MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 3
1.1. ACID HYDROXAMIC VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG
THƢ CỦA CÁC DẪN CHẤT ...................................................................... 3
1.1.1. Histon deacetylase (HDAC)................................................................ 3
1.1.2. Một số đích tác dụng khác của acid hydroxamic ................................ 6
1.2. CÁC ACID HYDROXAMIC ỨC CHẾ HDAC .................................. 11
1.2.1. Cơ chế tác dụng ................................................................................. 11
1.2.2. Liên quan cấu trúc – tác dụng của các acid hydroxamic ức chế
HDAC.......................................................................................................... 12
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CÁC ACID HYDROXAMIC .............. 15
1.3.1. Tình hình nghiên cứu các acid hydroxamic trên thế giới ................. 16
1.3.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc về các acid hydroxamic .............. 18
PHẦN 2. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 21
2.1. HÓA CHẤT, NGUYÊN VẬT LIỆU ................................................... 21
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ................................................................ 22
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................ 22
2.3.1. Nghiên cứu docking .......................................................................... 22
2.3.2. Tổng hợp các dẫn chất: ..................................................................... 22
2.3.3. Kiểm tra độ tinh khiết các chất tổng hợp đƣợc ................................. 22
2.3.4. Xác định cấu trúc: ............................................................................. 23
2.3.5. Thử hoạt tính sinh học ...................................................................... 23


2.3.6. Đánh giá mối liên quan cấu trúc hóa học, chỉ số lý hóa với hoạt tính
sinh học của các chất tổng hợp đƣợc. ......................................................... 25

PHỤ LỤC ........................................................................................................ 65


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
1

H-NMR

: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton
(Proton Nuclear Magnetic Resonance)

13

C-NMR

: Cộng hƣởng từ hạt nhân 13C
(Carbon Nuclear Magnetic Resonance)

A431

: Tế bào ung thƣ biểu mô

A549

: Tế bào ung thƣ phổi ngƣời

CTCL

: U tế bào lympho T ở da(Cutaneous T cell lymphoma)


HL-60

: Tế bào ung thƣ bạch cầu

IC50

: Nồng độ ức chế 50% (Inhibitory Concentration)

IR

: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

MCF-7

: Tế bào ung thƣ vú

MeOH

: Methanol

MMP

: Protein chứa kim loại (Metalloproteinase)

MS

: Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry)


SRG

: Nhóm kết thúc gắn với Zn2+ (Zinger binding group)


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. CTCT chung của các acid hydroxamic. ........................................... 3
Hình 1.2.Mô hình cấu trúc và hoạt động của thụ thể yếu tố tăng trƣởng
biểu bì ................................................................................................................ 7
Hình 1.3. Các dẫn chất acid hydroxamic mang khung quinazolin................... 8
Hình 1.4. Các dẫn chất acid hydroxamic khung N-aryl salicylamid................ 8
Hình 1.5. Một số acid hydroxamic ức chế MMP. ............................................ 9
Hình 1.6. Các dẫn chất α,β-cyclic- β-benzamido hydroxamic. ...................... 10
Hình 1.7. Dẫn chất β,β-cyclic-β-benzamido hydroxamic. ............................. 11
Hình 1.8. Vai trò điều khiển chu trình tế bào của các chất ức chế HDAC. ... 12
Hình 1.9. Cấu trúc của các acid hydroxamic ức chế HDAC .......................... 13
Hình 1.10. Mô hình ZBG theo nghiên cứu của Vanommeslaeghe K. ........... 15
Hình 1.11. Các dẫn chất N-hydroxyfurylacrylamid ....................................... 16
Hình 1.12. Dẫn chất N1-((5-bromo-2-thiopheneyl)methyl)-N7-hydroxy-N1-(4methoxyphenyl) heptanediamid ...................................................................... 16
Hình 1.13. Cấu trúc của các chất tƣơng tự SAHA có nhóm thế tại C7. ......... 17
Hình 1.14. Cấu trúc HPOB trong nghiên cứu của Lee J.H. và cộng sự ......... 17
Hình 1.15. Các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim. ......... 18
Hình 1.16. Cấu trúc của một số dẫn chất hydroxamic với cầu nối propenamid19
Hình 4.1. Phổ khối lƣợng của chất IIIc.......................................................... 49
Hình 4.2. Biểu đồ so sánh giá trị IC50 của dãy chất IIIa-h với SAHA trên
dòng tế bào SW620 và PC-3 ........................................................................... 52
Hình 4.3 Biểu đồ so sánh giá trị IC50 của dãy chất với SAHA trên dòng tế
bào AsPc-1 và NCI-H23……………………………………………………52



DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

PHỤ LỤC
Phụ lục 1.1- 1.8: Phổ hồng ngoại IR củacác chất IIIa-h
Phụ lục 2.1-2.8: Phổ khốilƣợng MS của các chấtIIIa-h
Phụ lục 3.1-3.8: Phổ 1H-NMR của các chấtIIIa-h
Phụ lục 4.1-4.8: Phổ 13C-NMR của các chấtIIIa-h
Phụ lục 5.1: Kết quả thử hoạt tính sinh học


Phụ lục 1.1: Phổ hồng ngoại IR của IIIa

Phụ lục 1.2: Phổ hồng ngoại IR của IIIb


Phụ lục 1.3: Phổ hồng ngoại IR của IIIc

Phụ lục 1.4: Phổ hồng ngoại IR của IIId


Phụ lục 1.5: Phổ hồng ngoại IR của IIIe

Phụ lục 1.6: Phổ hồng ngoại IR của IIIf


Phụ lục 1.7: Phổ hồng ngoại IR của IIIg

Phụ lục 1.8: Phổ hồng ngoại IR của IIIh


Phụ lục 2.1: Phổ MS của IIIa


Phụ lục 3.3: Phổ 1H-NMR mở rộng của IIIc


Phụ lục 3.4: Phổ 1H-NMR của IIId

Phụ lục 3.4: Phổ 1H-NMR mở rộng của IIId


Phụ lục 3.5: Phổ 1H-NMR của IIIe

Phụ lục 3.5: Phổ 1H-NMR mở rộng của IIIe


Phụ lục 3.6: Phổ 1H-NMR của IIIf

Phụ lục 3.6: Phổ 1H-NMR mở rộng của IIIf


Phụ lục 3.7: Phổ 1H-NMR của IIIg

Phụ lục 3.7: Phổ 1H-NMR mở rộng của IIIg