BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THÙY LINH NGHIÊNCỨU ĐIỀU CHẾ CAO ĐẶC
TESTIN VÀ ỨNG DỤNG VÀO BÀO
CHẾ VIÊN NANG CỨNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
giúp đỡ vàđóng góp nhữngý kiến quý báu cho em trong phần bào chế viên nang
cứng.
Nhân dịp này em xin trân trọng gửi lời cảmơn tới:
Các thầy cô giáo, các chị kỹ thuật viên của bộ môn Dược cổ truyền và tổ Bào chế
công nghiệp thuộc Bộ môn Công nghiệp Dượcđã tạođiều kiện giúp đỡ em trong
suốt quá trình nghiên cứu và thực hiệnkhóaluận tốt nghiệp.
Các thầy cô và bạn bè trong trườngĐại học Dược Hà Nội, đã trang bị cho em
đầyđủ kiến thức và động viên giúp đỡ em trong suốt những năm học tập và nghiên
cứu tại trường.
Trong quá trình thực hiện khóaluận không thể tránh khỏi những thiếu sót, em rất
mong có được sựcảm thông vàgópý quý báu của thầy cô và các bạn.
Hà Nội, ngày 09 tháng 05 năm 2014
Đỗ Thùy Linh
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2
1. Bài thuốc Testin: 2

2.4.1. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên nang cứng Testin: 43
2.4.2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên nang cứng Testin: 46
3. Bàn luận: 46
4. Kết luận và đề xuất: 48
4.1. Kết luận: 48
4.2. Đề xuất: 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Ảnh các vị thuốc trong bài thuốc Testin
PHỤ LỤC 2: Thành phần và hướng dẫn sử dụng viên nang cứng Testin
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN IV : Dược điển Việt Nam IV
kl/tt : Khối lượng/thể tích
TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở
TCCL : Tiêu chuẩn chất lượng

Cỡ số vỏ nang và thể tích của chúng

12
B
ả
ng

2.
Các nguyên liệu sử dụng trong đề tài 16
B
ả
ng

3.
Thiết bị được sử dụng trong đề tài

17
B
ả
ng

4.
Chỉ số nén và khả năng trơn chảy của khối bột 24
B
ả
ng

5.
Độ ẩm của các dược liệu 26
B

ả
ng 11
.
Sự thay đổi độ ẩm theo thời gian sấy của hạtCT
1
, CT
2
và CT
3
30
B
ả
ng 12
.
Các thông số của hạt thu được khi phối hợp cao đặc với tinh bột 31
B
ả
ng

13.
Sự thay đổi độ ẩm theo thời gian sấy của hạt CT
5
32
B
ả
ng

14.
Các thông số của hạt thu được khi phối hợp cao đặc với hỗn hợp
tá dược A

10
và CT
11

35
B
ả
n
g 18.
Các thông số của hạt CT
13
, CT
14
và CT
15
theo phương pháp tạo
hạt 2
37
B
ả
ng

19
.
Sự thay đổi độ ẩm theo thời gian sấy của hạt CT
13
, CT
14
và CT
15

theo phương pháp tạo hạt 2
.

B
ả
n
g 22.
Sự thay đổi độ ẩm theo thời gian sấycủa bán thành phẩm dạng hạt

41
B
ả
ng

23
.
Kết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm dạng
hạt
42
B
ả
n
g 24.
Độ ẩm của hạt trong nang 43
B
ả
ng

25
.

của 4 vết tương đương trên sắc ký đồ của Bạch tật lê
(BTL), cao đặcvà chế phẩm (CP)
45
B
ả
ng
29
.
Giá trị R
f
của 4 vết tương đương trên sắc ký đồ của Xà sàng tử
(XST), cao đặcvà chế phẩm (CP)
45
B
ả
ng
30
.
Hàm lượngcắn ethylacetat trong viên nang

46

và CT
8
(sấy tĩnhở
60°C)
34

Hình 5
.
Biểu đồ độ ẩm theo thời gian sấy của hạt CT
10
và CT
11
(sấy tĩnhở
60°C)
36
Hình
6
.
Biểu đồ độ ẩm theo thời gian sấy của hạt CT
13
, CT
14
và CT
15
theo
phương pháp tạo hạt 2 (sấy tĩnhở 60°C)
38

Hình
7

44
Hình 1
2
.
Sắc ký đồ của Bạch tật lê (BTL), cao đặc và chế phẩm (CP)

45
Hình 1
3
.
Sắc ký đồ của Xà sàng tử (XST), cao đặc và chế phẩm (CP)

45
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy giảm chức năng sinh dục nam mặc dù không ảnh hưởng đến tính mạng
nhưng làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh vàảnh hưởng tiêu cực đến sự
phát triển xã hội. Các rối loạn về sinh dục thường xuất hiện cùng với quá trình lão
hóa, cũng như sử dụng thuốc trong các quá trình điều trị nội khoa khác (cao huyết
áp, loét dạ dày, tá tràng). Ngoài ra, tình trạngstress trong xã hội phát triển cũng góp
phần làm gia tăng suy giảm chức năngsuy dục, sinh sản nam. Hội chứng bệnh này
trong Y học cổ truyền chủ yếu thuộc phạm vi chứng thận hư và cũngcó nhiều vị
thuốc và bài thuốc đểđiều trị hội chứng bệnh này.
Bài thuốc Testin là bài thuốc do PGS.TS Vũ Văn Điền xây dựng nên, với mục
đích hỗ trợ điều trị suy giảm chức năng sinh dục nam. Với mong muốn góp phần
từng bước hiệnđại hóa dược học cổ truyền nói chung và bài thuốc Testin nói riêng,
chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu điều chếcao đặc Testin vàứng dụng vào
bào chế viên nang cứng”vớinhữngmục tiêu sau:
1. Xây dựng quy trình bào chế cao đặc từ bài thuốc Testin.
2. Xây dựng quy trình bào chế viên nang cứng Testin trong quy mô phòng thí

- Trong bài thuốc có 4 vị thuốc là Bá bệnh, Bạch tật lê, Xà sàng tử và Ba kích
đã chứng minh có tác dụng cải thiện sự suy giảm chức năng sinh sản, sinh dục
nam, phối hợp thêm Hoàng kỳ, Đương quy và Câu kỉ tử để bổ khí huyết, bổ
can thận, thêm Cốt khí củ làm tăng cường lưu thông máu và có tác dụng dược
lý hướng sinh dục. Như vậy, khi kết hợpcácvị thuốc cải thiện chức năng sinh
dục vớicácvị thuốc bồi bổ cơ thể và tăng cường lưu thông huyết thì tác dụng
cải thiện suy giảm chức năng sinh sản, sinh dục hy vọngsẽ tốt hơn.
1.3. Công năng, chủ trị:
Bổ thận sinh tinh, ích khí huyết, giúphỗ trợ điều trị suy giảm chức năng sinh
dục nam.
1.4. Cách dùng:
Ngày uống 1 thang, sắc 3 lần, cô còn 3 bát thuốc, chia 3 lần uống trong ngày.
1.5. Kiêng kỵ:
3
Thận trọng với người tiêu chảy, không dùng cho phụ nữ và trẻ em dưới 16
tuổi[11].
2. Tóm tắt đặcđiểm các vị thuốc trong bài thuốc:
2.1. Ba kích:
Dược liệu là rễ của cây Ba kíchMorinda officinalis How., họ Cà phê
Rubiaceae.
2.1.1. Tác dụng dược lý:
- Tác dụng liên quan đến suy giảm sinh dục nam:
 Thí nghiệm trên chuột cống trắng đực cho thấy ba kích không có tác dụng
giống androgen, nhưng có khả năng tăng cường hiệu lực của androgen.
 Điều trị thử nghiệm trên người cho thấy: đối với nam giới có hoạt động sinh
dục yếu, ba kích có tác dụng làm tăng khả năng giao hợp, đặc biệt đối với
các trường hợp khả năng giao hợp yếu và thưa. Tuy không làm tăng đòi hỏi
tình dục, nhưng ba kích có tác dụng tăng cường sức dẻo dai; không thấy có
tác dụng giống androgen trên lâm sàng. Ba kích không làm thay đổi tinh
dịch đồ nhưng trên thực tế có tác dụng hỗ trợ và cải thiện hoạt động sinh

tăng sự tái tạo của tế bào gan trong các thí
nghiệm trên chuột.
2.2.2. Công dụng:
- Vỏ dùng chữa các trường hợpăn uống không tiêu, nôn mửa đầy bụng tiêu
chảy, còn dùng chữa sốt rét, giải độc do uống nhiều rượu vàđau mỏi lưng do
thấp.
- Quả dùng chữa lỵ, tại Campuchia người ta dùng rễ chữa ngộ độc và say rượu,
trị giun.
- Lá còn được dùng tắm ghẻ, lở ngứa[10], [14].
2.3. Bạch tật lê:
Dược liệu là quả chín phơi khô, sao, bỏ gai của cây Thích tật lêTribulus
terrestris L., họ Tật lê Zygophyllaceae.
2.3.1. Tác dụng dược lý:
- Tác dụng liên quan đến suy giảm sinh dục nam:
5
 Thử nghiệm cho chuột nhắt trắng uống dịch chiết nước đông khô từ Bạch
tật lê thấy có sựgia tăng các hành vi tình dục theo liều (50mg/kg và
100mg/kg), sử dụng trong thời gian dài làm tăng nồng độ testosteron trong
huyết thanh song không có ảnh hưởng đến lượng tinh trùng[18].
 Thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân nam mắc chứng suy giảm số
lượng tinh trùng, uống bột Bạch tật lêvới liều 6g/ngàytrong 60 ngày thấy
cải thiệnđáng kể trong triệu chứng bệnh cũng như số lượng tinh trùng so với
giả dược[17].
- Một số tác dụng khác:
 Cao bạch tật lê còn biểu hiện tính giảmđau rõ rệt trong thử nghiệm với
phương pháp gây đau do nhiệt.
 Có trong thành phần của chế phẩm Albana của Ấn Độ có tác dụng bảo vệ
tim và hạ lipid máu, trong một số bài thuốc dân gian Ấn Độ điều trị sỏi
bàng quang[14].
2.3.2. Tác dụng theo Y học cổ truyền:

- Quy kinh: vào kinh phế, thận kiêm can, tỳ.
- Công năng, chủ trị:
 Bổ can thận, ích tinh tủy, trị di tinh, hoạt mộng tinh, liệt dương, tinh tủy
kém, đau lưng mỏi gối.
 Bổ can dưỡng huyết sáng mắt: dùng đểđiều trị can huyết hư, dẫn đếngiảm
thị lực, quáng gà.
 Bổ phếâm: dùng trị bệnh lao, bệnh ho khan.
 Ích khí huyết: dùng cho người già khí hư, huyết kém, người âm hư, huyết
hư, háo khát, thiếu máu xanh xao.
- Kiêng kỵ: người tỳ vị hư hàn, ỉa chảy không dùng[2].
2.5. Cốt khí củ:
Dược liệu là rễ của cây Cốt khí củPolygonum cuspidatum Sieb et Zucc., họ
Rau răm Polygonaceae.
2.5.1. Tác dụng dược lý:
- Cốt khí củ có tác dụng hạ cholesterol, cầm máu, tác dụng chống viêm (đặc biệt
viêm khớp), tác dụng làm giảm tính thấm thành mạch, tác dụng chốngoxy hóa,
chống lão hóa.
7
- Tác dụng kháng khuẩn: ức chế trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn phó thương
hàn, trực khuẩn lỵ[2], [10], [14].
2.5.2. Tác dụng theo Y học cổ truyền:
- Tính vị: vị đắng, tínhấm.
- Quy kinh: vào 2 kinh can, tâm bào.
- Công năng, chủ trị:
 Hoạt huyết thông kinh, chỉ thống: dùng trong các trường hợp phụ nữ có
kinh hoặc bế kinh.
 Trừ phong hàn thấp tỳ: dùng trong các bệnh viêm xương khớp, đau nhức
lưng gối, phối hợp với cẩu tích, uy linh tiên.
 Thanh thấp nhiệt can đởm, bàng quang: dùng trong bệnh viêm gan, viêm túi
mật; sỏi mật, sỏi tiết niệu; phối hợp với kim tiền thảo, xa tiền tử, tỳ giải.

Dược liệu là rễ phơi khô của cây Hoàng kỳAstragalus membranaceus
Fisch,họĐậu Fabaceae.
2.7.1. Tác dụng dược lý:
- Tác dụng trên hệ sinh dục: Hoàng kỳ có tác dụngkéo dài kỳđộng tình của
chuột bạch, thông thường là 1 ngày kéo dài thành 10 ngày.
- Một số tác dụng khác:
 Tác dụng kích thích phát triển cơ thể, chống viêm.
 Tăng sự co bóp của tim, làm giãn mạch khiến máu tới ngoại vi nhiều hơn,
hạ huyết áp, mạch tim và mạch thận giãn nở nên cũng làm thông tiểu tiện
 Tác dụng bảo vệ gan, ngăn ngừa giảm hàm lượng glycogen gan và tăng
hàm lượng protein, albumin toàn phần trong huyết thanh ở chuột nhắt gây
tổn thương gan bằng CCl
4
[2], [10], [14].
2.7.2. Tác dụng Y học cổ truyền:
- Tính vị: vị ngọt, tínhấm.
- Quy kinh: vào kinh phế, tỳ.
- Công năng chủ trị:
9
 Bổ khí trung tiêu dùng đối với trạng thái cơ thể suy nhược, chân tay vô lực,
chóng mặt, kémăn, các bệnh sa giáng tạng phủ, tử cung, lòi dom, lỵ tả lâu
ngày, băng lậu của phụ nữ.
 Ích huyết: dùng đối với bệnh huyết hư, thiếu máu, đặc biệt thiếu máu sau
bệnh sốt rét; hoặc sau khi bị mất máu nhiều.
 Cổ biểu, liễm hãn: dùng chữa các bệnh ra mồ hôi nhiều, mồ hôi trộm.
 Lợi niệu tiêu phù thũng: dùng khi tỳ hư, vận hóa nước kém, tâm thận dương
hư, tay chân, mặt mắt phù thũng, đặc biệt phù bụng do báng bĩ.
 Giải độc trừ mủ: dùng trong bệnh mụn nhọtở thời kỳ đầu, vết loét lâu liền
miệng.
 Trừ tiêu khát sinh tân: dùng trong bệnhđái tháo đường, người khô, háo khát.

- Cao đặc: Là khối đặc quánh. Độẩm của cao không quá 20%.
- Cao khô: Là khối hoặc bột khô, đồng nhất, rất dễ hút ẩm. Cao khô có độ ẩm
không quá 5%[5], [8].
3.2. Phương pháp điều chế cao đặc:
Quá trình điều chế cao thuốc thường có 2 giai đoạn:
- Giai đoạn I: Chiết xuất.
Chiết xuất dược liệu bằng các dung môi thích hợp. Tùy theo bản chất của dược
liệu, dung môi, tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm cũng như điều kiện, quy mô
sản xuất và trang thiết bị, có thể sử dụng các phương pháp chiết xuất: Ngâm, hầm,
hãm, sắc, ngâm nhỏ giọt, chiết xuất ngược dòng, chiết xuất bằng thiết bị siêu âm,
chiết xuất bằng phương pháp sử dụng điện trường và các phương pháp khác.
- Giai đoạn II: Cô cao.
Cao đặc: Dịch chiết được cô đặc đến khi dung môi dùng để chiết xuất còn lại
không quá 20% được cao đặc. Để đạt đến thể chất quy định, quá trình cô đặc và sấy
khô dịch chiết thường được tiến hành trong các thiết bị cô dưới áp suất giảm ở nhiệt
độ không quá 60
o
C. Nếu không có các thiết bị cô đặc và sấy dưới áp suất giảm thì
11
được phép cô cách thủy (không được cô trực tiếp trên lửa) và sấy ở nhiệt độ không
quá 80
o
C.
Trường hợp muốn thu được cao thuốc có tỷ lệ tạp chất thấp, phải tiến hành loại
tạp chất bằng các phương pháp thích hợp tùy thuộc vào bản chất của dược liệu,
dung môi và phương pháp chiết xuất.Có thể cho thêm chất bảo quản hoặc các chất
trơ để làm chất mang hay để cải thiện các tính chất vật lý[5], [8].
4. Tóm tắt kỹ thuật bào chế viên nang cứng:
4.1. Khái niệm:
Viên nang cứng là dạng thuốc phân liều gồm:

hay loại B), ngoài ra còn có các thành phần khác như: Chất màu, cản quang, chất
bảo quản … Các polyme khác cũng có thể được sử dụng để thay thế gelatin làm
vỏ nang, (ví dụ hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) gel hóa ở nhiệt độ cao).
- Hình dạng của vỏ nang: Vỏ nang cứng gồm hai nửa hình trụ lồng khít vào nhau
(mỗi nửa có một đầu kín và một đầu hở). Thân và nắp nang có hai khớp khóa;
khớp sơ bộ và khớp chính. Vỏ nang có nhiều cỡ, thể tích khác nhau và được đánh
số tương ứng với thể tích.
- Kích cỡ vỏ nang: Vỏ nang rỗng được sản xuất theo kích cỡ đường kính thống
nhất, gồm các loại được đánh số từ 000 đến 5. Trên thực tế, sử dụng phổ biến ba
loại vỏ nang là nang số 0; số 1 và số 2, thể tích của mỗi loại vỏ nang được trình
bày trên bảng 1 dưới đây:
Bảng 1. Cỡ số vỏ nang và thể tích của chúng[9]
Cỡ nang
000 00 0 1 2 3 4 5
Thể tích nang (ml)
1,37 0,91 0,68 0,50 0,37 0,30 0,21 0,10
4.3.2. Hỗn hợp nạp trong vỏ nang:
Cao dược liệu thường được phối hợp với các tá dược thích hợp, bào chế thành
dạng hạt để nạp vào nang. Việc lựa chọn tá dược tủy thuộc vào bản chất của cao
dược liệu. Đối với cao dược liệu, các loại tá dược thường được lựa chọn để khảo sát
bao gồm:
13
- Tá dược độn: Các loại tá dược độn dùng trong viên nén như tinh bột, lactose,
dicalciphosphat đều có thể dùng trong viên nang. Calci carbonat và magnesi
carbonat là những tá dược có khả năng hút, cho nên có thể dùng cho viên nén
chứa cao mềm dược liệu.
- Tá dược dính: Cao dược liệu có thể chất dẻo dính nên bản thân cao có thể đóng
vai trò tá dược dính trong công thức. Ethanol cũng được dùng làm tá dược dính
trong công thức chứa cao dược liệu, giúp cho việc phân tán cao và khối bột dễ
dàng hơn, cho hạt dễ sấy khô. Ngoài ra còn dùng hồ tinh bột, dịch thể gelatin,

là xát hạt qua rây đục lỗ với lực xát hạt vừa phải. Với dược chất khó tạo hạt hoặc
hạt có màu, có thể xát hạt hai lần để thu được hạt đạt yêu cầu và có màu sắc đồng
nhất.
- Sấy hạt: Hạt sau khi xát, tải thành lớp mỏng và sấy ở nhiệt độ quy định. Trước
khi sấy, có thể để thoáng gió cho hạt se mặt, sau đó đưa vào buồng sấy và nâng
nhiệt độ từ từ cho hạt dễ khô đều. Trong quá trình sấy, thỉnh thoảng đảo hạt, tách
các cục vón và kiểm tra nhiệt độ sấy. Hạt thường được sấy cho đến độ ẩm từ 1 –
7% tùy từng loại dược chất.
- Sửa hạt: Hạt sau khi sấy, phải xát hạt lại nhẹ nhàng qua cỡ rây quy định để phá
vỡ các cục vón, tạo ra được khối hạt có kích thước đồng nhất hơn[1], [9].
4.4.2. Quy trình đóng hạt vào nang:
Quy trình đóng hạt vào nang gồm 3 giai đoạn:
- Mở vỏ nang: Việc mở vỏ nang có thể thực hiện bằng tay ở các thiết bị thủ công
hoặc mở bằng chân không đối với các thiết bị tự động hoặc bán tự động. Do hai
nửa vỏ nang được lắp với nhau bằng khớp sơ bộ nên dùng chân không có thể mở
ra được. Sau khi mở, hai phần nắp và thân được phân riêng. Phần thân nang nằm
trên bàn đóng nang hay mâm quay của thiết bị để đóng thuốc vào. Nếu đóng thủ
công thì bột thuốc được đổ lên bàn đóng nang, dùng dụng cụ gạt đầy vào thân
nang.
- Đóng thuốc vào nang: Trong công nghiệp có nhiều phương pháp đóng thuốc vào
nang phụ thuộc vào thiết bị đóng nang. Có thể chia thành hai phương pháp chính:
15
 Phương pháp đong theo thể tích: Thể tích biểu kiến của một đơn vị phân liều ở
dạng hạt bằng thể tích của nang. Lựa chọn cỡ nang dựa theo công thức:
V =




với V là thể tích nang

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
16
1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu:
1.1. Nguyên liệu:
Bảng 2. Các nguyên liệusử dụng trong đề tài
STT

Nguyên liệu TCCL Nguồn gốc
Dược liệu
1
Ba kích
- Radix Morindae officinalis -
DĐVN IV Việt Nam
2
Bá bệnh
- Eurycoma longifolia J. -
TCCS Việt Nam
3
Bạch tật lê
- Fructus Tribuli terrestris -
DĐVN IV Việt Nam
4
Câu kỷ tử
- Fructus Lycii -
DĐVN IV Việt Nam
5
Cốt khí củ
- Radix Polygoni cuspidae -
DĐVN IV Việt Nam
6