BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯC

Nguyễn Thò Xuân Khanh

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA
CÔNG THỨC
VIÊN NÉN GLICLAZIDE PHÓNG
THÍCH KÉO DÀI

Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Só Đại Học
Khóa 2000-2005

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
2005
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯC

Nguyễn Thò Xuân Khanh

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA
CÔNG THỨC
VIÊN NÉN GLICLAZIDE PHÓNG
THÍCH KÉO DÀI

thực hiện và hoàn

thành tốt đẹp.
Chân thành biết ơn PGS. TS Hoàng Minh Châu, TS. Lê Hậu và
TS. Võ Thò Bạch Huệ đã tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình
thực nghiệm

tại BM. Công Nghiệp Dược và BM. Hóa Phân

Tích - Kiểm Nghiệm.
Xin chân thành cảm ơn Thầy TS. Huỳnh Văn Hóa đã dành
thời gian đọc và phản biện khoá luận này. Những nhận xét
đóng góp của Thầy sẽ giúp cho đề tài được hoàn thiện hơn.
Vô cùng biết ơn Ban Chủ Nhiệm Khoa Dược và Quý Thầy cô
đã tận tâm dạy dỗ và truyền đạt kiến thức trong 5 năm
học.
Cảm ơn các bạn cùng khóa về sự động viên và giúp đỡ
trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Nguyễn Thò Xuân Khanh

NỘI DUNG
LỜI CẢM ƠN

NỘI DUNG
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
2. TỔNG QUAN
2.1. Hệ thống phóng thích kéo dài
2.2. Độ hòa tan


20
21
23
25
27
30
34
36
39
47
53
57
60

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh lý mãn tính thường gặp ở các
nước đang phát triển. Việc kiểm soát lượng đường huyết
chặt chẽ sẽ làm giảm tỉ lệ tử vong và mức độ tàn
phế trên các bệnh nhân đái tháo đường type 2. Vì thế,
sự ra đời của các thuốc trò đái tháo đường có tác dụng
kéo dài sẽ giúp bệnh nhân giảm số lần dùng thuốc,
làm gia tăng sự tuân thủ chế độ điều trò và kiểm soát
được lượng đường huyết trong suốt 24 giờ. Hiện nay trên
thò trường có nhiều nhóm thuốc có thể điều trò bệnh
đái tháo đường type 2 như các biguanides, các chất ức
chế

glucosidase,

các

nghiệm có thể được thu thập một cách khoa học và hệ
thống. Từ đó, các nhà bào chế có thể áp dụng các
phần mềm thông minh để:
- Khảo sát các mối liên quan đònh tính (xu hướng) và
các mối liên quan đònh lượng (quy luật) của thành
phần công thức/ điều kiện sản xuất đối với các tính
chất của sản phẩm.
- Ước tính giá trò tối ưu của các thành phần công thức/
điều kiện sản xuất sao cho các tính chất của các sản
phẩm đạt chỉ tiêu mong muốn.


Với ý nghóa khoa học và thực tiễn trên, đề tài khóa luận tốt
nghiệp dược só đại học “Thiết kế và tối ưu hóa công thức
viên nén gliclazide 30 mg phóng thích kéo dài ” được thực hiện
với 4 mục tiêu nghiên cứu chính:

a. Xây dựng và thẩm đònh phương pháp đònh lượng
gliclazide bằng phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại.
b. Khảo sát các mối liên quan nhân quả đònh tính và
đònh lượng giữa một số tá dược với sự phóng thích
kéo dài của hoạt chất gliclazide.
c. Tối ưu hóa lượng của một số thành phần tá dược sao
cho độ phóng thích hoạt chất trong viên gliclazide 30 mg
đạt yêu cầu mong muốn.
d. So sánh độ hòa tan của viên gliclazide 30 mg từ công thức
tối ưu và đối chiếu với viên Diamicron MR 30 mg (Servier).

2. TỔNG QUAN
2.1. HỆ THỐNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

Kinh tế và tiết kiệm hơn.

b. Nhược điểm:
-

Dược chất phải có đặc tính phù hợp.

-

Yêu cầu kỹ thuật, công nghệ bào chế phải hiện đại.

2.1.3. Phân loại
Về kỹ thuật bào chế, có nhiều loại hệ thống phóng thích
kéo dài khác nhau [8, 24]:

Hệ thống khuếch tán
Trong hệ thống này, tốc độ phóng thích của dược chất được
kiểm soát bởi quá trình khuếch tán qua khối xốp hoặc màng
xốp của polymer không tan trong dòch thể. Tùy theo cấu trúc,
hệ thống khuếch tán được chia làm 2 loại:

- Cấu trúc kiểu bể chứa (reservoir devices): hệ thống
này được cấu tạo gồm nhân thuốc bao bọc bởi màng
polymer không tan hoặc tan một phần. Màng bao có
thể từ một polymer có tính xốp hoặc màng bán thấm


kết hợp với polymer hòa tan hoặc một hỗn hợp nhiều
polymer khi hòa tan một phần để lại các lỗ xốp trên
màng. Bào chế bằng kỹ thuật bao, vi nang hóa.

và chất điện giải tạo ra một áp suất hằng đònh. Áp
suất thẩm thấu hình thành thu hút nước tiếp tục đi
vào với một tốc độ hằng đònh và đẩy dung dòch
thuốc đi qua lỗ phân phối với thể tích tương ứng.
- Thuốc được chứa trong túi riêng: tốc độ phóng thích
dược chất được kiểm soát ổn đònh đến khi lượng dược
chất còn lại dưới nồng độ bão hòa.
Hệ thốngï tạo phức với nhựa trao đổi ion
Dược chất dạng ion hóa được tiếp xúc lặp lại hoặc liên tục
với nhựa mang các điện tích trái dấu. Trong ống tràng vò, ion
thuốc được phóng thích do sự trao đổi giữa nhựa ion và các ion
điện giải hiện diện thường với lượng cao hằng đònh và tiếp
đó là sự khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa trao đổi ion.
Hệ thống tiền dược
Tiền dược là một dạng đã biến đổi về mặt hóa học của
dược chất có đặc điểm: không có hoạt tính sinh học, trong cơ
thể tiền dược qua quá trình chuyển hóa phóng thích trở lại
dược chất ban đầu có tác dụng sinh học. Tiền dược được sử
dụng nhiều mục đích khác nhau:
-

Thay đổi mùi vò khó chòu của dược chất.

-

Ổn đònh dược chất trong hệ tràng vò.

-

Tăng sự hấp thu, giảm chuyển hóa qua gan.

cellulose,

cellulose

acetat,

cellulose

triacetat… Các chất này không tan nhưng trương nở trong
nước với các mức độ khác nhau. Tính thấm qua màng
có thể được điều chỉnh bằng cách phối hợp với các
polymer tan trong nước như: hydroxypropyl methylcellulose
(HPMC), PEG, PVP…hoặc phối hợp với các chất tạo kênh
khuếch tán dạng hạt rắn không tan trong nước
Nhóm dẫn chất methacrylat
Eudragit RS100 và Eudragit RL100…Tính thấm nước của các
polymer này phụ thuộc trực tiếp vào tỉ lệ nhóm thân
nước trong phân tử polymer; tính thấm nước có thể được


điều chỉnh bằng cách phối hợp 2 polymer này ở nhiều
tỉ lệ khác nhau.
Nhóm các chất khác
Hỗn hợp sáp (sáp ong, sáp carnauba) và các glyceride.
Nhựa vinylic hoặc acrylic.
Các stearate glycerol hoặc sorbitol.
Tốc độ phóng thích dược chất có thể được điều chỉnh bằng
cách phối hợp với các polymer không cùng nhóm như các
polymer tan trong môi trường acid hoặc polymer tan theo pH.


từng loại sản phẩm là công việc rất quan trọng và được
dựa trên các yếu tố:
- Phương pháp thử: giỏ quay hay cánh khuấy.
- Số lượng viên thử: thông thường là 6 viên cho mỗi
mẫu nghiên cứu.
- Tốc độ quay: 50, 75 hay 100 vòng/ phút.
- Môi trường hòa tan: được chỉ dẫn trong từng chuyên
luận riêng, thường là các hệ đệm có pH thích hợp
(điều chỉnh pH sao cho không sai khác quá 0,05 đơn vò so
với pH được chỉ đònh trong chuyên luận) hoặc các dung
môi hòa tan hoạt chất, cũng có thể dòch vò hoặc dòch
ruột nhân tạo, tùy đặc tính của dạng thuốc nghiên
cứu.
- Thể tích môi trường: 500, 750, 900, 1000 ml, có khi lên
đến 2000 ml (đối với hoạt chất ít tan). Nói chung, lượng


dung môi không nên vượt quá 3 lần lượng dung môi để
tạo ra một dung dòch bão hòa.
- Thời gian thử nghiệm: tùy yêu cầu từng dạng khác
nhau.
- Vò trí lấy mẫu: ở khoảng giữa bề mặt môi trường
hòa tan và mặt trên của giỏ hay cạnh trên của cánh
khuấy, điểm này cách thành bình ≥ 10 mm.
- Đối với viên phóng thích kéo dài, mẫu được lấy để
đem đònh lượng được lấy ở những thời điểm khác nhau.
Thể tích cho mỗi lần lấy thường là 10 ml, sau đó bổ
sung lại 10 ml dung dòch đệm hay nước tương ứng.

2.3. NGUYÊN LIỆU GLICLAZIDE

insulin từ các tế bào của đảo Langerhans. Gây tiết insulin
đầu tiên là thông qua việc đóng các kênh K nhạy cảm
ATP (KATP) ở tụy, đóng kênh K ATP gây khử cực màng tế
bào và gây mở kênh canxi phụ thuộc điện thế tạo
dòng canxi đi vào. Tăng canxi nội bào sẽ kích hoạt sự
phóng thích insulin.
Gliclazide chỉ tác động chọn lọc trên kênh K ATP của tế
bào mà không tác động trên các K ATP của các mô khác
cũng có kênh KATP như cơ trơn, cơ tim. Mặt khác nó gắn
kết ái lực cao và dễ dàng đảo ngược được sau khi ngưng
thuốc nên tránh gây hạ đường huyết quá mức, nên có
tác dụng nhanh khi dùng thuốc và ngưng ngay khi ngừng
thuốc. Đây chính là điểm giúp cho gliclazide vượt trội hơn
so với các sulfonylurea trong cùng thế hệ [6, 31].
Bảng 2-1. Các thông số dược động học
Thông số dược động
Thời gian đạt được nồng độ
đỉnh
của
thuốc
trong huyết
Thể tích
phân
phối
Gắn kết với protein huyết
tương
T1/2
LD50 (đường uống)
Độ thanh thải


thò trường Việt Nam [9] được giới thiệu trong Bảng 2-2.
Bảng 2-2. Các chế phẩm chứa hoạt chất gliclazide có ở Việt Nam
Biệt dược

Liều

Dạng viên

Xuất xứ

Diamicron
Diamicron MR

80 mg
30 mg

Viên nén
Viên nén phóng
thích kéo dài

Servier
Servier


Predian

80 mg

Viên nén


Nam
Sung-jin Pharm
Pharmacodex
PT. Kalbe Farma
ICA Pharmaceuticals
Sanofi-synthelabo Việt
Nam
Doctor Reddy’s laboratoires

Viên nén

Ipca

Viên nén
Viên nén

Dongln Dang Pharm, Korea
Domesco

Glycinorm
Diaglu
Gliclazide

2.4. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VỚI TR GIÚP
VI TÍNH
Phát triển thuốc với sự trợ giúp vi tính (Computer-Aided
Drug Development) là một lãnh vực mới xuất hiện trong
ngành Dược trên thế giới vào thập niên vừa qua, nổi
bật nhất là sự áp dụng các phần mềm thông minh.



Điều kiện sản xuất
Hình 2-2. Các mối liên quan nhân quả trong sản xuất dược phẩm

2.4.2. Nghiên cứu nhân quả
Khám phá tri thức (knowledge discovery) là một kỹ thuật
mới đang được áp dụng trong lãnh vực nghiên cứu thò
trường, phân tích tài chính và nghiên cứu phát triển
thuốc. Trong Công nghiệp Dược, nó giúp cho nhà bào
chế khám phá tri thức (khi còn ít kinh nghiệm) hoặc hiểu
vấn đề sâu hơn (đối với tri thức hiện có). Trước đây
các kỹ thuật khám phá tri thức gồm có toán thống kê


và mạng thần kinh. Ngày nay, logic mờ - thần kinh có
nhiều triển vọng hơn.

Hình 2-3. Nguyên lý vận hành của phần mềm thông minh
FormRules

Hình 2-4. Minh họa cấu trúc của mạng bộ nhớ liên hợp

Công cụ logic mờ thần kinh áp dụng mạng bộ nhớ liên
hợp (Associative Memory Networks) có thể được xem là "hộp
xám". Các bộ hàm logic-thần kinh từ đơn giản đến phức
tạp bao gồm 2 thành phần (low, high), 3 thành phần (low,
medium, high) hay 5 thành phần (low, med-low, medium, medhigh, high). Cấu trúc tổng quát của các quy luật cho bởi
FormRules gồm có 2 phần: tiên đề và hệ quả. Thí dụ:





ưu hóa cùng một lúc nhiều biến phụ thuộc; không cần mô
hình toán vì mạng thần kinh có khả năng học (hay luyện) từ
dữ liệu thực nghiệm và có khả năng dự đoán chính xác.
Dữ liệu thực nghiệm
Luyện mạng
Training
Mô hình nhân quả

KHÔNG

Đánh giá mô
hình
Model evaluation
ĐẠT

Dự đoán
Tối ưu hóa
(i)
(xi)
Prediction
Optimization
Công thức tối ưu
Hình 2-5. Nguyên lý vận hành của phần mềm thông minh INForm

Mỗi mạng thần kinh nhân tạo được cấu tạo bởi nhiều trăm
ngàn đơn vò liên kết được sắp xếp thành nhiều lớp. Có
nhiều cầu trúc mạng thần kinh đã được đề nghò trong đó cấu
trúc mạng nhiều lớp (multilayer perceptron networks) là thông

x3

Lớp ẩn

y4

Lớp vào
Lớp ra

Hình 2-6. Minh họa cấu trúc của mạng đa lớp đơn giản

- Hàm truyền: ngoài hàm truyền tuyến tính (Linear) còn
có hàm truyền phi tuyến dạng sigmoid bất đối xứng
(Asymmetric sigmoid) hay sigmoid đối xứng (Symmetric
sigmoid) và dạng hyperpol (Tanh = Hyperbolic tangent).
y

f(x j ) =

y

1

1
1+ e

f(x j ) =

−x j


này người ta chia dữ liệu đầu vào làm nhóm luyện và
nhóm thử; mô hình từ nhóm luyện sẽ dự đoán nhóm
thử. Giá trò R2 luyện sẽ được dùng để đánh giá tính
tương thích, thường ≥ 90% ; giá trò R2 thử sẽ được dùng để
đánh giá khả năng dự đoán của mô hình, nên ≥ 70%.

y: giá trò thực nghiệm
: giá trò dự đoán nội (R 2 luyện) hoặc giá trò dự đoán chéo (R 2
thử)

Sự kết hợp mạng thần kinh và logic mờ làm tăng sự hiệu
quả trong việc thiết lập mô hình nhân quả và dự đoán, đặc
biệt đối dữ liệu phi tuyến và rất phức tạp, dữ liệu đònh tính
(25 oC hay 80 oC) hay dữ liệu thiếu trò số (nhập số -99999 thay vì
số 0)... Thuật toán di truyền có khả năng tối ưu hóa dựa
trên mô hình nhân quả nên nó được kết hợp chặt chẽ với
mạng thần kinh. Logic mờ làm hàm mục tiêu giúp cho việc
tối ưu hóa có thể được thực hiện một cách dễ dàng và trực
quan:

a

b

c

d

Hình 2-8. Minh họa các hàm mục tiêu trong tối ưu hóa:
Tent (a), Up (b), Down (c) và Flat (d)

sao

lại

(reproducibility). Độ sao lại có mức độ cao nhất nên chỉ
được áp dụng cho các phương pháp quy trình phân tích trong
Dược điển. Độ chính xác thường được biểu thò bằng hệ
số phân tán: CV ≤ 2%
Độ đúng
Độ đúng (accuracy) là độ trùng hợp giữa giá trò quan sát
(O) với giá trò lý thuyết (E). Độ đúng thường được biểu
thò bởi một trong các hình thức:


- Độ lệch thực nghiệm (experimental bias): ≤ 2%
- Tỷ lệ phục hồi (recovery ratio): 100 ± 2 %

2.5.2. So sánh độ hòa tan
Thử nghiệm độ hòa tan tại các thời điểm t (1, 2, 3, 6 và
12 giờ) của viên gliclazide 30 mg được điều chế với công
thức tối ưu và so sánh với độ hòa tan tại các thời điểm
tương ứng của chế phẩm đối chiếu Diamicron MR 30 mg
(Servier, Pháp). Tính các giá trò thống kê f 1 và f2:

Rt : độ hòa tan của thuốc đối chiếu tại thời điểm t
Tt: độ hòa tan của thuốc thử tại thời điểm t

Nếu f1 < 15 thì độ hòa tan của thuốc thử và thuốc đối
chiếu không khác nhau.
Nếu f2 > 50 thì độ hòa tan của thuốc thử và thuốc đối

MCC
HPMC
Magnesium stearate
Aerosil

Tiêu chuẩn

Nguồn gốc

BP 2002
USP 26
BP 2001
BP 2001
BP 2001

Trung Quốc
Đài Loan
Mỹ
Trung Quốc
Trung Quốc

Bảng 3-2. Danh sách các hóa chất dùng trong kiểm nghiệm viên
Gliclazide
Hóa chất và dung
môi

Tiêu chuẩn

Nguồn gốc