BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
QUÁCH NGỌC VINH
NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU TÔ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG Dược CHẤT TỪ THUÔC
ĐẠN QUININ SULFAT
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c sĩ KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn:
Nơi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
ThS . Vũ Thị Thu Giang
Bộ môn Bào chế
2/2004 - 5/2004
HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2004
l / k l
Ẩỉằtếĩíửềl. đ '*l
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm
ơn đến:
Ths. Vũ Thị Thu Giang
Người đã dành nhiều thời gian, cồng sức tận tình giúp đỡ chỉ bảo em
trong quá trình thực hiện khoá luận.
Em cũng xin chân thành cảm ơn TS. Vũ Văn Thảo người đã cố những
đóng góp quý báu cho em trong quá trình thực hiện khoá ỉuận này.
Em xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong bộ môn bào chế đã giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em thực hiện khoá luận này.
Hà N ội, ngày 23 tháng 5 năm 2004
Sinh viên: Quách Ngọc Vinh
MỤC LỰC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Vài nét về quỉnin Sulfat 2

2.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến khả năng
giải phóng quinin Sulfat
36
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40
3.1. Kết luận 40
3.1.1. Về ảnh hưởng của tá dược 40
3.1.2. Về ảnh hưởng của chất diện hoạt 40
3.1.3. Về ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất 40
3.1.4. Cơ sở để xây dựng công thức thuốc đạn quinin Sulfat

41
3.2. Đề xuất 41
Tài liệu tham khảo
CHÚ GIẢI CÁC CHỮVlẾT t ắ t
BP:
The British Pharmacopoeia
CDH:
Chất diện hoạt
CT:
Công thức
DĐVN:
Dược điển Việt Nam
PEG:
Polyethylen glycol
KTTPDC: Kích thước tiểu phân dược chất
USP : The United States Pharmacopoeia
ĐẶT VÂN ĐỂ
Sốt rét là bệnh do kí sinh trùng sốt rét gây nên, là một bệnh xã hội, gây
* nhiều tác hại nghiêm trọng ở nước ta cũng như nhiều nước khác trên thế giới.
Hàng năm có hàng trăm triệu người mắc và hàng triệu người chết. Sốt rét ảnh

2
Công thức phân tử: ( C20H24N2O2)2.H2SO4.2H2O
Phân tử lượng: 783,0
Tên khoa học: ( 8S,9R) - 6 - methoxycinchonan - 9 - ol Sulfat dihydrat
1.1.2. Tính chất [7],[20],[21]
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hoặc tinh thể hình kim không màu,
mịn, không mùi, rất đắng [16],[23]. Khó tan trong nước, hơi tan trong nước
sôi và ethanol 96%, thực tế không tan trong ether, ít tan trong choloroform. BỊ
thẫm màu dưới tác động của ánh sáng [16],[19],[23].
Góc quay cực riêng: -237 đến -345°. Nhiệt độ nóng chảy: 172°- 174°c [23]
1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng
Đinh tính :[7],[20],[21]
- Phương pháp sắc ký lớp mỏng:
+ Bản mỏng: Silicagen G
+ Dung môi khai triển: Diethylamin - ether - toluen (10:24:40).
+ Dung dịch thử: Hoà tan 0,1 Og chế phẩm trong methanol và pha loãng thành
10 ml bằng cùng dung môi.
+ Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 0,10 g quinin Sulfat chuẩn trong ethanol và
pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
2
+ Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm, lấy bản mỏng làm khô
trong luồng không khí 15 phút và chạy sắc ký nhắc lại, làm khô bản mỏng
phun thuốc thử iodoplatinat.
- Hoà tan khoảng 5 mg chế phẩm trong 5 ml nước. Thêm 0,2 ml nước brom
và 1 ml dung dịch amoniac 2 M, màu xanh lục sẽ xuất hiện.
- Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong 3 ml dung dịch acid sulfuric 1 M và pha loãng
thành 100 ml bằng nước. Huỳnh quang màu xanh đậm xuất hiện và biến mất
khi thêm lml acid hydrocloric loãng.
- Hoà tan khoảng 45 mg chế phẩm trong 5 ml dung dịch acid hydrocloric
loãng. Dung dịch thu được cho phản ứng của ion Sulfat.

gây bệnh.
Thuốc dễ dàng khuyếch tán vào các mô của thai nhi và qua được sữa mẹ.
* Chuyển hoá [4],[8]
Thuốc chuyển hoá nhiều ở gan, ở người sốt rét hệ số thanh thải giảm nhiều
hơn thể tích phân bố nên t/2 = 1 lh.
* Thải trừ [4],[8]
Thải trừ chủ yếu qua thận với 20% ở dạng không biến đổi. Khi pH nước tiểu
acid thì tốc độ bài xuất tăng. Một phần quinin được bài tiết vào dịch mật, nước
bọt và sữa [16].
1.1.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng
* Tác dụng lên ký sinh trùng sốt rét [4],[8].
Quinin có tác dụng chủ yếu là diệt nhanh thể phân liệt của Plasmodium
falciparum, p. vivax, p. ovale, p. malariae, ít tác dụng lên thể thoa trùng và
tiền hồng cầu -* thuốc có tác dụng cắt cơn nhanh. Thuốc có tác dụng diệt thể
giao tử của p. vivax, p. malariae, không có tác dụng diệt thể giao tử của p.
falciparum, do đó không dùng quinin để phòng bệnh. Quinin độc hơn, tác
dụng kém hơn cloroquin trong phòng và điều trị sốt rét nhưng có giá trị đặc
biệt để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do p. falciparum kháng cloroquin
hoặc đa kháng gây ra.
Cơ chế tác duns: Quinin ngăn cản tổng hợp acid nucleic hoặc giảm chức
năng của thể tiểu giao tử [8] .
* Các tác dụng khác.
- Tác dụng trên hệ cơ: Tác dụng lên hệ cơ giống curare. Quinin có tác dụng
đối kháng physostigmin, giảm trương lực cơ, có thể gây suy hô hấp và rối loạn
phát âm ở người bị bệnh nhược cơ. Trên cơ trơn làm tăng co bóp cơ trơn tử
cung gần giống oxytoxin nhưng yếu hơn [4],[8].
- Trên tuần hoàn: Khi dùng liều cao nhất là tiêm tĩnh mạch thuốc ức chế tim,
giãn mạch, giảm huyết áp. Thuốc có tác dụng chống loạn nhịp tim giống
quinidin nhưng yếu hơn [8]
Trên đường tiêu hoá: Liều nhỏ kích thích tăng tiết dịch tiêu hoá, giúp ăn ngon

- Cimetidin làm giảm thanh thải ở thận và tăng nửa đời của quinin nên làm
tăng nồng độ quinin trong huyết tương. Ranitidin ít gây tác dụng này.
- Rifampicin có thể làm tăng tốc độ thải trừ quinin lên 6 lần, làm giảm nồng
độ quinin trong huyết tương.
- Các thuốc gây acid hoá nước tiểu làm tăng thải trừ quinin vào nước tiểu.
- Quinin làm chậm hấp thu và tăng nồng độ digoxin trong huyết tương (và các
glycosid tim liên quan).
- Quinin làm tăng nồng độ wafarin trong huyết tương (và các chất chống đông
có liên quan).
- Quinin tăng tác dụng của các thuốc phong bế thần kinh cơ và đối kháng với
các thuốc ức chế acetylcholinesterase, do quinin tác dụng lên các điểm nối
thần kinh cơ.
6
1.1.9. Chỉ định [4], [8]
- Bệnh sốt rét: sốt rét thể nhẹ, sốt rét ác tính, sốt rét nặng, sốt rét có biến
chứng.
- Một số bệnh khác: phòng và điều trị co cứng cơ chân tư thế nằm, tăng
trương lực cơ bẩm sinh, bệnh do nhiễm kí sinh trùng Babesia microti.
1.1.10. Chống chỉ định [4],[8]
- Có tiền sử quá mẫn với quinin hoặc quinidin, dị ứng vói các đồ uống có
chứa quinin làm gia vị.
- Ù tai, viêm thần kinh mắt, có biểu hiện tan huyết.
1.1.11. Liều dùng vổ cách dùng [4],[8]
Phải ngừng dùng thuốc ngay khi thấy xuất hiện triệu chứng tan huyết.
Chữa sốt rét: có thể phối hợp với các thuốc khác
- Sốt rét thể không biến chứng:
Người lớn: 600-650 mg/1 lần x31ần/ngày, điều trị trong 7 ngày.
Trẻ em: 10 mg/kg thể trọng/1 lần/ngày, điều trị trong 7 ngày.
- Sốt rét do p.íalciparum nặng, ác tính hoặc có biến chứng hoặc người bệnh
không thể uống thuốc được: tốt nhất là tiêm truyền tĩnh mạch chậm, chuyển

Trực tràng là phần cuối cùng của đường tiêu hoá, có chiều dài 150-200 mm
thành của trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc được chia làm 3 vùng: tĩnh mạch
trực tràng dưới, tĩnh mạch trực tràng giữa và tĩnh mạch trực tràng trên. Do bề
mặt trực tràng không có lớp nhung mao nên trực tràng không phải là cơ quan
hấp thu thực sự, sự hấp thu dược chất qua niêm mạc trực tràng được xảy ra
theo cơ chế khuếch tán thụ động nhờ có sự chênh lệch nồng độ dược chất giữa
niêm dịch trực tràng và nồng độ dược chất trong máu ở tĩnh mạch trực tràng.
8
Quá trình giải phóng và hấp thu dựợc chất từ thuốc đạn có thể phân làm
hai giai đoạn theo sơ đồ sau:
Dươc chất đươc
viên thuốc ' ■ sự hấp thu
chảy lỏng hoặc " qua niêm mạc
hoà tan khuếch tán và
hoà tan
_____________________________________________/ \_
X
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
(
Sự giải phóng dược chất Sự hấp thu dược chất
Nhiều công trình nghiên cứu về sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn đã
chứng minh rằng: Sau khi được giải phóng khỏi tá dược chuyển sang niêm
dịch, dược chất được hấp thu vào cơ thể theo các con đường sau:
1. Đường thứ nhất: Theo tĩnh mạch trực tràng dưới và tĩnh mạch trực tràng
giữa qua tĩnh mạch chủ dưới vào hệ tuần hoàn chung không phải qua gan
2. Đường thứ hai: Theo tĩnh mach trực tràng trên vào tĩnh mạch cửa qua gan
trước khi đi vào hệ tuần hoàn chung.
3. Đường thứ ba: Theo hệ Lympho vào hệ tuần hoàn chung.
Trên thực tế lượng dược chất được hấp thu theo đường thứ ba là không đáng
kể, có thể xem như lượng dược chất hấp theo hai con đường trên là chủ yếu.

hoàn chung không bị chuyển hoá ở gan. Hơn nữa nếu cố định được vị trí của
viên thuốc ở vùng tĩnh mạch trực tràng dưới thì có thể tránh được đường qua
gan, điều đó sẽ làm tăng sinh khả dụng của dạng thuốc đạn.
*Ảnh hưởng của niêm dịch trực tràng
Lượng niêm dịch trực tràng chỉ khoảng 3 ml nước nhưng có một vai trò
rất quan trọng với sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn. Trong những trường hợp
* cơ thể bị mất nước do bệnh lý hoặc do táo bón đều làm giảm và làm chậm sự
10
I
hấp thu dược chất từ thuốc đạn. Trường hợp trực tràng được thụt rửa trước khi
đặt thuốc cũng làm cho sự hấp thu dược chất được cải thiện đáng kể. Việc
nhúng viên thuốc đạn vào nước sạch trước khi đặt cũng là hình thức làm ướt
viên thuốc, hạn chế những kích ứng do hút niêm dịch quá nhanh, đó cũng là
biện pháp làm tăng nhanh sự giải phóng và hấp thu thuốc.
* Ảnh hưởng của lớp chất nhầy
Bề mặt trực tràng được phủ một lớp màng nhầy liên tục. Lớp màng nhầy sẽ
làm chậm sự hoà tan và khuếch tán dược chất đến nơi hấp thu, do đó làm giảm
tốc độ và mức độ hấp thu dược chất qua niêm mạc trực tràng. Nếu làm sạch
màng nhầy bằng cách thụt rửa trước khi đặt thuốc thì sự hấp thu dược chất qua
niêm mạc trực tràng cũng được tăng lên. Việc cho thêm chất diện hoạt vào
thành phần tá dược thuốc đạn là biện pháp làm giảm sức căng bề mặt và có thể
làm sạch lớp màng nhầy ở bề mặt hấp thu do yậy tăng diện tích hấp thu và
tăng sinh khả dụng của thuốc.
I.2.3.2. Ảnh hưởng của các yếu tố dược học [2]
* Ảnh hưởng của dược chất
Các dược chất khác nhau thì được hấp thu với mức độ khác nhau qua niêm
mạc trực tràng. Những dược chất ở trạng thái ít phân ly vừa có khả năng hoà
tan trong nước vừa có khả năng tan trong lipid sẽ được hấp thu nhanh qua
niêm mạc trực tràng, ngược lại những dược chất có tính acid, base mạnh có
khả năng phân ly hoàn toàn như các dược chất có nhóm acid sulfonic và các

5% là thuận lợi nhất với sự giải phóng và hấp thu dược chất. Nhìn chung chất
diện hoạt ở một nồng độ xác định làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu
dược chất theo các cơ chế sau đây:
- Tăng khả năng hoà tan của các dược chất ít tan
- Thay đổi hệ số phân bố dầu nước (D/N) của dược chất.
12
- Làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng nhầy bao phủ niệm mạc
trực tràng và do vậy tăng diên tích hấp thu.
- Tăng khả năng thấm của niêm mạc
Trong một số ít trường hợp sự hấp thu lại bị giảm khi có mặt của chất diện
hoạt vì trong trường hợp đó chất diện hoạt có khả năng tạo phức vói dược chất
làm chậm sự hấp thu dược chất qua niêm mạc. Cũng cần thấy rằng trong một
vài trường hợp chất diện hoạt làm tăng độ độc của các dược chất trong khi bản
thân chất diện hoạt là không độc. Chính vì vậy việc cho thêm chất diện hoạt
vào thành phần tá dược thuốc đạn cần được cân nhắc cẩn thận sau khi đã được
nghiên cứu đầy đủ.
Từ những yếu tố ảnh hưởng đến mức độ giải phóng và hấp thu dược chất từ
thuốc đạn kể trên giúp chúng ta có định hướng trong việc thiết kế các công
thức thuốc đạn cần căn cứ vào tính chất của dược chất, khả năng hoà tan của
dược chất trong nước để lựa chọn tá dược và thêm các chất diện hoạt thích hợp
nhằm tăng sinh khả dụng của thuốc. Chúng ta thấy rằng sự hấp thu dược chất
từ thuốc đạn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đặc điểm cấu tạo riêng của trực
tràng, tính chất lý, hoá của dược chất và tá dược Nắm vững được điều đó
chúng ta có thể chủ động hạn chế những ảnh hưởng bất lợi, phát huy những ưu
điểm của thuốc đạn. Cho đến nay còn có nhiều công trình nghiên cứu về thuốc
đạn, còn nhiều ý kiến đánh giá khác nhau nhưng đều có điểm thống nhất
chung: Thuốc đạn là một dạng thuốc có tính thời sự và có thể thay thế cho
đường uống trong nhiều trường hợp mà đường uống là không thể hoặc chưa
phù hợp.
1.2.4. Một số công trình nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến khả

natri salicylat thích hợp nhất là 25% so với dược chất [17].
14
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Thực nghiêm
2.1.1. Nguyên vật liệu
• Nguyên liệu
Bảng 1: Một số nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
TT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Quinin Sulfat
Pháp
BP 98
2
Polyethylen glycol 400, 1500, 4000
Merck- Đức
P h . Eur
3
Bơ cacao
Việt Nam[10]
DĐVN
4 Witepsol H15
Trung Quốc
BP 98
5
Tween 40, 60, 80
Nhật USP23
6

nước thì bôi trơn khuôn bằng dầu parafin.
- Cân dược chất, tá dược và chất diện hoạt theo tỷ lệ đã chọn.
- Nghiền mịn quinin Sulfat trong cối sứ, cho đồng lượng tá dược vào
trộn đều (hỗn hợp A)
- Đun chảy cách thuỷ phần tá dược còn lại, thêm chất diện hoạt (nếu
có). Cho hỗn hợp A vào trộn đều, để nguội đến gần nhiệt độ đông đặc rồi đổ
khuôn.
- Sau khi đổ, để khuôn ở nhiệt độ từ 5 - 10°c cho đông rắn, dùng dao
cắt phần thuốc thừa, tháo khuôn để lấy viên thuốc.
b) Thử độ đồng đều khối lượng [7]
Cân 20 viên thuốc, tính khối lượng trung bình của một viên, cân riêng
khối lượng của từng viên. Cho phép không quá 2 viên có khối lượng chênh
lệch 5% so với khối lượng trung bình và không được có viên nào chênh lệch
10% so với khối lượng trung bình của một viên.
16
c) Thử độ tan rã [1],[7]
Hình 1: Thiết bị thử độ tan rã của thuốc đạn.
Dụng cụ thử bằng một ống thuỷ tinh hoặc chất dẻo trong suốt, đường
kính trong 52mm, cao 60mm. Bên trong có hai tấm kim loại không rỉ hình
tròn đường kính 50mm, đặt cách nhau 30mm, mỗi tấm đục 39 lỗ, đường kính
lỗ 4mm.
Thí nghiệm được tiến hành với 3 ống như vậy, mỗi ống chứa một viên
thuốc và được gắn vào một que khuấy thẳng đứng có tốc độ chậm. Tất cả đặt
trong một cơi thuỷ tinh đựng 4 lít nước ở 37°c ± 0,5°c sao cho ống thử ngập
sâu trong nước 90mm, cứ 10 phút thì quay chuyển chỗ dụng cụ trong nước
một lần một góc 180°, đọc thời gian khi viên thuốc đã tan hoặc biến dạng hoàn
toàn.
Dược điển Việt Nam quy định độ tan rã của thuốc chế với tá dược béo
phải nhỏ hơn 30 phút và với tá dược thân nước phải nhỏ hơn 60 phút.
d) Phương pháp xác định khả năng giải phóng hoạt chất từ thuốc đạn [1],[2]

cất tương ứng vào cốc. Mẫu thử lấy ra đem pha loãng 5 lần bằng dung dịch
acid hydrocloric với nồng độ 0,1N, rồi xác định mật độ quang ở bước sóng
348nm.
- Lượng dược chất được giải phóng sau các khoảng thời gian xác định
được tính dựa vào các mẫu thử lấy ra theo công thức sau:
18
Trong đó:
Qt : Khối lượng dược chất được giải phóng ở thời điểm t
V : Thể tích môi trường hoà tan ( v=900ml)
V : Thể tích mẫu thử lấy ra ( v=2ml)
qt : Khối lượng dược chất có trong mẫu thử lấy ra ở thời điểm t
qt = Ct . 2
Ct : Nồng độ dược chất tại thời điểm t
qj: Khối lượng dược chất có trong mẫu thử lấy ra trước đó
n : Số lần lấy mẫu tính đến thời điểm t.
Mỗi thí nghiệm được lặp lại 3 lần, lấy kết quả trung bình của các thí nghiệm.
2.2. Kết quả và nhận xét
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ quinin
sulfat và mật độ quang
Để xác định sự tương quan giữa mật độ quang D (đại lượng y) và nồng
độ dung dịch c (đại lượng x) người ta sử dụng hệ số tương quan r
'ẸxM -nxỹ
Ä /Ü x - n{xf ] £ yf - n(ỹ)2 \
Nếu r càng gần 1, X và y càng có quan hệ tuyến tính.
Khi đó phương trình hồi quy thực nghiệm có dạng y= ax + b.
Trong đó:
3 - ( £ * . £ > . ) , < 2 X )2 > ,- & * ,) & > ,)
n: Số mẫu thử
Để xác định lượng quinin Sulfat giải phóng từ thuốc đạn bằng phương
pháp đo quang, chúng tôi xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa mật

70 0,966
C(nồng độ)
Hình 3: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung
dịch quinin sulfat
20