện thông qua KT sản xuất bởi tế bào B. Có
2 cách đáp ứng của tế bào B ứng với 2 loại KN phụ thuộc tuyến ức (protein) và KN
không phụ thuộc tuyến ức:
• KN protein sẽ gắn với phân tử Ig đặc hiệu trên màng tế bào B và được thu
vào nội bào, xử lý, sau đó trình diện lên tể bào T. Tế bào T sẽ tiết cytokine kích
thích sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào B thành các tế bào sản xuất KT. Một số tế
bào B đã hoạt hóa đi vào quá trình chuyển lớp, tức là chuyển sang sản xuất các KT
IgG, IgA hoặc IgE. Một số khác ỉại đi vào các trung tâm lympho, hình thành các
trung tâm mầm. ở đây, do có sự tăng sinh và siêu đột biến vùng gen mã hóa cho
KT, sẽ có nhiều tế bào B sản xuất KT có ái lực khác nhau với KN. Các tế bào B sản
xuất KT với ái lực cao với KN sẽ được lựa chọn để sống sót, do đó, ái lực của KT
sinh ra sẽ tăng lên. Một số tế bào B sản xuất Ig ái lực cao sẽ trở thành tế bào B nhớ.
• Với các KN không phụ thuộc tuyến ức như vỏ polysaccharides vi khuẩn; Các
KN này cũng gắn với các Ig đặc hiệu trên màng tế bào B và kích thích tế bào B sản
xuất KT. Các này hầu như không kích thích chuyển lớp KT sang IgG và không
có sự tăng ái lực trong quá trinh sản xuất KT.
Nhận diện Hoạt hóa TB B
KN
TB T trọ íiĩup.

1.4.2. Dung nạp trung tâm [5], [7], [46], [49], [50]
Dung nạp trung tâm được tạo ra bởi sự loại bỏ các tế bào T hoặc B tự phản ứng
ở các cơ quan lympho trung tâm.
> Dung nạp trung tâm của tể bào T f7J, [46]y [49], [50]
Sự dung nạp tế bào T xảy ra tại tuyến ức. Trong tuyến ức, các tế bào biểu mô và
APC khác bộc lộ một lượng lớn các phức hợp peptid nội sinh-MHC. Những tế bào
T chưa trưởng thành di chuyển từ tủy xương đến tuyến ức và bắt đầu bộc lộ các
receptor nhận biết các peptid nói trên. Những tế bào T có receptor gắn các phức hợp
trên với ái lực đủ lớn sẽ tiếp tục phát triển. Những tế bào T có receptor với ái lực
quá yếu sẽ bị tiêu diệt. Đây chính là quá trình chọn lọc dương tính. Sau đó, các tế
bào T tiếp tục đi vào quá ừình chọn lọc âm tính, trong đó, những tế bào T có
receptor ái lực cao với các tự KN cũng sẽ chết. Trong cả hai quá trình, các tế bào T
bị loại bỏ thông qua con đường apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
Sau quá trình chọn lọc ở tuyến ức, một phần lớn các tế bào T tự phản ứng sẽ bị
loại bỏ [49], Đây là một cơ chế hiệu quả để duy trì sự dung nạp miễn dịch trong cơ
thể.
TB tiiiãikS
riiiiiui rời
fin en ứ ĩ
Hình 3. Dung nạp trung tâm của tế bào T
(Nguồn: Kamradt T et al (2001), [49])
> Dung nạp trung tâm của tể bào B [5], [49J
Tại tủy xương, những tế bào B chưa trưởng thành nhận biết KN với ái lực cao
hoặc là sẽ bị loại bỏ thông qua con đường apoptosis hoặc là sẽ bị sắp xếp lại
receptor của chúng (receptor editing). Sự thay đổi này cho phép các tế bào B tự
phản ứng trở thành các tế bào B thông thường.
1.4.3. Dung nạp ngoại vi
Dung nạp trung tâm chỉ có thể loại bỏ được các tế bào lympho phản ứng với KN
được ừình diện ở các cơ quan lympho ứung tâm. Còn các tế bào lympho phản ứng
với KN không xuất hiện ở các cơ quan lympho trung tâm sẽ tiếp tục phát triển và

không tạo ra ĐƯMD với một KN ữong những điều kiện nhất định, nhưng sau đó
vẫn cỏ khả năng tạo ra ĐƯMD khi tiếp xúc đầy đủ với KN. Sự bỏ qua dòng xảy ra
khi:
• Nồng độ tự KN được trình diện thấp hơn ngưỡng cần thiết để cảm ứng sự
hoạt hóa các tế bào T.
• KN bị tách biệt về mặt giải phẫu ra khỏi tế bào T (hệ thần kinh trung ương,
mắt, tinh hoàn).
> Sự bất ứng dòng (anergy) [4Ị, /5/, /7/, [46], [49]: là hiện tượng mất khả năng
tạo ra ĐƯMD của tế bào T khi tiếp xúc với KN. Các tế bào T đã bị bất ứng này
8
không thể tạo được ĐƯMD ừong những lần trình diện KN bình thường sau đó
(ngay cả khi có mặt các phân tử đồng kích thích) [4]. Cơ chế hóa sinh của hiện
tượng bất ứng vẫn chưa rõ ràng. Người ta thấy rằng, những tế bào T này không có
khả năng sản xuất IL-2, yếu tố kích thích tăng trưởng của chúng. Sự bất ứng dòng
xảy ra khi;
• KN được trình diện ở nồng độ đủ hoạt hóa tế bào T nhưng thiếu các phân tử
đồng kích thích. Ta biết rằng tế bào T chỉ được hoạt hóa hoàn chỉnh khi có mặt đầy
đủ 2 tín hiệu; Một từ KN và một từ các phân tử đồng kích thích (chủ yếu là các
phân tử B7-1 và B7-2). Các APC ở các mô lympho ngoại vi thường xuyên ở trạng
thái nghỉ, bộc lộ rất ít hoặc không bộc lộ phân tử đồng kích thích nào. Do đó, các tế
bào T đặc hiệu cho tự KN trình diện bởi các APC này sẽ bị bất ứng.
• KN được trình diện cho những tế bào T bộc lộ receptor CTLA-4 (CD152).
Phân tử này gắn với phân tử đồng kích thích tương ứng trên các APC và ức chế sự
hoạt hóa của tế bào T.
• Tế bào Tcd4+ đặc hiệu cho KN peptid gắn với dạng đột biến của KN này,
trong đó, vùng acid amin gắn với TCR bị thay đổi, tế bào sẽ bị bất ứng. Trong
trường hợp này, các KN vẫn được trình diện cùng với các phân tử đồng kích thích
nhưng ĐƯMD không xảy ra. Dựa vào cơ chế này, người ta có thể ngăn chặn các
bệnh tự miễn nếu đã biết rõ tự KN gây bệnh. Cơ chế dung nạp tế bào T bởi KN đột
biến vẫn chưa được làm rõ.

tăng sinh và sản xuất cytokine của các tế bào T. Nhóm này bao gồm:
o Các tế bào Tcd4+ tiết ra TGF-ß hòa tan; Ths: ức chế hoạt hóa Thi.
o Các tế bào Tcd4+ tiết IL-10; Tj.j. Các tế bào này ức chế ĐTB bộc lộ các
phân tử đồng kích thích và tiết IL-12, TNF và IFNy, do đó, ức chế sự tăng sinh
và hoạt hóa của các tế bào Thi-
Các tế bào Treg này được tạo ra khi sự trình diện KN được thực hiện bởi các
APC chưa trưởng thành. Quá trình này diễn ra như sau: ở trạng thái bình thường
khi không có nhiễm khuẩn, các DC chưa trưởng thành sẽ thu nhận các KN hòa
tan hoặc các tế bào chết theo chương trình. Các DC này vẫn tiếp tục tồn tại ở
ừạng tìiái chưa trưỏmg tíìành và di chuyển đến hạch lympho. ở hạch lympho,
chúng trình diện KN cho các tế bào TcD4+ nguyên thủy và những tế bào T này sẽ
biệt hóa thành các tế bào ỉTreg. Các tế bào Treg này sau đó tác động lên các DC để
đảm bảo rằng chúng sẽ tiếp tục tồn tại ở dạng chưa trưởng thành. Khi viêm
nhiễm xảy ra, các DC chưa trưởng thành sẽ thu nhận KN, trở nên trưởng thành
và di chuyển vào các hạch lympho, kích thích tế bào T nguyên thủy biến đổi
thành tế bào T hiệu ứng và tạo ra ĐƯMD. Lúc này, các tế bào Treg tạo ra trước
đó sẽ điều hòa đáp ứng của các tế bào T hiệu ứng (hình 6),
Kkòiìẹ. 'Áầiix lứuẻm
Có \’iềm lũũlm
Mồ ngoẠi
TB chết
'th«o CT
DC citjrà
thiii
p e cbjra
thkrủi

* Hdwzh h/inplK«
lữĩliòi
tyi

Ta biết rằng ĐƯMD đa phần chỉ xảy ra với các KN lạ xâm nhập vào cơ thể. Tuy
nhiên, trong một số trường họp, ĐƯMD được khởi phát bởi những KN từ chính các
mô của cơ thể. Những đáp ứng này được gọi là hiện tưọng tự miễn. Trong đáp ứng
tự miễn, người ta cũng tìm thấy các KT hoặc các tế bào T phản ứng với các tự KN.
Hiện tượng tự miễn có thể xảy ra trong một cơ thể bình thưòng mà không gây ra
bất cứ một rối loạn bệnh lý nào. Song nếu phản ứng tự miễn gây ra những tổn
thương bệnh lý trong cơ thể thì được gọi là bệnh tự miễn hoặc rối loạn tự miễn.
Như vậy, bệnh tự miễn là một trạng thái bệnh lý gây ra bởi các đáp ứng miễn
dịch bất thường chống lại các tự KN, dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng của
các tế bào, mô, cơ quan trong cơ thể [1], [4], [5],
2.1.2. Dịch tễ bệnh tự miễn
> Tình hình mắc bệnh và dịch tễ bệnh trên thế giới
Bệnh tự miễn ảnh hưởng đến khoảng 5-7% dân số thế giới [50]. Tại Mỹ, ít nhất
3% dân số mắc một bệnh tự miễn. Đây cũng chính là một trong những nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trẻ và trung niên tại Mỹ [23]. Các bệnh tự miễn có
tỷ lệ mắc cao nhất bao gồm: viêm khóp dạng thấp (RA - Rheumatoid Arthritis),
lupus ban đỏ hệ thống (SLE - Systemic Lupus erythematosus), xơ cứng lan tỏa (MS
- Multiple Sclerosis), đái tháo đường type I (TID - Type 1 diabetes), bệnh tự miễn
tuyến giáp (ATD - Autoimmune thyroid diseases). Các bệnh này chiếm tới 50% các
bệnh tự miễn ở người [76].
Tỷ lệ mắc của một số bệnh tự miễn như TID, MS, viêm ruột tự miễn có xu
hướng tăng khá nhanh trong thế kỷ qua. Ví dụ, ở các nước phương Tây, cuối thế kỷ
19, tỷ lệ mắc TID là 0,04/1000. Các nghiên cứu ở Anh vào những năm 1946, 1958,
1970 cho thấy tỷ lệ mắc TID ở trẻ dưới 11 tuổi đã tăng từ 0,1 lên 0,6 và cuối cùng
là 1,3/1000 trẻ em. Tỷ lệ mắc MS theo một nghiên cứu ở Đức tăng gấp đôi trong
vòng 15 năm. Ngược lại, tỷ lệ mắc RA lại có xu hưófng giảm trong suốt 40 năm qua
[96].
13
Tỷ lệ mắc thay đổi theo từng bệnh, từng dân tộc và từng khu vực. Tỷ lệ mắc
TID và MS giảm dần khi đi từ cực vào xích đạo. Nguyên nhân của hiện tượng này

của bệnh chỉ giới hạn trong phạm vi cơ quan đó.
• Bệnh tự miễn hệ thống như RA, SLE, ss, hội chứng kháng phospholipid là
bệnh trong đó đáp ứng tự miễn xảy ra với nhiều KN mà KN đó có mặt ở nhiều cơ
quan và mô khác nhau. Vì thế, những tổn thương và triệu chứng bệnh biểu hiện ở
nhiều cơ quan trong cơ thể.
> Dựa vào mối liên quan với MHC
Bệnh tự miễn cũng được chia làm 2 nhóm [98]:
• Nhóm bệnh liên quan đến MHC lớp II: gồm các bệnh tự miễn cơ quan và hệ
thống như SLE, RA, ss, TID, ATD, MG, thiếu máu tan huyết tự miễn, thiếu máu
giảm tiểu cầu tự miễn
• Nhóm bệnh liên quan đến MHC lớp I: Bệnh viêm khớp đốt sống liên quan
đến HLA-B27 (viêm cột sống dính khóp, hội chứng Reiter ), bệnh vảy nến thông
thường (liên quan đến HLA-B13, B16, B17).
2.2. Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn
Nguyên nhân và cơ chế của bệnh tự miễn vẫn chưa rõ ràng và thống nhất cho tất
cả các bệnh. Mọi yếu tố làm mất dung nạp miễn dịch đều dẫn đến tình trạng tự miễn
và trong nhiều trưòng họp, gây ra bệnh tự miễn. Các yếu tố về gen, tuổi tác, nhiễm
khuẩn, thuốc, môi trường, đã được chứng minh là có liên quan đến nguyên nhân
khởi phát bệnh tự miễn. Chúng không tác động riêng lẻ mà tưoTig tác với nhau một
cách phức tạp theo nhiều cơ chế khác nhau, làm thay đổi tình trạng dung nạp của cơ
thể và gây ra bệnh tự miễn.
2.2.1. Nhiễm khuẩn
Một số loại vi khuẩn, virus được cho là có khả năng làm khởi phát một số bệnh
tự miễn như MS, TID, RA Các tác nhân nhiễm khuẩn gây khởi phát tình trạng tự
miễn thông qua các cơ chế dưới đây:
> Giống nhau về phân tử (Molecular Mimỉcty) [4], f5J, [8], [28], [44], [97]
Một số KN virus, vi khuẩn có các epitope tương tự như epitope của các tự KN.
ĐƯMD chống lại các tác nhân nhiễm khuẩn đó vì thế cũng chống lại các KN của cơ
thể, tạo ra đáp ứng tự miễn. Khi virus, vi khuẩn bị loại trừ, đáp ứng tự miễn vẫn tiếp
15

bộc lộ và trình diện cho các tế bào T tương ứng [4]. Cơ chế làm bộc lộ các epitope
ẩn này vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng, nhiễm khuẩn có
liên quan đến việc mở rộng ĐƯMD với các epitope mới này. Như vậy, từ một
epitope ban đầu, ĐƯMD được mở rộng thành ĐƯMD chống lại các epitope mới
trên cùng một KN hoặc trên các KN khác. Đây là hiện tượng mở rộng epitope [4],
[44]. Ví dụ về sự mở rộng epitope trong bệnh tự miễn được nhắc đến nhiều nhất
trong bệnh MS.
Một trong những cơ chế tạo ra quyết định KN (epitope) mới có thể diễn ra như
sau: Bình thường các tự KN (AAg) sẽ có các peptid antiAAg tương ứng được mã
hóa trên chuỗi DNA bổ sung. Hệ gen con người tồn tại khoảng 1600 cặp peptid
AAg/antiAAg. Ví dụ: gen mã hóa glutamat dehydrogenase có một gen bổ sung mã
hóa protein sốc nhiệt HSP-70. Gen mã hóa proteinase 3 (PR3) có gen bổ sung mã
hóa peptid bổ sung với PR3 (cPR3). Các peptid antiAAg có thể được tạo thành ngay
trong cơ thể hoặc vào cơ thể từ môi trường bên ngoài (thông qua sự nhiễm các loại
vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Rossriver vims ).
16
Thông thường, cơ thể rất ít khi tạo ra các peptid antiAAg. Chỉ trong điều kiện đặc
biệt (nhiễm khuẩn, stress oxy hóa, sốc nhiệt ), các peptid antiAAg mới xuất hiện
trong cơ thể và tạo ra ĐƯMD chổng lại nó. Trong cơ thể xuất hiện KT kháng peptid
antiAAg. Ta biết rằng đáp ứng điều hòa miễn dịch luôn xảy ra trong cơ thể bằng
cách tạo ra các KT antiidiotype kháng lại KN trước đó. KT antiidiotype của peptid
antiAAg (KT antiidiotype 1) sẽ có cấu trúc tương tự peptid AAg (tự KN). Đến lưọft
mình, KT antidiotype 1 sẽ cảm ứng, tạo ra KT antiidiotype 2. KT antiidiotype 2 này
cũng sẽ kháng lại cả peptid Ag (tự KN). Như vậy, tự KN sẽ tham gia vào ĐƯMD và
tạo ra hiện tượng tự miễn [78].
> Hoạt hóa đa dòng các tế bào lympho [4], [5], [6], [28], [44], [97]
Các siêu KN có nguồn gốc từ vi sinh vật có thể hoạt hóa một lưọng lớn tế bào T,
kể cả những tế bào T không đặc hiệu với vi sinh vật đó. Chúng gắn với phân tử
MHC ở ngoài vị trí gắn với KN thông thường và gắn với TCR ở vị trí vp. Liên kết
này làm tăng cường hoạt động của các APC và tế bào T, tế bào B trong đó có các tế