BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LẠI VĂN ĐÔNG
ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KEM
DẠNG NHŨ TƯƠNG DẦU TRONG NƯỚC BẰNG MỘT SỐ KỸ
THUẬT VẬT LÝ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LẠI VĂN ĐÔNG
ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA KEM
DẠNG NHŨ TƯƠNG DẦU TRONG NƯỚC BẰNG MỘT SỐ KỸ
THUẬT VẬT LÝ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC – ĐỘC CHẤT
MÃ SỐ: 60720410

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Vũ Đặng Hoàng

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 2
1.1. Cấu trúc kem dạng nhũ tương dầu trong nước ..................................... 2
1.2. Cấu trúc và tính chất của các chất nhũ hóa .......................................... 3
1.2.1. Alcol béo ........................................................................................ 3
1.2.2. Chất diện hoạt................................................................................. 4
1.3. Các kỹ thuật vật lý nghiên cứu đặc điểm của kem dạng nhũ tương dầu
trong nước .................................................................................................... 5
1.3.1. Phân tích nhiệt ................................................................................ 5
1.3.1.1. Quét nhiệt vi sai (DSC)............................................................ 6
1.3.1.2. Phân tích nhiệt khối lượng (TGA) ........................................... 8
1.3.2. Lưu biến ....................................................................................... 10
1.3.2.1. Các đại lượng trong phép đo lưu biến ................................... 10
1.3.2.2. Các phương pháp đo lưu biến ................................................ 11
1.3.2.2.1. Phương pháp trượt liên tục (continuous shear stress) ......11
1.3.2.2.2. Phương pháp dao động (oscillatory rheology).................13
1.3.2.2.3. Phương pháp dão và hồi phục (creep and recovery) .......14
1.3.3. Các mô hình đo lưu biến .............................................................. 15
1.3.3.1. Mô hình cối - chày ................................................................. 15
1.3.3.2. Mô hình côn - đĩa (cone - plate) ............................................ 15
1.3.3.3. Mô hình hai đĩa song song (plate - plate) .............................. 16
1.4. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ........................................ 16
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .. 20
2.1. Nguyên liệu, thiết bị ........................................................................... 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 20
2.2.1. Quy trình bào chế hệ ba thành phần ............................................. 20


2.2.2. Lựa chọn thông số và ứng dụng kỹ thuật phân tích nhiệt ............ 21
2.2.2.1. Kỹ thuật DSC ......................................................................... 21

3.3.1.2. Lựa chọn thời gian một chu kì ............................................... 43
3.3.1.3. Ứng dụng đo .......................................................................... 43
3.3.2. Phương pháp dao động ................................................................. 46
3.3.2.1. Lựa chọn thông số.................................................................. 46
3.3.2.1.1. Xác định thời gian cân bằng ............................................48
3.3.2.1.2. Xác định vùng đàn hồi nhớt tuyến tính............................48
3.3.2.2. Ứng dụng đo .......................................................................... 51
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................... 54
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................... 57


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DSC

: Quét nhiệt vi sai (differential scanning calorimetry)

TGA

: Phân tích nhiệt khối lượng (thermogravimetric analysis)

DTG

: Đường cong đạo hàm bậc 1 của đường cong TGA (derivative
thermogravimetry)

LVR

: Vùng đàn hồi nhớt tuyến tính (linear viscoelastic region)

G’


TSC16

: Hệ ba thành phần chứa Cetyl alcol

TSCSA

: Hệ ba thành phần chứa Cetyl alcol và Stearyl alcol (1:1)

TSC18

: Hệ ba thành phần chứa Stearyl alcol

CSA

: Hỗn hợp hai alcol béo Cetyl và Stearyl (1:1)

HLB

: Hệ số dầu nước (hydrophilic-lipophilic balance)


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ BẢNG BIỂU
Hình vẽ
Hình 1. Cấu trúc của nhũ tương dầu trong nước sử dụng hỗn hợp chất nhũ
hóa. a: lớp kép của chất diện hoạt và alcol béo; b: nước liên kết; a + b: pha
gel thân nước; c: pha gel thân dầu; d: nước tự do; e: pha phân tán [21].......... 3
Hình 2. Công thức cấu tạo của Tween 80. ........................................................ 5
Hình 3. Sơ đồ cung cấp nhiệt của DSC loại thông lượng nhiệt (a) và bổ
chính công suất (b). ........................................................................................... 7

Hình 25. Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 5oC/phút. . 34
Hình 26. Đường cong TGA (nét đứt) và DTG (nét liền) của mẫu 10oC/phút. 35
Hình 27. Đường cong TGA (màu đen) và DTG (màu xanh) của TSC16....... 37
Hình 28. Đường cong TGA (màu đen) và DTG (màu xanh) của TSC18....... 38
Hình 29. Đường cong TGA (màu đen) và DTG (màu xanh) của TSCSA...... 39
Hình 30. Lượng mẫu thiếu, dư và vừa đủ cho phép đo lưu biến với côn – đĩa
[7]. ................................................................................................................... 40
Hình 31. Kết quả đo trượt liên tục với khối lượng mẫu thừa và chu kỳ đo
300s. ................................................................................................................ 41
Hình 32. Kết quả đo trượt liên tục với khối lượng mẫu đủ và chu kỳ đo 300s.41
Hình 33. Kết quả đo trượt liên tục với khối lượng mẫu thiếu và chu kỳ đo
300s. ................................................................................................................ 42
Hình 34. Kết quả phép đo trượt liên tục với các thời gian mỗi chu kỳ khác
nhau (tăng tốc độ trượt - nét liền và giảm tốc độ trượt - nét đứt). .................. 43
Hình 35. Đường cong trượt liên tục của TSC18 qua các thời gian bảo quản. 44
Hình 36. Đường cong trượt liên tục của TSCSA qua các thời gian bảo quản.45
Hình 37. Đường cong trượt liên tục của TSC16 qua các thời gian bảo quản. 45
Hình 38. Kết quả độ nhớt biểu kiến của các mẫu kem theo thời gian bảo
quản. ................................................................................................................ 46


Hình 39. Kết quả điểm chảy của ba mẫu kem theo thời gian bảo quản.......... 46
Hình 40. Sự thay đổi môđun đàn hồi theo thời gian của hệ ba thành phần. ... 48
Hình 41. Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 0,01Hz trên các mẫu TSC16,
TSC18, TSCSA sau hai tuần bảo quản. .......................................................... 49
Hình 42. Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 10Hz trên các mẫu TSC16,
TSC18, TSCSA sau hai tuần bảo quản. .......................................................... 49
Hình 43. Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 0,01Hz trên các mẫu TSC18,
TSCSA sau hai tháng bảo quản....................................................................... 50
Hình 44. Kết quả khảo sát khoảng đàn hồi ở 10Hz trên các mẫu TSC18,

kem dầu trong nước tạo cảm giác thoải mái và dễ sử dụng hơn do chúng ít
nhờn và dễ thoa đều lên da hơn.
Trong công thức của kem dạng nhũ tương dầu trong nước, hỗn hợp chất
nhũ hóa gồm alcol béo và chất diện hoạt thường được sử dụng để tạo ra hệ
có cấu trúc nhiều pha; trong đó các pha gel thân nước và thân dầu góp phần
xác định cấu trúc của kem. Ngoài ra, các pha này còn có ảnh hưởng đến tính
thấm của dược chất cũng như các tính chất lý hóa của hệ trong quá trình bảo
quản. Để nhũ tương dầu trong nước dạng bán rắn có thể sử dụng làm thuốc
bôi ngoài da, yêu cầu đặt ra là phải đánh giá được cấu trúc và độ ổn định của
các chế phẩm này.
Xuất phát từ yêu cầu trên, nghiên cứu “Đánh giá độ ổn định của kem
dạng nhũ tương dầu trong nước bằng một số kỹ thuật vật lý” được tiến
hành với hai mục tiêu:
1. Lựa chọn các thông số của một số kỹ thuật vật lý (phân tích nhiệt và
lưu biến) với mẫu đo là kem dạng nhũ tương dầu trong nước.
2. Đánh giá độ ổn định vật lý của một số kem dạng nhũ tương dầu trong
nước bằng các kỹ thuật vật lý đã nêu.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Cấu trúc kem dạng nhũ tương dầu trong nước
Cấu trúc của nhũ tương dầu trong nước phụ thuộc vào tỷ lệ chất nhũ
hóa được sử dụng. Ở nồng độ thấp, chất nhũ hóa chỉ tạo ra một màng đơn
lớp tại bề mặt phân cách giữa hai pha dầu và nước để ngăn cản sự tiến lại
gần nhau của các giọt dầu bằng các lực đẩy (lực tĩnh điện, cản trở không gian
hoặc hydrat hóa). Các nhũ tương dầu trong nước bán rắn được tạo thành với
tỷ lệ chất nhũ hóa được sử dụng nhiều hơn so với nhũ tương dạng lỏng. Sự
tương tác của lượng dư chất nhũ hóa với các thành phần khác của nhũ tương


3


hydrocacbon sắp xếp theo hình lục giác, duỗi tối đa ở cấu hình trans và quay
xung quanh trục phân tử. Dạng thù hình này không bền trong khoảng nhiệt
độ rộng. Khoảng nhiệt độ nóng chảy của các alcol béo được trình bày trong
bảng 1 [8, 9].
Bảng 1. Khoảng nhiệt độ nóng chảy của một số alcol béo [9].
Alcol béo

Khoảng nhiệt độ nóng chảy (oC)

Cetyl alcol

46-52

Stearyl alcol

57-60

Cetosteary alcol*

49-56

*: cetostearyl alcol là hỗn hợp alcol béo chứa chủ yếu cetyl và stearyl alcol
Các dạng thù hình α, β và γ có tính chất khác nhau khi phối hợp với
nước. Trong khi dạng α có thể trương nở trong nước để tạo ra pha gel khi có
mặt chất diện hoạt thì dạng β và γ lại không có khả năng này [8]. Trong quá
trình bảo quản, nếu các alcol béo trong hai pha gel chuyển dạng sang β hoặc

phần hình thành và ổn định cấu trúc nhũ tương. [18]

Hình 2. Công thức cấu tạo của Tween 80.
1.3. Các kỹ thuật vật lý nghiên cứu đặc điểm của kem dạng nhũ tương
dầu trong nước
1.3.1. Phân tích nhiệt
Phân tích nhiệt là nhóm các kỹ thuật phân tích trong đó các đặc điểm
vật lý cũng như hóa học của mẫu (nhiệt độ chuyển pha, khối lượng mất đi,

5


năng lượng chuyển pha, biến đổi về kích thước, ứng suất, tính chất nhờn, đàn
hồi) được đo một cách liên tục như những hàm của nhiệt độ.
Bản chất của phân tích nhiệt là dựa trên nguyên lý về nhiệt động
học. Độ thay đổi nhiệt độ của một chất tỷ lệ thuận với độ thay đổi
của nhiệt lượng mà khối vật chất đó nhận được và tỷ lệ nghịch với khối
lượng và nhiệt dung của khối vật chất đó.
Trong các nhóm kỹ thuật phân tích nhiệt, quét nhiệt vi sai (DSC) và
phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) thường được sử dụng để nghiên cứu đặc
điểm của kem dạng nhũ tương dầu trong nước.
1.3.1.1. Quét nhiệt vi sai (DSC)
DSC là kỹ thuật phân tích nhiệt đo sự chênh lệch lưu lượng nhiệt đến
mẫu thử và mẫu đối chiếu khi độ chênh lệch về nhiệt độ T giữa hai mẫu
luôn được duy trì bằng không [3]. Enthalpy của mẫu thử được xác định
thông qua lưu lượng nhiệt vi sai cần để duy trì mẫu thử và mẫu đối chiếu ở
cùng nhiệt độ. Trong phép đo này, nhiệt độ đo thường được lập trình để tiến
hành quét trên một khoảng bằng cách tăng tuyến tính ở một tốc độ định
trước. Enthalpy sẽ được xác định bằng diện tích giới hạn bởi đồ thị DSC thu
được. Với những nghiên cứu về chuyển pha vật lý (nóng chảy, sôi, thăng

phản ứng hóa học, quá trình polymer hóa, quá trình lưu hóa nhựa. Quá trình
tỏa nhiệt phân ly có thể cho đỉnh hẹp hoặc mở rộng phụ thuộc vào động năng
của hệ. Sự nở hoặc phản lực sẽ cho đỉnh nhọn nhất, trong khi đó sự đốt cháy
bởi ôxy hóa và quá trình phân ly cho phổ mở rộng.

7


Hình 4. Sơ đồ kết quả phép đo DSC.
1.3.1.2. Phân tích nhiệt khối lượng (TGA)
TGA là kỹ thuật phân tích nhiệt dựa trên cơ sở xác định khối lượng của
mẫu bị giảm đi (hoặc tăng thêm) trong quá trình chuyển pha như một hàm
của nhiệt độ.
Khi vật chất bị nung nóng khối lượng của chúng sẽ bị giảm đi từ các
quá trình đơn giản như bay hơi hoặc từ các phản ứng hóa học giải phóng khí.
Một số vật liệu có thể tăng thêm khối lượng do phản ứng với không khí trong
môi trường. Do vậy, các quá trình diễn ra trong phép đo TGA thông thường
là bay hơi, huỷ cấu trúc, phân huỷ carbonat, oxy hoá sulfua, oxy hoá florua,
tái hydrat hoá…. Đây là các quá trình tạo lên những đứt gãy hoặc hình thành
lên các liên kết vật lý, hoá học xảy ra trong mẫu chất. Phép đo này nhằm xác
định (i) khối lượng bị mất trong quá trình chuyển pha và (ii) khối lượng bị
mất theo thời gian và theo nhiệt độ do quá trình khử nước hoặc phân ly.
Thông tin của phép đo TGA sẽ góp phần xác định thành phần khối lượng các
chất có mặt, độ ẩm, dung môi trong mẫu.
Trong thiết bị đo TGA (hình 5), phần cảm biến khối lượng đóng vai trò
tối quan trọng trong việc xác định được khối lượng của mẫu. Do vậy, việc
lựa chọn các loại cân phải phù hợp với từng loại mẫu (kích thước mẫu, khối

8


Hình 7. Hình ảnh mô phỏng biến dạng của mẫu đo dưới tác dụng ngoại lực
trượt lên bề mặt.
Khi đó ta có các đại lượng đặc trưng cho vật liệu:

10


Ứng suất trượt:

(Pa)

Biến dạng trượt:
Tốc độ trượt:

(1/s)

Độ nhớt:

(Pas)

1.3.2.2. Các phương pháp đo lưu biến
1.3.2.2.1. Phương pháp trượt liên tục (continuous shear stress)
Trong phương pháp này, vật liệu bị đặt dưới tác dụng của những lực
song song với nhau nhưng phương của các lực này không nằm trên cùng một
đường thẳng và có hướng ngược nhau (lực trượt) [4]. Tốc độ trượt của các
lớp vật liệu sẽ phụ thuộc vào độ lớn của ứng suất trượt, lực trượt trên một
đơn vị diện tích, và bản chất của vật liệu.
Phương pháp đo trượt liên tục có thể thực hiện theo hai cách tùy thuộc
vào dụng cụ sử dụng: kiểm soát tốc độ trượt hoặc kiểm soát ứng suất trượt.
Theo chế độ đầu tiên, tốc độ trượt được giữ cố định trong khi ứng suất trượt

năng lượng đàn hồi và tiêu thụ năng lượng nhớt. Hai kiểu đáp ứng này được
mô tả qua thông số môđun đàn hồi G’ và môđun nhớt G”. Tỷ số giữa hai
thông số G” và G’, tanδ, cho biết độ mạnh yếu của tương tác giữa các thành
phần cấu trúc bên trong vật liệu [10, 17].
Để đảm bảo ứng suất và khoảng tần số của dao động sử dụng không
làm phá hủy cấu trúc của vật liệu, trước khi đo, người ta phải thực hiện một
phép thử sàng lọc. Một cách cụ thể, trong phép thử này tại hai giá trị tần số
lớn nhất và nhỏ nhất của khoảng tần số được chọn, ứng suất tác động lên
mẫu được thay đổi trong khoảng nhất định và sự thay đổi của các tính chất
lưu biến (môđun đàn hồi G’, môđun nhớt G”) theo ứng suất được ghi lại

13


(hình 10). Trong vùng nhớt đàn hồi tuyến tính, cấu trúc của vật liệu không bị
phá vỡ và ứng suất trong vùng này được lựa chọn để xác định tính chất của
lưu biến khi tần số dao động thay đổi.

Hình 10. Kết quả đo lưu biến để xác định vùng nhớt đàn hồi tuyến tính.
1.3.2.2.3. Phương pháp dão và hồi phục (creep and recovery)
Khác với hai phương pháp đo lưu biến trên, mẫu thử chịu tác dụng của
một ứng suất tại thời điểm ban đầu và ứng suất này không thay đổi trong quá
trình đo dão. Trong chu kỳ tiếp theo, quá trình phục hồi, ứng suất này giảm
đột ngột về không và giữ ở giá trị đó cho đến hết chu kỳ. Đáp ứng thuận
(compliance response) (1/G) của vật liệu theo thời gian được biểu diễn bằng
đồ thị [2, 10].
Hình dạng của đường cong dão qua hai chu kỳ phản ánh đặc tính đàn
hồi nhớt của vật liệu. Khi đo với vật liệu đàn hồi lý tưởng, đồ thị có dạng
đường thẳng song song với trục hoành trong chu kỳ đầu tiên và đột ngột
giảm xuống bằng 0 rồi giữ nguyên ở giá trị đó ở chu kỳ tiếp theo do các vật