BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN ĐỨC LONG

TRIỂN KHAI QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
VIÊN NÉN ACICLOVIR KẾT DÍNH
SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TS. Vũ Thị Thu Giang
DSCK II. Lê Văn Thanh
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em, giúp em hoàn thành
khóa luận này và tăng thêm niềm đam mê với khoa học.
Em xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hồng Trang – Giảng viên trường
Đại học Y – Dược Huế cùng các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của
bộ môn Bào chế đã hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời
gian làm thực nghiệm tại bộ môn.
Em cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán
bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ
em trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường này.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, những người luôn ở
bên em, chia sẻ, động viên và giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 23 tháng 4 năm 2014
Sinh viên
Nguyễn Đức Long

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Aciclovir 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học 2
1.1.2. Tính chất lý, hóa 2
1.1.3. Dược động học 2
1.1.4. Chỉ định và liều dùng 4
1.2. Một số nghiên cứu bào chế dạng viên nén KDSH có chứa ACV 5
1.3. Đại cương về thẩm định quy trình sản xuất viên nén 6
1.3.1. Một số khái niệm 6
1.3.2. Kế hoạch thẩm định quy trình sản xuất viên nén 7

hóa 45
3.3.1. Thuốc được bảo quản trong lọ chất dẻo HDPE 45
3.3.2. Thuốc được bảo quản trong vỉ nhôm 48
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54
4.1. Kết luận 54
4.2. Kiến nghị 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ACV Aciclovir
BaSO
4
Bari sulfat
BP Dược điển Anh
CS Chitosan
HCl Acid hydrocloric
HDPE Polyethylen cao phân tử
HPLC Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC Hydroxypropyl-methylcellulose
KDSH Kết dính sinh học
LOD Mất khối lượng do sấy
MLT Giới hạn kiểm tra vi sinh vật
Na CMC Natri carboxy methyl cellulose
NaHCO
3

Bảng 18: Lực KDSH, khả năng nổi, khả năng trương nở của viên trên lô 1 36
Bảng 19: Khối lượng viên nén ACV khảo sát trên lô 2 và 3 37
Bảng 20: Độ cứng của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 38
Bảng 21: Hàm lượng của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 39
Bảng 22: Kết quả thử hòa tan của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 39
Bảng 23: Lực KDSH, khả năng nổi, trương nở của viên khảo sát trên lô 2 và 3 40
Bảng 24: Đề xuất 1 số chỉ tiêu chất lượng viên nén AVC KDSH đường tiêu hóa 40
Bảng 25: Khối lượng các tá dược trong các công thức mẫu viên 41
Bảng 26: Hàm lượng, thời gian tiềm tàng, khả năng trương nở của các mẫu viên 42
Bảng 27: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên 42
Bảng 28: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện thực 45
Bảng 29: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 45
Bảng 30: Độ hòa tan của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện thực 46
Bảng 31: Độ hòa tan của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 46
Bảng 32: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV bảo
quản ở điều kiện thực 47
Bảng 33: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo
dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 47
Bảng 34: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện thực 49
Bảng 35: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện lão hóa cấp
tốc 49
Bảng 36: Độ hòa tan của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện thực 50
Bảng 37: Độ hòa tan của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 51
Bảng 38: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo
dõi ở điều kiện thực 52
Bảng 39: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo
dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 52 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

nay với khả năng chủ yếu là chống lại Virus Herpes nhóm 1, Virus Herpes nhóm 2,
và Virus Varicella Zoster. Do tác dụng chọn lọc trên virus mà không ảnh hưởng đến
tế bào người nên ACV có rất ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, khả năng hấp
thu theo đường uống chậm và không hoàn toàn, cộng với thời gian bán thải ngắn đã
trở thành những rào cản lớn làm hạn chế sinh khả dụng của các dạng viên nén chứa
ACV. Hiện nay trên thị trường hầu như chỉ có các dạng viên nén quy ước của ACV
với giá thành khá cao, và phải sử dụng 5 đến 6 lần trong 1 ngày gây khó khăn cho
người bệnh trong việc tuân thủ điều trị.
Để khắc phục những nhược điểm này, đồng thời xuất phát từ thực tiễn nhằm
phát triển hệ thuốc mới có khả năng ứng dụng vào thực tế, tại trường Đại học Dược
Hà Nội đã có nghiên cứu bào chế hệ KDSH đường tiêu hóa chứa ACV [9]. Các tác
giả đã xây dựng được công thức bào chế viên nén có khả năng kết dính và kiểm soát
giải phóng thuốc tại dạ dày ở quy mô phòng thí nghiệm. Trên cơ sở nghiên cứu này,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định
viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với các mục tiêu:
 Triển khai quy trình bào chế viên nén Aciclovir kết dính sinh học đường tiêu
hóa ở quy mô 5000 viên.
 Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo của viên trên chó.
 Theo dõi độ ổn định của viên nén Aciclovir bào chế.

2

C
C
H
H
Ư
Ư
Ơ
Ơ
1.1. Aciclovir
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on
[5].
1.1.2. Tính chất lý, hóa
 Tính chất vật lý: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, nóng chảy ở khoảng
230
0
C, sau đó phân hủy. Khó tan trong nước, dễ tan trong dimethyl sulfoxyd, rất khó
tan trong ethanol 96 %. Tan trong các dung dịch acid vô cơ và hydroxyd kiềm loãng
[3], [5].
 Độ tan của ACV:
Bảng 1: Độ tan của ACV trong các môi trường pH khác nhau [10]
STT
pH
Độ tan
(mg/ml)
Hàm lượng ACV/Độ tan (ml)
200mg
400mg
800mg
1
1,2
> 3,5
< 57
< 114
< 229

3

 Khả năng hấp thu ACV theo đường uống thấp (sinh khả dụng khoảng 10% -
20%) [20]. Theo một số tài liệu, nguyên nhân là do:
 Độ tan trong nước của ACV thấp (khoảng 0,2% ở 25
0
C) [10].
 Thời gian lưu thuốc ngắn ở vị trí hấp thu (ở phía trên đường tiêu hóa đến tá
tràng và hỗng tràng) [10].
 ACV có tính thấm kém, hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động qua kẽ tế
bào (có diện tích rất nhỏ so với diện tích bề mặt màng tế bào và có các protein
liên kết nối 2 vách tế bào) nên hạn chế sự vận chuyển thuốc [19].
 Thức ăn không làm ảnh hưởng tới hấp thu của thuốc khi dùng đường uống [2].
Phân bố
 Thuốc phân bố rộng vào các dịch trong cơ thể. Nồng độ thuốc trong dịch não
tủy xấp xỉ 50% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, đây được xem là 1 yếu tố
quan trọng trong điều trị viêm não do virus [2].
Thải trừ
 Thuốc được thải trừ nguyên vẹn qua thận, bởi cả lọc ở cầu thận và thải trừ ở ống
thận.
 Thời gian bán thải ngắn, chỉ khoảng 2 – 3 giờ [13], do đó những dạng viên nén
thông thường thường phải dùng 4 đến 5 lần/ngày, điều này gây trở ngại tuân thủ dùng
thuốc cho bệnh nhân. Thời gian bán thải tăng ở bệnh nhân suy thận [15].
Như vậy, theo tính chất lý hóa và dược động học của ACV, ta có thể nhận thấy
2 rào cản lớn đối với việc hấp thu của ACV ở các dạng viên nén quy ước là:
 Độ tan của ACV thấp tại các môi trường dọc theo ruột non (do pH ở đây
thường là khoảng trung tính hoặc kiềm).
 ACV hấp thu chủ yếu ở phần đầu ruột non. Cơ chế hấp thu ACV là cơ chế
vận chuyển thụ động.
Trái lại, các đặc điểm hòa tan và hấp thu của ACV kể trên lại thuận lợi cho dạng

 Trẻ sơ sinh mắc thủy đậu được điều trị bằng ACV tiêm tĩnh mạch 30 - 60
mg/kg/ngày chia làm 3 lần trong 10 ngày.
 Đối với bệnh ở da, miệng, hoặc mắt, điều trị trong 14 ngày là phù hợp.
 Đối với viêm não và bệnh phổ biến, điều trị trong 21 ngày được khuyến khích.
Từ những trình bày ở trên, có thể kết luận việc bào chế chế phẩm viên nén ACV
kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có ý nghĩa nhằm điều chỉnh và duy trì nồng độ
5

thuốc giải phóng xuống phần đầu của ruột non, đảm bảo tỉ lệ dược chất được hấp
thu cao, do đó tăng hiệu quả điều trị của ACV. Việc giảm liều dùng thuốc giúp giảm
được độc tính của thuốc và tránh gây lãng phí. Hiện nay trên thị trường chỉ có các
dạng viên nén quy ước chứa ACV mà chưa có chế phẩm viên nén kiểm soát giải phóng
thuốc tại dạ dày. Do đó, việc nghiên cứu bào chế viên ACV kết dính sinh học (KDSH)
giải phóng kéo dài (GPKD) có khả năng ứng dụng được vào thực tiễn.
1.2. Một số nghiên cứu bào chế dạng viên nén KDSH có chứa ACV
- Roberto R.C. và các cộng sự [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén kết
dính niêm mạc đường tiêu hóa sử dụng chitosan (CS) và hydroxypropyl-
methylcellulose (HPMC) để kiểm soát giải phóng của ACV. Nghiên cứu khả năng
trương nở, kết dính và hòa tan được thực hiện ở 2 pH là 1,5 và 4. Tất cả các mẫu viên
nén được thiết kế cho khả năng kết dính tốt trên niêm mạc dạ dày do sự có mặt của 1
hoặc cả 2 thành phần là CS và HPMC. Viên nén chứa HPMC và CS/HPMC cho thấy
khả năng duy trì giải phóng trong 24 giờ, tuy nhiên khả năng hòa tan hoàn toàn của
viên nén không phải ở thời điểm đó. Trái lại, viên nén chỉ chứa CS có thể giải phóng
tất cả lượng ACV trong 4 giờ, không có dư lượng dược chất nào trong viên nén, do
khả năng lưu giữ kém của CS và quá trình ăn mòn ở pH 1,5. Những kết quả này cho
phép tác giả kết luận rằng CS là tá dược được lựa chọn để xây dựng công thức lưu
giữ thuốc ở dạ dày do đã được chứng minh tính tương thích với dạ dày.
- Panigrahy R.N. và cộng sự [16] tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV
KDSH dạng cốt theo phương pháp dập thẳng, sử dụng các polyme KDSH CP 971P,
natri alginat, HPMC K15M. Nghiên cứu về tương tác giữa các thành phần được phân

nhằm mục đích cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên, vẫn chưa có công trình
nào về dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa dược chất ACV – dạng dùng
phổ biến và thuận tiện cho người bệnh.
1.3. Đại cương về thẩm định quy trình sản xuất viên nén
1.3.1. Một số khái niệm
Thẩm định QTSX là biện pháp để đảm bảo rằng QTSX có khả năng sản xuất
một cách ổn định ra sản phẩm có chất lượng đạt yêu cầu. Phương thức này bao gồm
cả việc cung cấp các tài liệu chứng minh những bước then chốt trong quy trình sản
xuất là ổn định và tái lặp lại. Một QTSX đã được thẩm định là một quy trình đã được
chứng tỏ rằng nó hoạt động theo đúng mục đích và chức năng đặt ra [12].
Thuật ngữ “Thẩm định” được áp dụng để xác minh quy trình sản xuất lần cuối
cùng ở quy mô sản xuất. Thông thường tối thiểu là ba lô sản xuất liên tục cần được
thẩm định đạt yêu cầu trước khi đưa sản phẩm ra thị trường [12].
Thẩm định quy trình của dạng thuốc rắn dùng đường uống cần phải có công
7

thức lô và nguyên tắc hoạt động các thiết bị sử dụng để sản xuất cụ thể. Các thông số
quy trình cần được kiểm soát, giám sát và kiểm tra yêu cầu được thực hiện trong suốt
quá trình sản xuất số lượng lớn công thức thuốc dạng rắn đường uống phụ thuộc vào
phương pháp sản xuất và dạng bào chế của nó (viên nén được nén trực tiếp, viên nén
được bao, viên nang, bột/hạt). Giới hạn chấp nhận nên đi vào xem xét bản chất của
các dạng thuốc uống rắn, ví dụ đối với các dạng bào chế liên quan đến khả năng giải
phóng thuốc (giải phóng trực tiếp hoặc được điều chỉnh giải phóng) [12].
Thẩm định đầy đủ sẽ đem lại lợi ích cho nhà sản xuất theo nhiều cách [8]:
 Nâng cao hiểu biết về quy trình, giảm nguy cơ xảy ra sự cố trong sản xuất,
và vì thế đảm bảo quy trình hoạt động hiệu quả.
 Đảm bảo chắc chắn một quy trình sản xuất sẽ tạo ra các sản phầm luôn đảm
bảo chất lượng theo yêu cầu.
 Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất, giảm nguy cơ cho
những chi phí do sai hỏng.

• Thời gian trộn, tốc độ trộn, khối lượng mẻ
Xát hạt khô (nếu áp dụng)
• Cỡ rây
• Tốc độ xát
• Tốc độ cấp nguyên liệu
Trộn lần cuối
• Thời gian trộn, cỡ mẻ, tốc độ
• Cỡ rây (cho trộn khô, nếu cần)
Áp
dụng
cho
phương
pháp
tạo hạt
ướt
Bào chế tá dược dính
lỏng
• Lượng, nồng độ
• Nhiệt độ
Tạo hạt
• Cỡ mẻ
• Thời gian, tốc độ
• Nhiệt độ
• Tốc độ thêm TDD lỏng
• Hệ thống phun TDD lỏng
Nghiền ướt (nếu có)
• Tốc độ, áp suất, nhiệt độ
Xát hạt ướt (nếu áp dụng)
• Cỡ rây
Sấy

• Tốc độ cấp nguyên liệu
Kiểm soát môi trường (chỉ áp
dụng cho các sản phẩm nhạy cảm
với nhiệt và/hoặc ẩm)
• Nhiệt độ
• Độ ẩm tương đối
1.3.2.4. Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận
Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận áp dụng trong thẩm định quy trình sản
xuất được thể hiện ở bảng 3.
Bảng 3: Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận [12]
Giai đoạn
Kế hoạch lấy mẫu
Kiểm tra
Chỉ tiêu chấp nhận
Sấy (nếu
yêu cầu)
Ít nhất 3 mẫu từ ít nhất
3 vị trí khác nhau hoặc
tại 3 điểm thời gian
trong buồng sấy hoặc
trong quá trình sấy khô
Mất khối lượng do
sấy (LOD) - phân
tích một mẫu cho
mỗi vị trí
Dựa trên đặc điểm
kỹ thuật sản phẩm
cho LOD
10


(
*
)

 Hàm lượng
(
*
)

(Hiệu lực thuốc)
 Các tạp chất
(
*
)

 Giới hạn vi
(
*
)

sinh vật
 Thông số kỹ thuật
khác
(*): Có thể được bỏ
qua nếu bước tiếp
theo là dập viên
và/hoặc đóng gói
- Theo tiêu chuẩn
- Độ đồng đều:
Theo chuyên luận

 Độ bở
 Độ cứng
(
**
)

 Độ rã
(
**
)

 Kích thước
(
**
)

 Độ hòa tan
(
**
)

 Tạp chất
(
**
)

 Giới hạn vi sinh
vật
(
**

của ICH
12

Ít nhất là mười điểm
phân bố ở tất cả các
phân lô (Kế hoạch lấy
mẫu khác có thể được
chấp nhận nếu là thăm
dò thống kê và hợp lý)
Độ đồng đều
Theo chuyên luận
riêng
Lấy mẫu hỗn hợp
(có thể được thực hiện
như 1 phần của đánh
giá trước khi đưa ra thị
trường)
 Hình thức
 Độ đồng đều (áp
dụng cho trường
hợp chỉ bao dược
chất)
 Hàm lượng (hiệu
lực thuốc)
 Độ cứng
(
***
)

 Độ rã

chuẩn
In
Lấy mẫu phân tầng
 Hình thức
Theo tiêu chuẩn
Đóng bột/
hạt vào lọ
Lấy mẫu phân tầng
 Đồng đều khối
lượng
Yêu cầu ± 5% so
với ghi trên nhãn
Đóng gói sơ
cấp
Lấy mẫu phân tầng
 Hình thức
 Tính toàn vẹn của
bao bì (nếu yêu cầu)
Theo tiêu chuẩn
Kiểm soát
môi trường
Trong toàn bộ quá
trình sản xuất
 Nhiệt độ
 Độ ẩm tương đối
Theo tiêu chuẩn
13

Bản thân thẩm định không giúp cải thiện quy trình. Thẩm định chỉ có thể khẳng
định hoặc phủ định quy trình đã được xây dựng phù hợp và được kiểm soát hay không.

thọ và hạn dùng của thuốc ở điều kiện bảo quản và bao gói thích hợp. Các thông
tin này được ghi rõ trên nhãn thuốc và đồ bao gói.
 Giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường
Nhà sản xuất tiếp tục theo dõi độ ổn định để khẳng định tuổi thọ của thuốc
trong điều kiện bảo quản đã đề xuất. Để đảm bảo an toàn về chất lượng thuốc lưu
hành trên thị trường, các cơ quan quản lý cũng theo dõi độ ổn định của thuốc thông
qua việc thanh tra, kiểm tra QTSX, lấy mẫu thuốc kiểm nghiệm.
1.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định
Các tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc là [7]:
Độ ổn định hóa học: Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng)
của hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn
chất lượng.
 Độ ổn định vật lý: Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như màu sắc,
trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy, không thay đổi. Các đặc điểm của chế phẩm
như màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hòa tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép
của tiêu chuẩn chất lượng.
 Độ ổn định vi sinh: Độ vô trùng hoặc giới hạn nhiểm khuẩn của chế phẩm phải
đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn. Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm
lượng của nó không được vượt quá giới hạn cho phép.
 Độ ổn định điều trị: Tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi
Về nguyên tắc, các thử nghiệm về độ ổn định nên được tiến hành ở các điều
kiện rất khắc nghiệt hơn là ở các điều kiện kém khắc nghiệt vì lợi ích của bệnh nhân
và đồng thời để phát hiện dễ dàng các chất hoặc công thức dễ gặp các vấn đề đặc biệt
về độ ổn định [11].
1.4.4. Các thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định
Các thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định gồm có [1]:
 Thử nghiệm nhanh: thử ở nhiệt độ cao trong 1 đến 12 tuần nhằm xác định nhanh
các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định, từ đó lựa chọn công thức thuốc, thông số kĩ
15


Khí hậu ôn đới
21
0
C / Độ ẩm 45%
II
Khí hậu cận nhiệt đới và Địa
Trung Hải
25
0
C / Độ ẩm 60%
III
Khí hậu nóng và khô
30
0
C / Độ ẩm 35%
IVa
Khí hậu nóng và ẩm
30
0
C / Độ ẩm 65%
IVb
Khí hậu nóng và rất ẩm
30
0
C / Độ ẩm 75%
16

Điều kiện thực để đánh giá độ ổn định trong 1 thời gian dài ở vùng ASEAN là
điều kiện của khu vực IVb (30
0