BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN
NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO
BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGA

PHÂN TÍCH ĐỘC TÍNH TRÊN GAN Ở BỆNH NHÂN
NHIỄM HIV SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG LAO
BẰNG ISONIAZID TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ
ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS, BỆNH VIỆN BẠCH MAI


bên, động viên tôi trong học tập và trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cám ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Học viên


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV .......................................................... 3
1.1.1. Lý do dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV .......................................... 3
1.1.2. Hiệu quả của phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid ở ngƣời nhiễm
HIV.............................................................................................................. 4
1.1.3. Hƣớng dẫn điều trị dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV của WHO và
Bộ Y tế Việt Nam ....................................................................................... 6
1.2. Tổng quan về isoniazid ........................................................................... 7
1.2.1. Sơ lƣợc về đặc tính dƣợc lý, dƣợc động học của isoniazid .............. 7
1.2.2. Độc tính trên gan của isoniazid ........................................................ 9
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 20
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................... 20
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................... 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20
2.2.2. Cỡ mẫu và cách lấy mẫu ................................................................. 20
2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 21
2.3.1. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử
dụng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid .............................................. 21


2.3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan ở
bệnh nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng isoniazid ....................... 21


ALT

Alanin Aminotransferase

ART

Antiretroviral Therapy: Điều trị kháng retrovirus

ARV

Antiretrovirus

AST

Aspartate Aminotransferase

AZT

Zidovudin

CDC

Center for Diseasa of Control and Prevention: Trung tâm kiểm soát
và dự phòng bệnh của Hoa Kỳ

CIOMS

The Council For International Organizations Of Medical Sciences:
Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa

LTBI

Latent Tuberculosis Infection: Nhiễm lao tiềm ẩn

NVP

Nevirapin

R

Ritonavir

TDF

Tenofovir

TST

Tuberculin Skin Test: Phản ứng trên da với tuberculin

WHO

World Health Organization: Tổ chức Y tế Thế giới

ULN

Upper limitted normal: Giới hạn trên bình thƣờng


DANH MỤC CÁC BẢNG


các Thử nghiệm Lâm sàng Hội chứng Suy giảm Miễn

18

dịch Mắc phải
4

1.4

Phân loại mức độ tăng men gan do thuốc của Viện

18

Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ
5

2.1

Phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu

22

chuẩn của WHO
6

2.2

Phân loại giai đoạn miễn dịch của bệnh nhân nhiễm


3.3

Tình hình điều trị và lý do tạm dừng điều trị của bệnh

29

nhân
11

3.4

Đặc điểm độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV

30

dùng phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid
12

3.5

Mức độ tăng men gan của bệnh nhân nhiễm HIV sau
dự phòng lao bằng isoniazid

32


13

3.6


Hình

Trang

1.1

12

Xác suất gặp độc tính trên gan theo thời gian điều trị
2

trên bệnh nhân nhiễm HIV đƣợc dự phòng lao bằng

31
3.1

isoniazid
3

Biểu đồ biểu diễn của giá trị ALT trƣớc và sau dự
phòng lao của bệnh nhân nhiễm viêm gan C và bệnh

3.2

39

3.3

40


lệ 1,2% trƣờng hợp có độc tính trên gan [36]; nghiên cứu tại Brazil với tỷ lệ
0,008% trƣờng hợp gặp độc tính [25]; nghiên cứu tại Botswana với 1,1%
trƣờng hợp độc tính [44]. Tuy vậy, chƣa có nghiên cứu nào nhằm tìm hiểu
đầy đủ về độc tính trên gan của INH trên bệnh nhân nhiễm HIV tại Việt Nam.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích độc
1


tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV có sử dụng phác đồ dự phòng lao
bằng isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS, Bệnh viện
Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm độc tính trên gan của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng
phác đồ dự phòng lao bằng isoniazid.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng lên sự xuất hiện của độc tính trên gan trong
quá trình điều trị của bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao
bằng isoniazid.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Dự phòng lao ở ngƣời nhiễm HIV
1.1.1. Lý do dự phòng lao ở người nhiễm HIV
Để giảm thiểu gánh nặng do bệnh lao của ngƣời nhiễm HIV, WHO đã
đề xuất khởi đầu sớm điều trị kháng retrovirus (antiretroviral therapy, ART).
ART cũng đƣợc coi là một biện pháp can thiệp dự phòng lao ở ngƣời nhiễm
HIV, nó giúp giảm đáng kể tỷ lệ lao và nguy cơ tiến triển bệnh lao. Mặc dù
khởi đầu ART có thể làm giảm tới 80% nguy cơ bệnh lao nhƣng sau khi dùng
ART, tỷ lệ lao vẫn cao [7]. Điều đó cho thấy rằng ngoài ART cần thêm các
biện pháp can thiệp khác để dự phòng lao [29].

so với nhóm có TST âm tính (RR = 0,89; 95%CI = 0,64 – 1,24). Đồng thời
hiệu quả của tất cả các phác đồ tƣơng tự nhau (bất kể loại thuốc, tần suất, thời
gian điều trị). Tuy nhiên, trong số các phác đồ điều trị nhiễm lao tiềm ẩn,
phác đồ dự phòng bằng INH là một phác đồ đƣợc khuyến cáo phổ biến và chỉ
ra hiệu quả và an toàn trên ngƣời nhiễm HIV [4].
Các nghiên cứu vẫn tiếp tục đƣợc tiến hành để tối ƣu hóa phác đồ dự
phòng lao. Kết quả từ 10 thử nghiệm lâm sàng với 10717 bệnh nhân của
Surendra K. Sharman và cộng sự cho thấy phác đồ dự phòng bằng rifampicin
trong thời gian ngắn hơn không chứng minh đƣợc hiệu quả ƣu việt so với IPT
kéo dài trong 6 tháng. Bệnh nhân nhận INH có tỷ lệ hoàn thành điều trị cao
hơn và ít biến cố bất lợi hơn so với rifampicin. Phác đồ chứa rifampicin kết
hợp INH trong thời gian ngắn hơn không thuận tiện bằng IPT. Phác đồ
rifampicin kết hợp pyrazinamide liên quan đến nhiều biến cố bất lợi hơn.
Phác đồ rifapentine và INH dùng trong thời gian ngắn hơn có tỷ lệ hoàn thành
cao nhƣng có nhiều trƣờng hợp dừng điều trị vì nhiều biến cố bất lợi hơn so
với IPT [51]. Phác đồ 4 tháng với rifampicin có tỷ lệ độc tính thấp hơn đáng
kể so với phác đồ IPT kéo dài trong 9 tháng (tƣơng ứng 0,7% và 3,8%) [41].
4


Thời gian bảo vệ của IPT duy trì trong 18 tháng và cũng có thể kéo dài
ít nhất trong 2,5 năm ở những khu vực có dịch tễ lao cao [30]. Theo WHO,
tác dụng bảo vệ của IPT giảm dần theo thời gian và có thể kéo dài đến 5 năm
[61]. Thời gian này còn phụ thuộc vào thời lƣợng phác đồ, sự tuân thủ của
bệnh nhân, mức độ suy giảm miễn dịch. Hiệu quả tối đa khi dùng phác đồ 9
tháng [1, 20] nhƣng kéo dài thời gian làm giảm tuân thủ của bệnh nhân [53].
INH có một số tác dụng phụ điển hình nhƣ mẫn cảm, rối loạn thần kinh
ngoại biên, độc tính trên gan, nôn, buồn nôn, khô miệng, thiếu hụt vitamin
B6, hạ đƣờng huyết, bí tiểu, hiện tƣợng đàn ông vú to [45]. Trong nghiên cứu
do Molenbogeng X. Rangaka và cộng sự tiến hành tại Nam Phi với 1329

mồ hôi trộm. Trƣờng hợp bệnh nhân không thể hiện các triệu chứng này thì
đƣợc áp dụng phác đồ dự phòng lao. Nếu bệnh nhân có một hoặc nhiều triệu
chứng thì tiếp tục đánh giá lao tiến triển và khi đã loại trừ mắc lao tiến triển
thì bệnh nhân đƣợc nhận IPT. Những đối tƣợng nhiễm HIV đƣợc dùng IPT là
ngƣời không mắc lao tiến triển và việc dự phòng lao không phụ thuộc vào
mức độ suy giảm miễn dịch, tình trạng điều trị ARV, những ngƣời đã đƣợc
điều trị lao trƣớc đó, phụ nữ mang thai và bất kể kết quả phản ứng TST [61].
Đối tƣợng dự phòng lao cho ngƣời nhiễm HIV của Bộ Y tế và WHO đồng
thuận với nhau [1].
WHO đề xuất phác đồ dự phòng lao bằng INH với mức liều 300
mg/ngày trong ít nhất 6 tháng, riêng với những khu vực có dịch tễ lao cao nên
dự phòng lao ít nhất 36 tháng [61]. Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo liều với
ngƣời lớn là 300mg/ngày dùng hàng ngày và kéo dài trong 9 tháng [1]. Hai
phác đồ này cho thấy tƣơng đối đồng thuận với nhau.
IPT chống chỉ chỉ định đối với các bệnh nhân từng bị dị ứng hoặc
không dung nạp với INH (ngƣời bệnh đã từng bị sốt, phát ban, viêm gan do
điều trị bằng INH trƣớc đây). Cân nhắc trì hoãn dự phòng với các trƣờng hợp
6


sau đây:
 Viêm gan tiến triển, xơ gan, nghiện rƣợu nặng: ngƣời bệnh có các triệu
chứng lâm sàng của viêm gan (mệt mỏi, biếng ăn, nƣớc tiểu sẫm màu,
đau bụng, nôn, buồn nôn, vàng da) và hoặc có tăng men gan (alanin
aminotransferase (ALT) trên 5 lần chỉ số bình thƣờng). Trong trƣờng
hợp này, cần cân nhắc trì hoãn IPT đến khi men gan trở về bình thƣờng
hoặc xuống dƣới ngƣỡng 5 lần bình thƣờng.
 Rối loạn thần kinh ngoại biên: ngƣời bệnh có cảm giác kim chân, tê bì,
yếu chi hoặc cảm giác đau bỏng rát ở các chi. Với trƣờng hợp này, cần
trì hoãn IPT cho đến khi ngƣời bệnh đƣợc điều trị ổn định [1].

bắp. Nếu thuốc đƣợc dùng cùng với thức ăn, tốc độ hấp thu và nồng độ thuốc
trong huyết tƣơng bị giảm. INH đạt nồng độ đỉnh sau khi uống thuốc từ 1 đến
2 giờ. Ngoài ra, ngƣời chuyển hóa nhanh có nồng độ thuốc trong huyết tƣơng
thấp hơn 20% đến 50% so với ngƣời chuyển hóa chậm. Cụ thể trong một
nghiên cứu trên ngƣời lớn khỏe mạnh, sau 6 giờ uống thuốc với liều 9 mg/kg,
nồng độ INH của ngƣời chuyển hóa chậm là 4,5 mcg/ml và 1 mcg/ml ở ngƣời
chuyển hóa nhanh [45].
Phân bố: INH đƣợc phân bố ở tất cả các mô và dịch của cơ thể. Nồng
độ thuốc trong dịch não tủy bằng 90% đến 100% nồng độ thuốc trong huyết
tƣơng tại cùng thời điểm. INH rất dễ dàng qua nhau thai. Và nồng độ thuốc
trong sữa mẹ gần tƣơng đƣơng nồng độ thuốc trong huyết tƣơng của ngƣời
mẹ [45].
Chuyển hóa: INH bị chuyển hóa ở gan bởi quá trình acetyl hóa và
dehydrazyl hóa. Các sản phẩm chính của quá trình này bao gồm
acetylisoniazid, acid isonicotinic, monoacetylhydrazin, diacetylhydrazin và
isonicotinyl glycin. Tốc độ chuyển hóa INH ở mỗi cá nhân là khác nhau và nó
phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền. Những ngƣời chuyển hóa chậm INH có
8


thể do bị thiếu hụt enzyme N-acetyltransferase. Khoảng 50% ngƣời da đen và
da trắng thuộc dạng chuyển hóa chậm. Ngƣời Nhật, Trung Quốc, Alaska là
các chủng tốc có tốc độ chuyển hóa INH nhanh. Tuy nhiên, chuyển hóa nhanh
hay chậm có thể không làm thay đổi hiểu quả điều trị khi dùng thuốc đều đặn
2 – 3 lần/tuần [45].
Thải trừ: với những ngƣời có chức năng gan thận bình thƣờng thì thời
gian bán thải của INH khoảng từ 1 đến 4 giờ. Tuy nhiên, thời gian này có thể
kéo dài ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan và bệnh nhân suy thận
nghiêm trọng. Sau khi dùng INH với mức liều 5 mg/kg, khoảng 75 – 96%
thuốc bị thải trừ qua đƣờng nƣớc tiểu ở dạng không đổi và dạng chuyển hóa.

bệnh nhân (1/1000) gặp độc tính trên gan khi nhận IPT [43]. Tuy nhiên, tỷ lệ
này trong nghiên cứu của Zegabriel Tedla và cộng sự, Samba Nyirenda và
cộng sự tiến hành trên bệnh nhân nhiễm HIV nhận IPT đƣợc ghi nhận cao hơn
nhiều và lần lƣợt là 1,1% và 1,9% [44, 55]. Kết quả này đƣợc lặp lại trong
nghiên cứu tại Thái Lan với 1,2% trƣờng hợp gặp độc tính trên gan [36] và
nghiên cứu tại Boswana với tỷ lệ gặp độc tính trên gan của hai nhóm 6 tháng
IPT và 36 tháng IPT đều là 1,0% [48]. Thậm chí, kết quả nghiên cứu của
Molenbogeng X. Ragnaka và cộng sự cho thấy một tỉ lệ khá cao lên đến 2,9%
ở các bệnh nhân nhận IPT trong 12 tháng [46]. Ngƣợc lại, nghiên cứu tại
Brazil lại ghi nhận một tỷ lệ gặp độc tính trên gan rất thấp là 0,008% [25].
Nhƣ vậy, tỷ lệ gặp độc tính trên gan giữa các nghiên cứu cũng rất dao động và
sự khác biệt này có thể do sự khác biệt về đặc điểm quần thể bệnh nhân và
định nghĩa độc tính.
1.2.2.2. Triệu chứng của độc tính trên gan do isoniazid
Độc tính trên gan do thuốc thƣờng không có triệu chứng cụ thể. Trong
hơn 1200 bệnh án của DILIN, triệu chứng nôn chiếm 60% và đau bụng chiếm
42%. Việc nhận ra các dấu hiệu khởi đầu của độc tính gan do thuốc là rất
10


quan trọng vì nó giúp đánh giá thời gian tiềm tàng trƣớc khi độc tính tiến triển
nặng hơn. Khi bệnh nhân đã xuất hiện các triệu chứng cụ thể (nhƣ vàng da,
ngứa, bệnh não gan, cổ trƣớng) thì tổn thƣơng đã tiến đến mức độ nặng [33].
Vàng da là một tiên lƣợng xấu vì nó liên quan đến tỷ lệ tử vong cao
[33]. Quy tắc của Hy (Hy’s law) đƣợc Tiến sỹ Hyman Zymmerman công bố
năm 1978 và hiện nay vẫn đƣợc Cục Quản lý Dƣợc phẩm Hoa Kỳ (United
State Food and Drug Administration) sử dụng. Quy tắc này chỉ ra cứ 10 bệnh
nhân mắc vàng da do độc tính trên gan do thuốc có 1 bệnh nhân tiến triển suy
gan cấp tính. Khả năng sống sót của những bệnh nhân suy gan cấp tính
thƣờng khá thấp và khoảng 60 – 80% số ca sẽ tử vong nếu không đƣợc cấy

vẫn chƣa xác định đƣợc. Cụ thể CYP 2E1 đƣợc ghi nhận là có khả năng gây
tăng độc tính trên gan do hydrazine ở chuột [49]. Bên cạnh đó
acetylhydrazine cũng đƣợc biết đến là chất gây độc gan trên động vật. Chất
chuyển hóa của acetylhydrazine có thể liên kết đồng hóa trị với các đại phân
tử của tế bào nhƣ protein gan và từ đó gây hoại tử tế bào gan [45, 62].
H2N
O

H2N

NH
NH

N-acetytransferase

N

N
O
O

isoniazid
acetylisoniazid
HO

Amidase

Amidase

N

NH2

O

diacetyl hydrazine

Hình 1.1. Cơ chế gây độc tính trên gan của INH
12


Một giả thuyết khác về cơ chế gây độc tính trên gan của INH cũng
đƣợc quan tâm liên quan đến quá trình chuyển hóa của INH. Quá trình này
hình thành những sản phẩm cộng hóa trị tạo hapten gây đáp ứng miễn dịch và
can thiệp vào chuyển hóa chất nội sinh. Hơn nữa, INH và chất chuyển hóa của
nó có thể gây tổn thƣơng, rối loạn quá trình oxy hóa, suy giảm hồi phục năng
lƣợng của tế bào ty lạp thể. Quá trình này có thể gây tổn thƣơng tế bào gan
hàng loạt [11].
1.2.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất xuất hiện độc tính trên gan do
isoniazid
Về ảnh hƣởng của giới tính, nữ giới thƣờng đƣợc coi là có nguy cơ gặp
độc tính trên gan do thuốc cao hơn nam giới [16, 40]. Tuy nhiên, nghiên cứu
tại Botswana cho thấy tỷ lệ độc tính gan ở nam giới là 5,5% (16/291) và tỷ lệ
độc tính gan ở nữ giới là 4,8% (34/715) (HR= 1,17 và 95% CI = 0,64 – 2,11).
Kết quả này cho thấy nam giới có thể có nguy cơ gặp độc tính gan cao hơn nữ
giới nhƣng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [55].
Về ảnh hƣởng của mức liều INH đƣợc dùng trong dự phòng lao, theo
Duran Francois và cộng sự, mức liều INH đƣợc khuyến cáo là 5 mg/kg và
không làm tăng nguy cơ độc tính trên gan trong khi mức liều trên 10 mg/kg
có thể liên quan đến nguy cơ cao hơn về độc tính trên gan [23].
Về ảnh hƣởng của tuổi, phân tích meta năm 2010 gồm 7 thử nghiệm

nhƣng phân tích hồi cứu của Jaime R. Ungo và cộng sự cho thấy đồng nhiễm
viêm gan C (Hepatitis C Virus, HCV) và HIV làm tăng nguy cơ độc tính trên
gan do các thuốc chống lao lên đến 14,4 lần [56]. Nghiên cứu tại Hàn quốc
năm 2010 cho thấy đồng nhiễm HCV và HIV có thể tăng nguy cơ gặp độc
tính trên gan nhƣng đồng nhiễm HBV và HIV không ảnh hƣởng đến tần suất
xuất hiện độc tính [18]. Các kết quả này gợi ý vai trò của đồng nhiễm HIV và
HCV trong khả năng làm tăng nguy cơ độc tính gặp phải khi áp dụng IPT.
14


Về ảnh hƣởng của mức CD4 của bệnh nhân trƣớc khi dự phòng lao,
ngƣời nhiễm HIV với mức CD4 càng thấp càng có nhiều khả năng gặp chức
năng gan bất thƣờng [21]. Tình trạng viêm gan nặng đột ngột có thể xảy ra ở
những bệnh nhân mắc kèm HIV có số lƣợng CD4 giảm hay ở những bệnh
nhân đã khôi phục miễn dịch sau khi điều trị kháng retrovirus hiệu lực cao
(highly active antiretroviral therapy, HAART) [63]. Điều này có thể giải thích
do suy giảm hệ thống miễn dịch dẫn tới giảm đáp ứng của miễn dịch cơ thể
với các chất chuyển hóa gây độc gan của INH [10]. Hai nghiên cứu tại
Botswana cho thấy nhóm có mức CD4 trƣớc dự phòng lao dƣới 200 tế
bào/mm3 có nguy cơ gặp độc tính trên gan cao hơn có ý nghĩa so với nhóm có
CD4 trên 200 tế bào/mm3 (HR = 2,57 và 95% CI = 1,47 – 4,50; p = 0,001)
[44, 55].
1.2.2.5. Phương pháp theo dõi và xác định độc tính trên gan
Nhiều nghiên cứu đã đƣợc tiến hành để xác định tỷ lệ gặp độc tính trên
gan và phân loại mức độ độc tính. Nhƣng ngƣỡng độc tính và phân loại mức
độ giữa các nghiên cứu cũng khác nhau. Đa phần các nghiên cứu định nghĩa
độc tính dựa trên triệu chứng và sự thay đổi của giá trị ALT, AST so với giới
hạn trên bình thƣờng. Một số thang phân loại sử dụng kết hợp ALT, AST,
alkaline phosphatase (ALP), bilirubin, thời gian đông máu và triệu chứng.
Theo Hiệp hội Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y khoa (The Council For