Một số vấn đề di truyền học
I. GEN
I. 1. Về khái niệm
Các thông tin di truyền sinh vật cần cho quá trình sinh trởng, phát triển và sinh sản
nằm trong phân tử ADN của nó. Những thông tin này nằm trong trình tự nucleotit của ADN
và đợc tổ chức thành các gen. Mỗi gen thờng chứa thông tin để tổng hợp một chuỗi
polypeptit hoặc một phân tử ARN có chức năng riêng biệt. Xét về cấu trúc, mỗi gen là một
đoạn ADN riêng biệt mang trình tự bazơ thờng mã hoá cho trình tự axit amin của một chuỗi
polypeptit. Các gen rất khác nhau về kích thớc, có thể từ dới 100 cặp đến vài triệu cặp bazơ.
ở sinh vật bậc cao, các gen hợp thành các phân tử ADN rất dài nằm trong các cấu trúc đợc
gọi là nhiễm sắc thể. ở ngời có khoảng 30.000 - 40.000 gen phân bố trên 23 cặp NST,
trong đó có 22 cặp NST thờng (autosome) và 1 cặp NST giới tính (X và Y). Nh vậy, ở ngời
có 24 loại NST khác nhau. Trên nhiễm sắc thể, các gen thờng nằm phân tán và cách biệt
nhau bởi các đoạn trình tự không mã hóa. Các đoạn trình tự này đợc gọi là các đoạn ADN
liên gen. ADN liên gen rất dài, nh ở ngời các gen chỉ chiếm dới 30% toàn bộ hệ gen. Xét ở
mỗi gen, chỉ một mạch của chuỗi xoắn kép là mang thông tin và đợc gọi là mạch khuôn
dùng để tạo ra phân tử ARN mang trình tự bổ trợ để điều khiển quá trình tổng hợp chuỗi
polypeptit. Mạch kia đợc gọi là mạch không làm khuôn. Cả hai mạch trên phân tử ADN
đều có thể đợc dùng làm mạch để mã hoá cho các gen khác nhau. Ngoài ra, ngời ta còn
dùng một số thuật ngữ khác để chỉ mạch khuôn và mạch không làm khuôn, nh mạch đối
nghĩa / mạch mang nghĩa, mạch không mã hoá / mạch mã hoá. Cần chú ý là, mạch đối
nghĩa và mạch không mã hóa chính là mạch khuôn để tổng hợp phân tử ARN.
Khả năng lu giữ thông tin di truyền của ADN là rất lớn. Với một phân tử ADN có n
bazơ sẽ có 4
n
khả năng tổ hợp trình tự bazơ khác nhau. Trong thực tế, chỉ một số lợng hạn
chế các trình tự mang thông tin có ích (thông tin mã hóa các phân tử ARN hoặc protein có
chức năng sinh học).
I. 2. Về tổ chức của gen
Hầu hết các gen phân bố ngẫu nhiên trên nhiễm sắc thể, tuy nhiên có một số gen đợc
tổ chức thành nhóm, hoặc cụm. Có hai kiểu cụm gen, đó là các operon và các họ gen.
khác nhau. Hiện tợng này có lẽ là do sự tái cấu trúc ADN trong quá trình tiến hoá đã phá vỡ
các cụm gen. Các họ gen có thể có cấu trúc đơn giản hoặc phức tạp. ở các họ gen đơn
giản, các bản sao của gen giống hệt nhau. Ví dụ nh họ gen mã hóa ARN ribosom 5S
(rARN 5S). ở mỗi tế bào ngời, có khoảng 2000 cụm gen của gen này, phản ánh tế bào cần
số lợng lớn sản phẩm của gen này (hình 2a). Trong khi đó, các họ gen phức tạp chứa các
gen tơng tự nhng không giống hệt nhau. Ví dụ nh họ gen globin ở ngời mã hóa cho cho các
chuỗi polypeptit tơng ứng với các loại globin , , , , và (hình 2b) chỉ khác nhau vài
axit amin. Các chuỗi polypeptit globin tơng tác với nhau thành một phức hệ, và kết hợp với
các phân tử hem để tạo ra hemoglobin (một loại protein vận chuyển oxy trong máu).
I. 3. Trình tự khởi đầu phiên mã (promoter)
Sự biểu hiện của gen đợc điều khiển rất chặt chẽ. Không phải tất cả các gen có trong
ADN của tế bào đều đợc biểu hiện đồng thời. Những gen khác nhau đợc hoạt hoá biểu hiện
vào những thời điểm và ở những tế bào khác nhau. Tất cả các gen đợc biểu hiện trong một
tế bào sẽ xác định đặc tính và chức năng của tế bào đó. Ví dụ, các gen biểu hiện trong tế
bào cơ khác với các gen đợc biểu hiện trong tế bào máu. Sự biểu hiện của gen đợc điều
khiển bắt đầu từ một đoạn trình tự ADN đứng trớc (nằm ngợc dòng về phía đầu 5) so với
đoạn trình tự mã hóa đợc gọi là trình tự khởi đầu phiên mã (promoter, còn gọi là trình tự
khởi động). Đoạn trình tự khởi động chứa trình tự đặc hiệu đợc ARN polymerase và các
protein đặc biệt gọi là các yếu tố phiên mã nhận biết để gắn vào trong quá trình phiên mã
của gen. Mức độ biểu hiện của gen trong tế bào đợc xác định bằng mức độ gắn kết (ái lực)
của ARN polymerase và các yếu tố phiên mã với promoter.
I. 4. Exon và Intron
ở các sinh vật bậc cao (sinh vật nhân chuẩn), thông tin di truyền mã hoá trên các
NST thờng bị phân cắt thành nhiều đoạn trình tự ADN cách biệt đợc gọi là các exon. Các
exon bị ngăn cách bởi những trình tự không mang thông tin có ích đợc gọi là các intron
(hình 3). Số lợng các intron trong một gen biến động lớn, có thẻ từ 0 đến trên 50 phân đoạn.
Độ dài của các intron và exon cũng rất biến động, nhng các intron thờng dài hơn và chiếm
phần lớn trình tự của gen. Trớc khi thông tin trong gen đợc sử dụng để tổng hợp phân tử
protein tơng ứng, thì các intron phải đợc cắt bỏ khỏi phân tử ARN nhờ quá trình đợc gọi là
quá trình cắt bỏ (quá trình hoàn thiện phân tử mARN). Trong quá trình đó, các exon đợc
Khung đọc 1. 5 - AUG ACU AAG AGA UCC GG - 3
Met Thr Lys Arg Ser
Khung đọc 2. 5 - A UGA CUA AGA GAU CCG G - 3'
Stop Leu Arg Asp Pro
Khung đọc 3. 5 - AU GAC UAA GAG AUC CGG - 3
Asp Stop Glu Ile Arg
Hình 4. Mỗi trình tự ADN có thể đọc theo ba khung đọc khác nhau, phụ thuộc vào bazơ nào đợc
chọn làm bazơ khởi đầu. Trên mỗi phân đoạn ADN mạch kép về lý thuyết có thể có tối đa
sáu khung đọc mở (ORF) khác nhau.
Đoạn trình tự nằm giữa một bộ ba khởi đầu và một bộ ba kết thúc tơng ứng cùng
khung đọc đợc gọi là khung đọc mở (ORF = open reading frame). Đặc điểm này đợc dùng
để xác định các trình tự ADN mã hoá protein trong các dự án giải mã hệ gen.
II.2. Tính vạn năng của mã di truyền
Ban đầu, ngời ta tin rằng mã di truyền là vạn năng. Nghĩa là ở mọi sinh vật, các
codon giống nhau đều quy định những axit amin nh nhau. Tuy vậy, thực tế cho thấy có một
số trờng hợp ngoại lệ. Ví dụ, ở hệ gen ty thể có sự khác biệt về bộ ba khởi đầu và bộ ba kết
thúc. Cụ thể, AUG bình thờng là bộ ba kết thúc, thì ở ty thể nó lại mã hoá cho tryptophan;
AGA và AGG bình thờng quy định arginin, ở ty thể lại có vai trò là các bộ ba kết thúc;
AUA bình thờng mã hóa cho isoleucin thì ở ty thể lại xác định methionin. Ngời ta cho rằng
những thay đổi này có thể tồn tại đợc là nhờ ty thể là một hệ thống kín. Ngoài hệ gen ty
thể, một số trờng hợp ngoại lệ khác cũng đợc tìm thấy ở một số sinh vật đơn bào. Ví dụ ở
một số động vật nguyên sinh, các bộ ba UAA và UAG bình thờng là các bộ ba kết thúc thì
lại mã hoá cho axit glutamic.
III. sự hoàn thiện marn ở eukaryote
III.1. Cắt bỏ các intron
Quá trình này xảy ra trong nhân nhằm cắt bỏ các trình tự intron không mã hóa khỏi
phân tử tiền-mARN để hình thành nên phân tử mARN hoàn chỉnh chỉ chứa các trình tự
mã hoá liên tục tơng ứng với các exon. Sau đó, phân tử mARN hoàn chỉnh đợc chuyển ra
tế bào chất để làm khuôn tổng hợp protein.
3
4
Exon 1
Exon 2
Trình tự điểm phân nhánh
Vị trí cắt đầu 5
Vị trí cắt đầu 3
Intron
Tiền-mARN
Sự hình thành cấu trúc thòng lọng
Cắt đầu 3 và nối các exon
Các exon được nối với nhau
Cấu trúc thòng lọng (intron)
Hình 5. Quá trình cắt bỏ intron của phân tử mARN tiền thân ở sinh vật nhân chuẩn.
Quá trình cắt intron nh trên đợc tìm thấy ở các gen đợc phiên mã nhờ ARN
polymerase II. Ngoài cơ chế trên đây, một số loại phân tử ARN có thể tự cắt bỏ intron. Quá
trình cắt bỏ intron này không phụ thuộc vào protein và đợc gọi là các intron nhóm I. Cơ chế
tự cắt của các intron nhóm I đợc tìm thấy ở các gen rARN, một số gen mã hóa protein trong
ti thể và một số gen mã hóa mARN và tARN ở thực khuẩn thể.
Một ví dụ về quá trình tự cắt của intron nhóm I (ở Tetrachynema) đợc mô tả nh sau:
1) Phân tử tiền-mARN đợc cắt ở vị trí nối với exon ở phía đầu 5 và một nucleoit G
gắn vào vị chí cắt này.
2) Intron đợc cắt ở vị trí nối tại đầu 3.
3) Hai exon liền kề đợc nối lại với nhau.
4) Phần intron đợc cắt ra đóng vòng tạo thành một phân tử ADN dạng vòng. Sản
phẩm tạo ra là intron ở dạng mạch vòng còn phân tử ADN chứa các exon ở dạng
mạch thẳng.
Quá trình tự cắt của intron nhóm I do chính ARN tự xúc tác, và các ARN có hoạt tính
nh vậy đợc gọi là ribozym. Tuy vậy, hoạt tính tự xúc tác của ARN không nên coi là hoạt
tính enzym. Bởi, không giống nh enzym protein, các phân tử ARN không trở về dạng ban
đầu sau khi phản ứng kết thúc.
U2
U6
U4
U5
5
3
Hình 6. Sự hình thành phức hệ cắt intron (spliceosom).
không bị phân hủy bởi exonuclease trong tế bào chất, đồng thời làm tín hiệu cho ribosom
nhận biết điểm bắt đầu của phân tử mARN.
III.3. Gắn đuôi poly(A)
Đầu 3 của phân tử tiền-mARN của hầu hết các sinh vật nhân chuẩn đợc sửa đổi bằng
cách thêm vào một đoạn trình tự poly A (còn đợc gọi là đuôi polyA) có thể dài tới 250 bazơ
adenin. Sự sửa đổi này đợc gọi là đa adenin hóa và cần có một trình tự tín hiệu trên phân tử
tiền-mARN. Đó là trình tự 5-AAUAAA-3 nằm gần đầu 3 của phân tử tiền-mARN.
Khoảng 11 - 20 bazơ tiếp theo có trình tự là YA (Y = pyrimidin), rồi tiếp đến là đoạn trình
tự giàu GU nằm xuôi dòng. Có nhiều protein đặc hiệu có khả năng nhận biết và gắn vào
đoạn trình tự tín hiệu tạo thành một phức hệ cắt mARN ở vị trí khoảng 20 nucleotit phía
sau của trình tự 5-AAUAAA-3. Sau đó, enzym poly(A) polymerase sẽ bổ sung thêm các
adenin vào đầu 3 của mARN. Mục đích tạo đuôi A còn cha rõ, nhng có thể nó có vai trò
bảo vệ cho mARN không bị phân hủy ở đầu 3 bởi exonuclease. Tuy nhiên, một số mARN,
nh mARN mã hoá các protein histon, không có đuôi polyA (nhng thờng có thời gian tồn tại
ngắn)..
III.4. Tính bền vững của mARN
Không giống nh rARN và tARN có tính bền vững khá cao trong tế bào, các mARN
có vòng đời tơng đối ngắn. Điều đó có thể do tế bào cần điều tiết mức độ tổng hợp các loại
protein trong tế bào tùy theo yêu cầu thông qua sự thay đổi mức độ phiên mã. Sự thay đổi l-
ợng mARN đang dịch mã phản ánh sự thay đổi mức độ phiên mã. ở các tế bào vi khuẩn,
mARN có thời gian bán phân hủy khoảng vài phút. Trong khi, ở các tế bào nhân chuẩn,
mARN có thời gian bán phân hủy có thể lên đến hơn 6 giờ. Mặc dù một số mARN, nh các
mARN mã hoá globin cấu tạo nên hemoglobin, có thể tồn tại rất lâu trong tế bào.
Có một nhóm đa dạng các bệnh lý và rối loạn gây ra do các đột biến gen và sự thay
đổi bất thờng của nhiễm sắc thể. Các rối loạn có bản chất di truyền và có thể chia làm 3
nhóm chính:
Các sai hỏng đơn gen
Các sai hỏng đơn gen còn đợc gọi là các rối loạn di truyền Mendel (Mendelian
disorders), các rối loạn đơn gen (monogenic disorders), hay các rối loạn đơn locut
(single locus disorders). Đây là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một
gen đột biến trong cơ thể bị bệnh. Đột biến gen làm thay đổi thông tin mã hóa của gen đó
và, hoặc dẫn đến việc tạo ra phân tử protein bị sai hỏng về chức năng, hoặc thậm trí ức chế
hoàn toàn sự tổng hợp protein mà gen đó mã hóa. Sự thiếu hụt protein do đột biến gen gây
nên sự biểu hiện của các trạng thái bệnh lý. Đột biến gen có thể đợc di truyền giữa các thế
hệ (từ bố, mẹ sang con, cháu) hoặc xuất hiện một cách tự phát (de novo) trong tế bào sinh
dục (tinh trùng hoặc trứng) trong cơ thể bố hoặc mẹ, và sau thụ tinh, đứa trẻ hình thành
mang đột biến trong mọi tế bào.
Các rối loạn nhiễm sắc thể
Có các dạng bệnh lý gây ra do sự mất đi hoặc thêm vào một hoặc một số nhiễm sắc
thể, hay do sự thay đổi cấu trúc của nhiễm sắc thể. Phần lớn các rối loạn bất thờng về
nhiễm sắc thể xuất hiện ngay trong các tế bào sinh dục của cơ thể bố hoặc mẹ, nhng cũng
có những trờng hợp gây ra do di truyền từ thế hệ trớc. Các dạng bất thờng về số lợng nhiễm
sắc thể (biến dị số lợng nhiễm sắc thể) có thể biểu hiện bằng sự tăng lên số lợng bộ nhiễm
sắc thể đơn bội (hiện tợng đa bội thể), hoặc do sự thêm và hoặc mất đi của từng nhiễm sắc
thể riêng lẻ (hiện tợng lệch bội). Các dạng bất thờng về cấu trúc nhiễm sắc thể có thể gây
ra do sự đứt gẫy nhiễm sắc thể liên quan đến các hiện tợng mất đoạn, lặp đoạn hoặc đảo
đoạn nhiễm sắc thể.
Các rối loạn đa nhân tố
Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phổ biến, ví dụ nh đái tháo đờng, các bệnh mạch
vành và phần lớn các dị tất bẩm sinh. Các bệnh này gây ra do ảnh hởng của nhiều gen theo
các cơ chế bệnh lý phức tạp cho đến nay cha đợc hiểu biết đầy đủ, nhng đợc biết có liên
quan đến sự tơng tác của nhiều gen với nhau, hoặc giữa các gen với các yếu tố môi trờng.
Trong khoảng 20 năm qua, nhờ sự phát triển của công nghệ ADN tái tổ hợp, đã có
Các cá thể dị hợp tử (Aa) là các thể mang. (c) Alen liên kết NST X, đối với các thể mang là cái, 50%
số cá thể con giới đực bị bệnh, và 50% số cá thể con giới cái là thể mang.
Bảng 1. Một số bệnh lý di truyền đơn gen
Bệnh lý Tần số trên 1000 trẻ Hình thức di truyền Gen đột biến Đặc điểm
Máu khó đông dạng A 0,1 Liên kết NST X Nhân tố VIII Chảy máu bất thờng
Máu khó đông dạng B 0,03 Liên kết NST X Nhân tố IX Chảy máu bất thờng
Loạn dỡng cơ
Duchene
0,3 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Loạn dỡng cơ Becker 0,05 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Hội chứng NST X yếu 0,5 Liên kết NST X FMR1 Chậm phát triển trí tuệ
Bệnh múa giật
Huntington
0,5 Trội, trên NST thờng Hungtingtin Chứng tâm thần phân liệt
U sơ thần kinh 0,4 Trội, trên NST thờng NF-1,2 Ung th
Hội chứng thalassemi 0,05 Lặn, trên NST thờng Các gen globin Thiếu máu
Thiếu máu hồng cầu
hình liềm
0,1 Lặn, trên NST thờng
- globin
Thiếu máu; Thiếu máu cục bộ
Phenylketo niệu 0,1 Lặn, trên NST thờng Phenylalanine-
hydroxylase
Không có khả năng chuyển hóa
phenylalanin
Hóa xơ nang 0,4 Lặn, trên NST thờng CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy và các
triệu chứng khác
Để có sự cân bằng giữa con đực và con cái về lợng sản phẩm do gen nằm trên nhiễm
sắc thể X mã hóa, trong tự nhiên có hiện tợng một trong hai nhiễm sắc thể X trong tế bào
con cái bị bất hoạt. Quá trình này đợc gọi là hiện tợng Lyon hóa (giả thiết Lyon) và thờng
cha có biện pháp điều trị triệt để và ngời bệnh thờng chết khi còn trẻ.
Các bệnh di truyền do đơn gen quy định thờng xuất hiện với tần số tơng đối thấp nằm
trong khoảng giữa 0,01 đến 5,0 trờng hợp trong 1000 em bé sơ sinh. Tần số các rối loạn di
truyền này thờng khác nhau trong các chủng tộc ngời khác nhau. Chẳng hạn, tần số bệnh
nhân bị xơ nang là cao nhất ở các nớc Bắc Âu, bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm xảy ra
với tần số cao nhất ở Châu Phi và bệnh -thalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể
Châu á. Đối với các bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất ở ngời đến nay đã xác định và
tách dòng đợc gen gây bệnh đồng thời xác định đợc các đột biến gây bệnh.
VI.4. Các đột biến trong sai hỏng đơn gen
Có thể chia các loại đột biến tạo ra các alen gây bệnh thành hai loại chính: các đột
biến điểm liên quan đến sự thay đổi của một bazơ nitơ duy nhất và các đột biến lớn liên
quan đến sự thay đổi trình tự ADN với kích thớc lớn hơn. Đối với mỗi loại bệnh, có thể có
vài dạng đột biến khác nhau. Ngoài ra, các cá thể bị bệnh cũng có thể cùng lúc mang các
gen đột biến khác nhau. Ví dụ, có khoảng 20% trờng hợp bị bệnh máu khó động dạng A do
kết quả của đột biến lớn gây ra. Các trờng hợp còn lại là do các dạng đột biến điểm mà đến
nay các nhà nghiên cứu đã tìm ra và mô tả 250 kiểu đột biến khác nhau.
Các đột biến điểm
Các đột biến điểm gây nên các bệnh di truyền có thể chia thành một số kiểu sau:
(1) Các đột biến sai nghĩa (misense mutations). Đây là những thay đổi của các nucleotit
trên phân tử ADN gây nên sự thay đổi bộ ba mã hóa cho một axit amin dẫn đến sự thay thế
bởi một loại axit amin khác trên phân tử protein. Các đột biến sai nghĩa gây nên những hậu
quả khác nhau đối với phân tử protein đợc mã hóa. Do hiện tợng thoái hóa của mã di
truyền, những thay đổi liên quan đến vị trí bazơ thứ ba trong bộ ba mã hóa thờng không có
ảnh hởng đến phân tử protein. Ngoài ra, nhiều sự thay đổi thành phần bazơ nitơ dẫn đến sự
thay thế của axit amin có đặc tính tơng tự có thể không làm thay đổi chức năng và hoạt tính
của phân tử protein. Chẳng hạn nh đột biến ở bộ ba mã hóa CTT thành ATT làm thay thế
axit amin kị nớc là leucin bằng isoleucin cũng là một axit amin kị nớc khác. Tuy vậy, có
nhiều ví dụ cho thấy các đột biến sai nghĩa làm thay đổi rõ rệt chức năng của phân tử
protein đợc mã hóa và vì vậy gây nên các bệnh di truyền. Trong số này có thể kể đến đột
biến thay thế A bằng T trong gen mã hóa -globin, một trong các chuỗi polypeptit hình
phân tử mARN ở sinh vật nhân chuẩn. Các đột biến kiểu này cũng có thể xảy ra bên trong
intron tạo nên điểm cắt intron mới và vì vậy cũng dẫn đến sự cắt sai trình tự intron. Một
loạt các đột biến vị trí cắt intron đợc tìm thấy liên quan đến đột biến gen -globin làm thiếu
hoàn toàn các chuỗi -globin trong các cơ thể đồng hợp tử và gây bệnh -thalassemia.
(5) Đột biến trình tự gen điều hòa. Các đột biến này xảy ra tơng đối hiếm và ảnh hởng
đến việc điều hòa hoạt động của gen, thờng hoặc làm giảm hoặc làm tăng mức độ biểu hiện
của gen. Một đột biến nh vậy đã đợc xác định trong trình tự chỉ huy của gen mã hóa protein
đông máu (là protein yếu tố IX) cũng là một nguyên nhân gây nên bệnh máu khó đông.
Các cá thể mang đột biến này không tạo đợc protein yếu tố IX và bị chảy máu một cách bất
thờng. Thông thờng, triệu chứng bệnh thờng mất đi sau tuổi dậy thì nhờ hócmôn steroid
kích thích sự biểu hiện của gen này.
Các đột biến lớn
Có nhiều bệnh lý gây ra do các đột biến liên quan đến một trình tự dài các nucleotit
trên phân tử ADN. Phần lớn các đột biến này có ảnh hởng nghiêm trọng đến chức năng của
gen và gây bệnh nặng.
(1) Các đột biến mất đoạn. Sự mất đi của gen có thể biểu hiển với mức độ kích thớc khác
nhau, từ một vài bazơ nitơ đến toàn bộ gen, thậm trí nhiều gen cùng lúc. Sự mất đi hoàn
toàn của các gen mã hóa -globin gây nên bệnh -thalassemia (bệnh mất khả năng sản xuất
hemoglobin bình thờng). Ví dụ nh, sự mất một phần gen mã hóa dystrophin gây nên bệnh
mòn cơ, bệnh loạn dỡng cơ; hay sự mất đi một bộ ba mã hóa duy nhất trong gen tổng hợp
protein điều hòa độ dẫn xuyên màng trong bệnh xơ nang CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) là nguyên nhân gây bệnh gặp phải ở 70% số bệnh
nhân bị bệnh xơ nang.
(2) Các đột biến thêm đoạn. Nhiều đột biến thêm đoạn đã đợc ghi nhận. Ví dụ nh một tr-
ờng hợp một bệnh nhân bị máu khó đông dạng A hiếm gặp có nguyên nhân gây bệnh là do
sự thêm vào gen mã hóa yếu tố VIII một trình tự lặp lại gọi là yếu tố LINE.
(3) Các đột biến thay thế đoạn gen. Cũng có nhiều đột biến thay thế đoạn gen gây nên
bệnh di truyền đã đợc ghi nhận. Ví dụ nh một đột biến gây bệnh máu khó đông dạng A xảy
ra do sự tái tổ hợp giữa các trình tự nằm trong vùng intron thứ 22 của gen mã hóa yếu tố
VIII và các trình tự lặp lại kép dọc theo nhiễm sắc thể X. Do một lỗi xảy ra trong quá trình
trong giảm phân, TĐC xảy ra trong nguyên phân xảy ra ngẫu nhiên ở một số ít các tế bào
soma, tạo nên những tế bào soma mang hệ gen khác nhau. Do vậy, những cá thể mang
những tế bào soma chứa các NST bị TĐC đợc gọi là các thể khảm.
ở ngời, một số TĐC xảy ra trong nguyên phân có thể gây nên sự hình thành khối u
(ví dụ: một số bệnh u mắt). ở một số quần thể ngời, số trẻ sơ sinh có bẩm chất di truyền có
nguy cơ bị ung th có tần số vào khoảng 1/20.000 trẻ sơ sinh. Gen gây khối u võng mạc (RB)
nằm trên NST số 13, trong khi alen kiểu dại bình thờng (RB
+
) mã hóa cho một loại protein
điều hòa sự phát triển và biệt hóa của võng mạc. Các tế bào trong mắt cần ít nhất một bản
sao của alen kiểu dại để duy trì sự điều hòa hoạt động phân chia của tế bào. Một đột biến
trong alen RB
+
có thể dẫn đến làm hỏng chức năng của alen kiểu dại và đợc ký hiệu là RB
-
.
Nừu một tế bào mất đi cả hai bản sao của RB
+
, thì nó mất đi khả năng điều hòa hoạt động
phân chia tế bào bình thờng và gây nên sự hình thành khối u. Ví lý do này, alen kiểu dại
RB
+
có đợc xem là một gen ức chế sự hình thành khối u.
Những cá thể có bẩm chất di truyền có nguy cơ ung th võng mạc đợc sinh ra mang
một alen RB
+
duy nhất. NST số 13 thứ hai của họ hoặc chỉ mang alen RB
-
hoặc hoàn toàn
không có gen RB. Nếu một tác nhân đột biến (ví dụ: chiếu xạ) hay một lỗi xảy ra trong quá
dẫn đến alen RB
+
bị chuyển thành RB
-
, còn sau đó các tế bào con xảy ra TĐC trong quá
trình nguyên phân và dẫn đến sự phát triển ung th do alen đột biến bị đồng hợp tử hóa.
Đáng chú ý là TĐC trong nguyên phân gây nên sự hình thành một số bệnh ung th
võng mạc đã giúp giải thích sự biểu hiện mức độ bệnh lý khác nhau. Những trẻ sơ sinh có
kiểu gen RB
+
/RB
-
có thể không bị bệnh. Hoặc khi mắc bệnh, sự phát triển của khối u có thể
xảy ra ở cả hai mắt, nhng cũng có thể chỉ xảy ra ở một mắt. Tất cả những hiện tợng đó phụ
thuộc vào việc tế bào nào trong cơ thể xảy ra hiện tợng TĐC trong nguyên phân.
2) Đột biến gen mã hóa các protein cảm thụ ánh sáng và thị lực
Những nghiên cứu đầu tiên mô tả sự bất thờng trong khả năng cảm thụ ánh sáng ở
ngời đợc bắt đầu từ khoảng 200 năm trớc. Thời đó, ngời ta phát hiện ra nhiều đột biến có
thể gây ảnh hởng đến thị lực ở ngời. Bằng việc phân tích các kiểu hình liên quan đến mỗi
loại đột biến và sau đó kiểm tra sự biến đổi của ADN. Ngày nay, chúng ta đã có những hiểu
biết chi tiết hơn về cơ chế di truyền phân tử của tính trạng cảm nhận ánh sáng, màu sắc và
các loại protein mà những gen này mã hóa.
Có một số dạng bệnh rối loạn cảm nhận màu sắc khác nhau ở ngời đã giúp việc phân
tích và làm sáng tỏ cơ chế cảm nhận màu sắc ở ngời. Đầu tiên, các nhà nghiên cứu nhận
biết và mô tả sự khác biệt trong cách những ngời có rối loạn về cảm nhận màu sắc nhìn
thấy sự vật từ sự khác biệt nhỏ khi nhìn thấy mức độ màu đỏ, tới việc không phân biệt đợc
màu đỏ và màu xanh lục, đến việc không nhìn thấy bất cứ màu nào. Thứ hai, sự phát triển
khoa học tâm- sinh lý học cung cấp các phép thử để xác định và so sánh chính xác các
kiểu hình. Chẳng hạn, một phép phân tích dựa trên sự kiện là mọi ngời có thể cảm nhận
mỗi một màu nh sự hòa trộn của ba dải bớc sóng cơ bản tơng ứng với màu đỏ, xanh dơng
là một chuỗi polypeptit duy
nhất gồm 348 axit amin xếp
thành một chuỗi zigzag xuyên
màng tế bào (hình 8.b.1). Một
axit amin lysine nằm trong
chuỗi liên kết với một phân tử
carotenoid sắc tố trên võng
mạc có khả năng hấp thụ
photon. Các axit amin ở gần
vùng liên kết võng mạc cấu
trúc nên vị trí hoạt động của
rhodopsin. Bằng việc thay đổi
vị trí võng mạc qua một cơ
chế đặc biệt, các rhodopsin
xác định sự đáp ứng lại ánh
sáng của các tế bào võng
mạc. Mỗi một tế bào hình que
thờng chứa khoảng 100 triệu
phân tử rhodopsin trên lớp
màng đặc thù của nó. Gen mã
hóa tổng hợp rhodopsin ở ng-
ời nằm trên NST số 3.
Protein có vai trò cảm nhận
và khởi đầu quá trình truyền
tín hiệu trong các tế bào hình
nón đối với photon màu xanh
dơng có liên quan đến
rhodopsin. Protein này cũng
là một chuỗi polypeptit duy
nhất gồm 348 axit amin và
Rhodopsin
a)
b)
1- Protein Rhodopsin
2- Protein cảm nhận màu xanh dương
4-Protein cảm nhận màu đỏ
3-Protein cảm nhận màu lục
Các gen mã hóa protein cảm nhận
màu đỏ (1) và lục (2) trên NST X
c)
1 2 2 2
d)
Sự tiến hóa của các gen
cảm nhận màu sắc
Gen tiền thân
Rhodopsin
Xanh dư
ơng
Hình 8. Cơ sở phân tử và tế bào của sự cảm nhận màu sắc. (a)
các tế bào hình nón và hình que ở võng mạc chứa hàng triệu protein
thụ thể cảm nhận ánh sáng liên kết trên màng tế bào. (b) các thụ
thể cảm nhận ánh sáng ở các tế bào hình que là rhodopsin. Các
protein thụ thể cảm nhận màu đỏ, xanh dương và lục có ở các tế
bào hình nón giống với rhodopsin ở phần lớn trình tự, nhưng vẫn đủ
khác biệt dẫn đến khả năng thụ cảm màu sắc khác nhau. (c) các
gen mã hóa protein cảm nhận màu đỏ (1) và lục (2) nằm thành
chuỗi trên NST X. Người bình thường có 1 bản sao gen mã hóa
protein cảm nhận màu đỏ và từ 1 đến 3 bản sao của gen mã hóa
protein cảm nhận màu lục. (d) sự tiến hóa của các protein cảm
nhận màu sắc cho thấy chúng cùng xuất phát từ một gen tiền thân
vào màng tế bào nh bình thờng. Các tế bào hình que không có đủ rhodopsin ở trên màng th-
ờng bị chết sau đó. Tùy thuộc vào số tế bào hình que bị chết, mà ngời bệnh có thể bị mù
hoàn toàn hay mù một phần.
Các đột biến khác ở gen mã hóa rhodopsin gây nên một dạng bệnh lý ít nghiêm trọng
hơn là bệnh mù ban đêm. Các đột biến có mức độ đa hình cao này làm thay đổi trình tự của
các axit amin trong phân tử protein theo hớng làm tăng ngỡng ánh sáng kích thích cần thiết
để khởi đầu chuỗi truyền tín hiệu cảm nhận ánh sáng. Với những thay đổi này, khi cờng độ
ánh sáng yếu, mắt không cảm nhận đợc màu sắc.
Các đột biến trong gen mã hóa các sắc tố của tế bào hình nón làm thay đổi thị lực
theo một số cách có thể phỏng đoán đợc
Các rối loạn thị lực gây ra bởi các đột biến liên quan đến các gen sắc tố thuộc tế bào
hình nón ít nghiêm trọng hơn so với các rối loạn thị lực gây ra bởi các đột biến t ơng tự xảy
ra với các gen rhodopsin trong các tế bào hình que. Nguyên nhân chủ yếu có lẽ bởi vì các tế
bào hình que chiếm đến 95% số nơron thần kinh cảm nhận màu sắc ở ngời, trong khi các tế
bào hình nón chỉ chiếm 5%. Một số đột biến liên quan đến gen mã hóa protein cảm nhận
màu xanh dơng nằm trên NST số 7 gây nên hội chứng rối loạn thị lực sắc tố xanh
(tritanopia). Các đột biến ở gen mã hóa protein cảm nhận sắc tố đỏ trên NST X có thể làm
mất chức năng cảm nhận màu đỏ của các tế bào hình nón và gây bệnh mù màu đỏ. Với một
số đột biến nhỏ khác liên quan đến gen quy định protein cảm nhận màu đỏ có thể gây nên
bệnh mù màu đỏ một phần hoặc hoàn toàn tùy vào vị trị đột biến.
Trao đổi chéo không cân bằng giữa các gen mã hóa protein xanh lục và đỏ gây nên
phần lớn các biến dị về tính trạng cảm nhận màu sắc
Một ngời có thị lực bình thờng thông thờng có một gen mã hóa protein cảm nhận
màu đỏ. Một số trong những ngời bình thờng này có một gen xanh lục nằm gần kề, còn
một số ngời khác có số gen xanh lục dao động từ hai đến năm bản sao. Các gen đỏ và xanh
14
Copyright: Tài liệu đại học ©