A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án
Piperazinedion là một trong lớp cấu trúc phổ biến được tìm thấy trong tự nhiên, có
nhiều hoạt tính sinh học quý như: Tryprostatins A-B có hoạt tính ức chế khối u,
Cyclotryprostatin A-D có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào động vật có vú [80],
Fumitremorgin C là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm kháng trung gian trong hóa trị liệu
để điều trị ung thư vú, phenylahistin có hoạt tính ức chế tubulin... chúng là những hợp chất
tiềm năng để phát triển các loại thuốc chống ung thư. Ngoài ra, piperazinedion còn là các
synthon quan trọng được sử dụng trong tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp nhiều hợp chất
có hoạt tính sinh học mạnh như saframycin, eteinascindin, tadalafil… Trong đó tadalafil là
một dẫn xuất tổng hợp quan trọng có khả năng ức chế enzym phosphodiesterase nên được
sử dụng làm thuốc trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và còn được sử dụng để điều trị
bệnh tăng huyết áp động mạch phổi. Đây là thuốc sắp hết hạn quyền bảo hộ nên được nhiều
quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu tổng hợp, nhằm ứng dụng vào sản xuất thương
mại.
Do có nhiều hoạt tính sinh học lý thú, “nghiên cứu tổng hợp các hợp chất
piperazinedion” nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú và xây dựng qui
trình tối ưu cho tổng hợp thuốc tadalafil vẫn đang được nhiều nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu. Từ những lý do được nêu trên, luận án này tập trung nghiên cứu tổng hợp dẫn
xuất mới của piperazinedion và nghiên cứu xây dựng qui trình tổng hợp tadalafil với qui mô
100g/mẻ nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học lý thú đồng thời tìm kiếm
qui trình triển khai tổng hợp tadalafil có khả năng ứng dụng vào sản xuất.
2. Nhiệm vụ của luận án
2.1 Nghiên cứu tổng hợp các piperazinedion chứa khung tetrahiđro-β-cacbolin
Tổng hợp các hợp chất piperazinedion chúng tôi đi tổng hợp các hợp chất tetrahydroβ-cacbolin làm khung cơ sở, sau đó hợp chất được axyl hoá bằng tác nhân cloaxetyl clorua
và vòng hoá với các amin bậc 1 nhận được các piperazinedion.
2.2 Nghiên cứu tổng hợp các piperazinedion mô phỏng hợp chất thiên nhiên
Việc đưa thêm các nhóm thế vào vị trí C3 của vòng piperazinedion nhằm tìm kiếm
các hợp chất mới theo mô phỏng các hợp chất có nguốn tự nhiên có hoạt tính sinh học mạnh
như (-)-phenylahistin (8), roquefortin C (10)…
2.3 Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion có khung hexahydropyperazin[1, 2b]-isoquinolin

Chương 3: Kết quả và thảo luận 55 trang
Kết luận: 1 trang
Phần tài liệu tham khảo có 116 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận án, được cập
nhật dến năm 2015.
Phần phụ lục gồm 80 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp được.
5. Phương pháp nghiên cứu
Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại đã biết, có
cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sản phẩm phản ứng được làm
sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng
các phương pháp phổ hiện đại như: IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR. Hoạt tính sinh học được
thăm dò theo phương pháp của Mossman trên bốn dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2, Lu và
MCF7.

2


B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Tổng quan gồm 25 trang, tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu phân lập, hoạt tính
sinh học và các phương pháp tổng hợp các hợp chất piperazinedion của các tác giả trong và
ngoài nước.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
Thực nghiệm gồm 60 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp nghiên cứu, quy
trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản phẩm nhận được như: điểm chảy,
hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng và dữ liệu chi tiết các phổ IR, MS, 1H-NMR, 13CNMR.
Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp các hợp chất piperazinedion chứa khung
tetrahiđro-β-cacbolin từ nguyên liệu đầu là L-tryptophan qua 4 bước.
Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp các hợp chất piperazinedion mô phỏng
hợp chất tự nhiên có hoạt tính chống ung thư mạnh, từ nguyên liệu đầu L-tryptophan qua 7
bước.

J = 7,0 Hz) là đặc trưng của nhóm metyl của nhóm etoxi, ngoài ra tín hiệu tại multiplet
trong khoảng 4,24-4,31 ppm (2H, m) là đặc trưng của nhóm metilen của etoxi. Tín hiệu
dạng doublet-doublet-doublet tại 3,06 ppm (1H, ddd, J = 2.5, 11.5, 15.0 Hz) được gán cho
vị trí H-4a và tín hiệu doublet-doublet-doublet ở 3,26 (1H, ddd, J = 1.5, 15.0, 4.0 Hz) được
gán cho vị trí H-4b. Tín hiệu doublet-doublet tại 4,00 ppm (1H, dd, J= 4,0, 11,0 Hz) được
gán cho vị trí H-3. Tín hiệu singlet tại 5.39 ppm (1H, s) được gán cho H-1. Ngoài ra trên
phổ 1H-NMR thể hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của 11 proton vùng thơm.
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất cis-112e thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của
của 24 nguyên tử cacbon, trong đó nhóm CH3 cộng hưởng tại δ = 14,2 ppm, tín hiệu của hai
nhóm CH2 cộng hưởng tại 25,6 ppm (C-4) và 61,2 ppm (OCH2), tín hiệu của hai nhóm CH
cộng hưởng tại 56,9 ppm (C-3) và 58,8 ppm (C-1), tín hiệu của nhóm cacbonyl cộng hưởng
tại 172,7 ppm. Các tín hiệu còn lại là của cacbon thơm.
Từ các kết quả phân tích phổ 1H-NMR và
của hợp chất cis-112e.

13

C-NMR cho phép khẳng định cấu trúc

Cơ chế của các phản ứng Pictet-Spengler giữa 111 và các anđehit được giải thích như
sau [113,114]:

Sơ đồ 3[113,114]
4


3.1.2. Tổng hợp các tetrahydro-β-cacbolin 112
Thành công của phản ứng tổng hợp chất 112e chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tổng hợp
các tetrahydro-β-cacbolin 112 khác. Nguyên liệu L-tryptophan etyl este 111 phản ứng với
các anđehit khác trong điều kiện đun hồi lưu dung môi benzen nhận được các cặp đồng


90

34/66

5,20/5,40

3

112c

4-metoxiphenyl

79

21/79

5,20/5,36

4

112d

4-bromphenyl

77

23/77

5,23/5,35

thì δ (C1-H) dịch chuyển về phía trường thấp [112-113].
Như vậy, luận án đã tổng hợp được 12 hợp chất tetrahiđro-β-cacbolin từ nguyên liệu
đầu là L-tryptophan qua hai bước phản ứng este hóa và phản ứng Pictet-Spengler. Đây là
nguyên liệu quan trọng để tổng hợp các piperazinedion.
3.2. Tổng hợp các hợp chất etyl-2-(2-cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-βcacbolin-3-cacboxylat (113)
Các hợp chất 113 là chìa khóa quan trọng trong mắt xích tổng hợp các hợp chất
piperazinedion. Các hợp chất 113 được tổng hợp nhờ phản ứng của các hợp chất 112 với tác
nhân 2-cloroaxetyl clorua trong sự có mặt của dung dịch NaHCO3 bão hòa trong dung môi

5


phản ứng là EtOAc ở 0oC nhận được các sản phẩm etyl-2-(2-cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9tetrahydro-1H-β-cacbolin-3-cacboxylat.
Hai hợp chất đầu tiên được tổng hợp là cis-113a và trans-113a từ nguyên liệu là cis112a và trans-112a phản ứng với 1,2 đương lượng (eq) ClCH2COCl, trong dung môi etyl
axetat có mặt của NaHCO3, hiệu suất lần lượt 95% và 91%.

Sơ đồ 5
Cơ chế của phản ứng axyl hoá giữa hợp chất cis-113a với tác nhân 2-cloroaxetyl
clorua được giải thích :

Sơ đồ 6
Từ thành công của phản ứng tổng hợp 2 hợp chất cis-113a và trans-113a, chúng tôi
tiến hành tổng hợp các hợp chất etyl-2-(2-cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-βcacbolin-3-cacboxylat 113b-f từ nguyên liệu 112b-f theo sơ đồ 7:

Sơ đồ 7
Như vậy, luận án đã tổng hợp được 12 hợp chất trung gian etyl-2-(2-chloroacetyl)-1aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-cacboline-3-carboxylates 113 với hiệu suất cao từ 73-98%.

6




Phổ C-NMR thể hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của 22 nguyên tử cacbon của
chất 114a, trong đó có hai tín hiệu của nhóm cacbonyl. Phân tích phổ trên cho phép khẳng
định cấu trúc của hợp chất 114a.

Hình 3.4:
Cơ chế đóng vòng giữa hợp chất cis-113a với metylamin được giải thích như sau:

8


Sơ đồ 9.
Như vậy, từ hợp chất cis-113a, đã tổng hợp được 6 dẫn xuât piperazinedion 114a-f
với hiệu suất cao, cấu trúc được chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân.
3.3.2 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans-113a
Bằng cách tương tự, hợp chất trans-113a phản ứng với 5 đương lượng metylamin,
etylamin, n-propyamin, n-butylamin, benzylamin, 4-metoxibenzylamin trong dung môi
EtOH ở nhiệt độ phòng trong 24h nhận được các hợp chất 115a-f với hiệu suất phản ứng đạt
87-96% (Sơ đồ 10). Cấu trúc của các hợp chất 115a-f được chứng minh bằng các phương
pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR.

Sơ đồ 10
1

So sánh phổ H-NMR của các sản phẩm piperazinedion cis 114a và trans 115a nhận
thấy, độ dịch chuyển hóa học (δ) của proton ở C-6 khác nhau nhiều. Đồng phân cis 114a thì
δ của proton C-6 dịch chuyển về phía trường cao, trong khi đồng phân trans 115a thì δ của
proton C-6 dịch chuyển về phía trường thấp. Khi so sánh các cặp đồng phân cis 114 và trans
115 khác cũng thu được kết quả tương tự (bảng 3.2).
Bảng 3.2: So sánh phổ 1H-NMR của hợp chất 114 và 115


7,00

n-Propyl

6,17

7,00

n-Butyl

6,17

6,99

Benzyl

6,20

6,96

4-metoxibenzyl

6,18

6,97

Kết quả ở bảng 3.2 phù hợp với khung tetrahidro-β-cacbolin ban đầu, từ đó rút ra
nhận xét, có thể phân biệt cặp đồng phân cis/trans bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt
nhân.

chứng minh bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR.

Sơ đồ 14
Từ hợp chất trans-113b luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất piperazinedion
mới là 119a-f với hiệu suất cao, cấu trúc được chứng minh bằng các phương pháp cộng
hưởng từ hạt nhân. Phổ 1H-NMR của các sản phẩm piperazinedion cis-118 và trans-119
cũng thu được kết quả giống như với các hợp chất cis-114/trans-115, nghĩa là đồng phân
cis-118 thì độ chuyển dịch hoá học (δ) của proton tại vị trí C-6 dịch chuyển về phía trường
cao, trong khi đồng phân trans 119 dịch chuyển về phía trường thấp.
3.3.5 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất cis-113d
Hợp chất cis-113d phản ứng lần lượt với các hợp chất metylamin hoặc etylamin, npropylamin, n-butylamin, benzylamin và 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp chất
120a-f với hiệu suất phản ứng đạt 88-95% (sơ đồ 15). Cấu trúc của các hợp chất 120a-f
được chứng minh bằng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR.

11


Sơ đồ 15
Từ hợp chất cis-113d, luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất piperazinedion mới
120a-f. Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các phương pháp phổ cộng hưởng
từ hạt nhân.
3.3.6 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất trans-113d
Tiếp tục tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans-113d có chứa nhân
thơm thế brom. Bằng cách tương tự, hợp chất trans-113d phản ứng lần lượt với các hợp
chất metylamin hoặc etylamin n-propylamin, n-butylamin, benzylamin và 4metoxibenzylamin nhận được các hợp chất 121a-f với hiệu suất phản ứng đạt 88-93% (sơ
đồ 16). Cấu trúc của các hợp chất 121a-f được chứng minh bằng phương pháp phổ IR, MS,
1
H-NMR và 13C-NMR.

Sơ đồ 16

Sơ đồ 19
Từ hợp chất cis-113e luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất piperazinedion mới
116a-f. Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1HNMR và 13C-NMR.
3.3.8 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans- 113e
Tiếp tục hướng tổng hợp các hợp chất piperazinedion có nhóm thế napthalen nhằm
tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc mới và có hoạt tính lý thú, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu
tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans- 113e. Hợp chất trans-113e phản
ứng lần lượt với các hợp chất metylamin hoặc etylamin, n-propylamin, n-butylamin,
13


benzylamin và 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp chất 117a-f với hiệu suất phản ứng
đạt 92-96% (sơ đồ 20). Cấu trúc của các hợp chất 117a-f được chứng minh bằng phương
pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR.

Sơ đồ 20
Như vậy, từ hợp chất trans-113e luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất
piperazinedion mới 117a-f. Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các phương
pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Khi so sánh phổ 1H-NMR của các sản phẩm
piperazinedion cis 116 và trans 117 cũng thu được kết quả, đồng phân cis 116 thì δ của
proton C-6 dịch chuyển về phía trường cao, còn đồng phân trans 117 thì δ của proton C-6
dịch chuyển về phía trường thấp.
3.3.9 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất cis/trans- 113f
Ngoài hoạt tính sinh học quý được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, các hợp chất
piperazinedion còn là nguyên liệu cho tổng hợp toàn phần nhiều hợp chất thiên nhiên có
hoạt tính cao.
Để chuyển hóa tiếp được các hợp chất piperazinedion, đầu tiên hợp chất cis/trans113f phản ứng với 5 đương lượng amoniac, trong dung môi etanol ở nhiệt độ phòng nhận
được các hợp chất 122 và 123 với hiệu suất lần lượt là 95% và 92% (sơ đồ 21). Cấu trúc của
122 và 123 được chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân.


singlet của proton olefin trong khoảng 6,8 ppm. Ngoài ra, trên phổ 1H-NMR còn xuất hiện
thêm các tín hiệu của một nhóm metoxi và 4 proton của nhân thơm thế 1,3. Phân tích phổ
1
H-NMR cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 131.
Cơ chế của phản ứng andol giữa 121h và 3-metoxibenzandehit giải thích như sau:
15


Sơ đồ 24:
Tiếp theo, hợp chất 131 tiếp tục được bảo vệ nhóm chức NH bằng anhidrit axetic
trong sự có mặt của piridin nhận được hợp chất axyl hóa 131a. Hỗn hợp phản ứng này được
khử hóa bằng hydro trong sự có mặt của xúc tác Pd/C, nhận được sản phẩm 132. Cấu trúc
của 132 được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại.

Sơ đồ 25
Phổ 1H-NMR của 132 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt
trên cấu trúc của phân tử. Tín hiệu cộng hưởng của một proton doublet-doublet-doublet tại
2,84 ppm với hằng số tương tác là 1,5, 12,0 và 15,0 Hz là đặc trưng của proton H-12a, trong
khi proton H-12b cũng thể hiện dưới dạng tín hiệu doublet-doublet-doublet tại 2,99 pm. Phổ
1
H-NMR xuất hiện cặp tín hiệu doublet-doublet tại 3,49 và 3,57 ppm với hằng số tương tác
J=4,5 và 15,0 Hz được gán cho nhóm metylen của mạch nhánh benzyl cho phép khẳng định
liên kết olefin đã được khử hóa. Ngoài ra, tín hiệu cộng hưởng prton doublet-doublet tại
4,27 ppm với hằng số tương tác 4,0 và 12,0 Hz được gán cho proton H-3 (nhóm metin được
tạo thành do phản ứng khử hóa olefin). Các tín hiệu của proton thơm và các proton khác có
mặt đầy đủ trên phổ. Các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 132.
Chúng tôi đã tổng hợp thành công 2 hợp chất piperazinedion mới là 131 và 132 mô
phỏng theo cấu trúc của các hợp chất thiên nhiên có nhóm thế ở C-3. Cấu trúc của các hợp
chất được chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân.
3.5. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion có khung hexahydropyperazin-[1,2-b]isoquinolin

17


Sơ đồ 29
Cấu trúc của 128 được chứng minh bằng phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Trên phổ 1HNMR của 128 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt trong phân
tử. Tín hiệu cộng hưởng của 3 proton triplet tại 1.33 ppm (3H, t, J= 7, Me) và tín hiệu
multiplet tại 4,27 ppm (2H, m, OCH2) là đặc trưng của nhóm etoxy. Cặp tín hiệu doubletdoublet tại 3,02 ppm và 3,40 ppm với các cặp tương tác tương ứng là J=10,0, 17,0 Hz và 5,0
và 17,0 Hz được qui gán cho cho hai proton của H-4. Proton H-3 là tín hiệu doublet-doublet
tại 3,74 ppm có hằng số tương tác J= 5,0 và 10,0 Hz. Hai proton H-1 được thể hiện dưới hai
cặp tín hiệu doublet tại 4,15 ppm và 4,50 ppm với cùng một hằng số tương tác J=16,6 Hz.
Phổ 13C-NMR của 128 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 18 nguyên tử cacbon.
Trong đó, nhóm metyl cộng hưởng tại 14,26 ppm, hai nhóm metylen cộng hưởng lần lượt
tại 26,75 ppm (C-4) và 43,09 ppm (C-1), tín hiệu tại 55,69 ppm được gán cho C-3, hai nhóm
metoxy cộng hưởng lần lượt tại 61.24 ppm và 61.33 ppm, tín hiệu tại 61,20 ppm được gán
cho nhóm C-1’, nhóm cacbonyl cộng hưởng tại 173,12 ppm, các tín hiệu của vòng thơm
cũng được thể hiện đầy đủ trên phổ. Các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của
tetrahydrobenzo[g]isoquinolin 128.
3.5.2
Tổng
hợp
hợp
chất
Etyl
tetrahiđrobenzo[g]isoquinolin-3-cacboxylat

2-(2-cloroaxetyl)-5,10-dimetoxy-1,2,3,4-

Hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin 128 chính là nguyên liệu đầu sử dụng cho
phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian 129 qua một bước phản ứng duy nhất với hợp chất
2-cloaxetyl clorua trong sự có mặt của trietylamin trong dung môi diclometan ở nhiệt độ

hai proton tại 4,07 ppm là đặc trưng của nhóm metylen (H-3). Vị trí proton H-14 cộng
hưởng tại 4,17 ppm, là tín hiệu doublet-doublet với hằng số tương tác 3,5 và 12,0 Hz. Hai
tín hiệu doublet tại 4,45 ppm và 5,54 ppm đều có hằng số tương tác 17,5 Hz được qui gán
cho vị trí H-6a và H-6b. Ngoài ra, trên phổ thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 4 proton
thơm có mặt trong phân tử.

19


Hình 3.28:
Phổ 13C-NMR thể hiện đầy tín hiệu cộng hưởng của 19 nguyên tử cabon có mặt trong
phân tử.

Hình 3.29:
Tiếp theo, hợp chất 129 được vòng hóa với năm đương lượng của amoniac trong
dung môi etanol nhận được hợp chất 130i hiệu suất 81%. Cấu trúc của các sản phẩm được
chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng hạt nhân.

20


Sơ đồ 32
Sau đó, hợp chất 130i được axyl hóa nhóm NH nhờ phản ứng với anhidrit axetic
trong sự có mặt của pyridin nhận được dẫn xuất axyl hóa 130j.

Sơ đồ 33
Cấu trúc của 130j được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.
Cấu trúc được khẳng định rõ ràng trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR với sự xuất
hiện thêm pic cộng hưởng singlet của 3 proton của nhóm axetyl tại 2,62 ppm.
Như vậy, luận án đã tổng hợp thành công 10 hợp chất piperazinedion 130a-j có

Hiệu
suất

Tỷ lệ
cis /
trans

STT

Dung môi

Thời
gian

Hiệu
suất

Tỷ lệ
cis /
trans

STT

Dung môi

Thời
gian

1


Axetonitrin

36h

96

98/2

3

Axetonitrin

48h

97

98/2

9

Nitrometan

30h

96,5

99/1

4


Nitrometan

24h

93

99/1

6

Axetonitrin

42h

96

98/2

12

Axetonitrin

24h

91

98/2

Từ bảng 3.3 nhận thấy, với dung môi nitrometan và axetonitrin có hiệu suất cao nhất,
đặc biệt là sự chọn lọc lập thể rất cao, tỷ lệ đồng phân cis/trans đạt 99/1 đối với dung môi


Xúc tác

Thời gian Hiệu suất

1

EtOAc

Et3N

2h

95%

2

CH2Cl2

Et3N

2h

98%

3

CH3CN

Et3N


Các công bố trước đây dung môi cho phản ứng axyl hóa cis 102a chủ yếu sử dụng
dung môi diclometan, xúc tác kiềm là trietylamin [108,109], trong công trình này chúng tôi
thử nghiệm phản ứng trong nhiều loại dung môi khác nhau với nhiều hệ xúc tác kiềm để lựa
chọn được điều kiện phản ứng phù hợp nhất và cho hiệu quả cao. Kết quả thực nghiệm được
chỉ ra trong bảng 3.4. Từ bảng 3.4 nhận thấy các dung môi khác nhau đều cho hiệu suất cao
trên 90%. Các phản ứng thực hiện trong điều kiện đồng thể với xúc tác kiềm là trietylamin
và pyridin thời gian phản ứng xảy ra rất nhanh trong 2h. Phản ứng thực hiện trong hệ dị thể
gồm dung môi hữu cơ và nước, xúc tác phản ứng là NaHCO3 thời gian phản ứng cần dài
hơn lên đến 24h. Tuy nhiên, với hệ đồng thể sản phẩm cần phải có thời gian làm sạch lâu
hơn bằng kết tinh lại nhiều lần trong metanol/nước (8/2), để loại bỏ trietylamin và pyridin,
trong hệ dị thể chỉ dùng nước và chiết bằng dung môi etyl axetat hoặc diclomethan sau đó
kết tinh lại trong metanol/nước (8/2) thu được sản phẩm sạch.
3.6.3 Tổng hợp tadalafil
Cuối cùng, các dẫn xuất axyl 103 được đóng vòng β-cacbolin nhờ phản ứng với 5
đương lượng metylamin trong thời gian 48h nhận được tadalafil (sơ đồ 36).

23


Sơ đồ 36
Cấu trúc của các hợp chất tadalafil được chứng minh bằng các phương pháp phổ IR,
MS, H-NMR và 13C-NMR. Trên phổ IR của hợp chất tadalafil (11) có đỉnh hấp phụ tại
3321 cm-1 đặc trưng của nhóm amin bậc hai, đỉnh hấp phụ tại 1674 cm-1 đặc trưng cho
nhóm C=O, đỉnh hấp phụ tại 1040 cm-1 đặc trưng cho C-O-C. Ngoài ra, trên phổ IR còn
xuất hiện các đỉnh hấp phụ của các liên kết C-H bão hòa, C-H và C=C của nhân thơm. Trên
phổ ESI-MS cho pic ion phân tử ở m/z 390,0 [M+H]+ và 387,9 [M-H]+ phù hợp với công
thức phân tử C22H19N3O4 của hợp chất tadalafil.
1


vú MCF-7 (Human breast carcinoma), nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính mạnh. Kết
quả thử hoat tính gây độc tế bào được tóm tắt như bảng sau:
Bảng 3.5: Kết quả xác định độc tính trên 4 dòng tế bào ung thư
STT

Hợp
chất

Giá trị IC50
(µg/ml)

Giá trị IC50
(µg/ml)

Giá trị IC50
(µg/ml)

Giá trị IC50
(µg/ml)

LU

KB

Hep_G2

MCF-7

1


>128

>128

4

114e

22.96

7.58

32

>128

5

114f

128

8

>128

>128

6


>128

>128

9

115a

30.85

24.59

118

>128

10

115b

71.36

88.1

>128

>128

11


>128

>128

14

116d

99.2

4.4

8

>128

15

116e

>128

>128

>128

>128

16


>128

>128

19

117c

>128

>128

>128

>128

20

117d

>128

>128

>128

>128

21


>128

>128

24

118c

>128

27.5

>128

>128

25

118d

>128

9.16

38.5

>128

26