BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ,
KHÔNG VẢY GIAI ĐOẠN IIIB – IV TẠI BỆNH VIỆN
BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ,
KHÔNG VẢY GIAI ĐOẠN IIIB – IV TẠI

1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu....................................................17
1.6.1. Pemetrexed.....................................................................................17
1.6.2. Carboplatin.....................................................................................19
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........21
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu..........................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................22
2.2.2. Cỡ mẫu...........................................................................................22
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................22
2.2.4. Các bước tiến hành.........................................................................23
2.3. Phân tích và xử lí số liệu.......................................................................28


2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................28
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................30
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....................................................30
3.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................30
3.1.3. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS.............................31
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................31
3.1.5. Cận lâm sàng..................................................................................33
3.2. Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin trên bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV....................................................................35
3.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................35
3.2.2. Thời gian sống thêm toàn bộ..........................................................38
3.2.3. Thời gian sống thêm không tiến triển.............................................39
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................41
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................41
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................41

Bảng 3.24.

Đánh giá giai đoạn bệnh............................................................13
Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO......................26
Tình trạng hút thuốc..................................................................31
Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS........................31
Lý do vào viện...........................................................................31
Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện.....32
Triệu chứng lâm sàng................................................................32
Đặc điểm tổn thương trên CTVT lồng ngực..............................33
Kích thước khối u nguyên phát.................................................33
Tình trạng khối u theo T............................................................34
Tình trạng di căn hạch...............................................................34
Tình trạng di căn xa...................................................................34
Phương pháp lấy bệnh phẩm.....................................................35
Phân loại mô bệnh học..............................................................35
Số chu kỳ hóa chất.....................................................................35
Đáp ứng cơ năng........................................................................36
Đáp ứng thực thể.......................................................................36
Tình trạng đáp ứng theo typ mô bệnh học.................................36
Tình trạng đáp ứng theo chỉ số toàn trạng.................................37
Tình trạng đáp ứng theo nhóm tuổi...........................................37
Tình trạng đáp ứng theo giới.....................................................37
Sống thêm toàn bộ theo tình trạng đáp ứng...............................38
Sống thêm 1 năm theo chỉ số toàn trạng....................................39
Sống thêm 1 năm theo nhóm tuổi..............................................39
Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết / tổng số BN....40
Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng số BN. 40



Biểu đồ 3.7.

Sống thêm toàn bộ theo tình trạng đáp ứng.............................38

Biểu đồ 3.8.

Sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng...............................39

Biểu đồ 3.9.

Sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi..........................................39

Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển......................................39

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed..............17

Hình 1.2.

Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin........19


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thư
phổi (UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản
tận, phế nang hoặc từ các tuyến phế quản [1, 159].

giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trên bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn IIIB - IV tại bệnh
viện Bạch Mai năm 2018 - 2019” nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trên
bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn
IIIB - IV
2. Nhận xét một số tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ
Pemetrexed – Carboplatin.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong
vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung
thư đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên
thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới
mắc UT, đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người,
trong đó có 1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo
tuổi ở nam là 34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân [7].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại
các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)


4
Tại Việt Nam ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại

đa dạng. Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP,
nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp ở
60% BN UTKPTBN. Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen
KRAS, EGFR… đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp điều
trị mới trong UTPKTBN [1, 160], [9], [8].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh
thường không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các
trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5% – 10% bệnh
nhân UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ
khám sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác và được chụp X quang phát
hiện bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các
biểu hiện lâm sàng phong phú:
 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
 Các hội chứng cận u
 Các biểu hiện di căn xa
 Các triệu chứng toàn thân [1, 163–165], [10], [11].
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50%
số bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm,
viêm phổi tắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi.
- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm
thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai
đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.


6

1.2.1.3. Các hội chứng cận u
- Hội chứng tăng canxi huyết
- Hội chứng hạ natri máu ác tính
- Hội chứng tăng tiết ACTH
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u
- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.
- Hội chứng huyết học
1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa
- Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu
hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương, mức độ phù não và
chảy máu não.
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương
sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây
mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và
buồn nôn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện
trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có
triệu chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy,
ruột, buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán.


8
1.2.2. Cận lâm sàng

ước. PET bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo đường và khi nghi ngờ
có di căn não.
Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PET được chỉ định trong ung thư nhằm:
+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính
+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn
xa hoặc có hội chứng cận ung thư
+ Đánh giá giai đoạn bệnh
+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán
+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn
ung thư
+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán
+ Hướng dẫn xạ trị ung thư.
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng, chụp CLVT hoặc MRI sọ
não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não.
1.2.2.2. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho
phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng
cách từ u tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn.
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có
thể sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự
hướng dẫn của CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh
phẩm sau phẫu thuật.
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 2014 [3] [4]:
- Ung thư biểu mô tuyến
 Ung thư biểu mô tuyến Lepidic
 Ung thư biểu mô tuyến nang


10

 U tuyến đa hình
1.2.2.5. Tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP,
nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học: Chọc hút tế bào hạch,
chọc dò dịch màng phổi xét nghiệm tế bào, xét nghiệm tìm tế bào ác tính
trong dịch tiết phế quản.
1.2.2.6. Xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: Có giá trị trong tiên lượng và
theo dõi nhưng không đặc hiệu.
- Kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp chúng ta
hiểu rõ hơn về đột biến gen trong UTP, đặc biệt mở ra kỷ nguyên mới về điều
trị đích như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng phối hợp với chẩn
đoán hình ảnh như chụp X quang, CLVT, nội soi phế quản. Kết hợp với kết quả
mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết,
chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn... Đây là tiêu chuẩn
vàng xác đinh ung thư phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học [1, 164].
1.3. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010:
T: khối u nguyên phát
Tx:

Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên
hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0:


T3:

T2a:

3cm < khối u ≤ 5cm

T2b:

5cm < khối u ≤ 7cm

Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành
phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ
hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài
tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không
xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc
nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân UT nằm rải rác trong
cùng thùy phổi

T4:

Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành
phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh
quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân
UT rải rác ở thùy phổi khác cùng bên [1, 164–165], [11].

N: Hạch vùng
Nx:

Hạch vùng không xác định được


T/M

T/M

N0

N1

N2

N3

T1

T1a
T1b
T2a
T2b

Ia
Ia
Ib
IIa

IIa
IIa
IIa
IIb

IIIa


T2
T3 > 7cm
T3 (xâm nhập)
T4 (nốt cùng thuỳ)
T4 (xâm lấn)
M1 (cùng bên)

T4

IIIa
IIIa

IIIa
IIIa

IIIb
IIIb

IIIb
IIIb

T4 (TDMP)

M1a

IV

IV




14
năng phẫu thuật được. Liệu pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận
dụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP. Điều trị trúng đích là
chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay. Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ
yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh.
 Giai đoạn I
- Cắt thùy phổi và vét hạch hệ thống là điều trị chuẩn cho bệnh nhân giai
đoạn này, giúp tăng thời gian sống thêm, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, di căn xa.
- Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ không kéo dài thời
gian sống thêm cho bệnh nhân đã được phẫu thuật triệt căn.
- Xạ trị đơn thuần liều cao có thể sử dụng cho những bệnh nhân giai
đoạn I không có khả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi (≥ 75 tuổi) giúp
cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân.
- Có thể điều trị hóa chất bổ trợ đối với giai đoạn IB có u > 4 cm [1,
166], [10, 197], [15].
 Giai đoạn II
- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật.
- Hóa chất bổ trợ được chứng minh có hiệu quả giúp cải thiện thời gian
sống thêm và dự phòng tái phát.
- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này.
- Vai trò của điều trị hóa chất tân bổ trợ đang được nghiên cứu nhưng
chưa có kết quả rõ ràng.
- Với các bệnh nhân không có khả năng phẫu thuật, xạ trị đơn thuần liều
cao giúp cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân.
 Giai đoạn III
Giai đoạn IIIA mổ được:
- Phẫu thuật được chỉ định với nhóm BN có thể phẫu thuật triệt căn sau
đó điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ.



16
- Điều trị đích với thuốc ức chế tyrosin kinase ở nhóm bệnh nhân có đột
biến EGFR.
- Xạ trị có tác dụng tốt để giảm nhẹ triệu chứng của bệnh. Trường hợp di
căn não đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau đó xạ trị toàn não.
Nếu di căn não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị toàn não.
 Điều trị UTPKTBN tái phát
-

Hóa chất triệu chứng bằng docetaxel, pemetrexed và một số đơn chất khác.

-

Điều trị đích nếu có đột biến gen EGFR, chuyển vị gen ALK.

-

Xạ trị triệu chứng đơn thuần [1, 166], [10, 197], [15].

1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã
được nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và
được tổng kết lại ở các phân tích gộp. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất không những không cải thiện thời gian
sống thêm mà còn có nhiều tác dụng không mong muốn so với phác đồ gồm
hai loại hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có

- Lựa chọn hàng đầu trong UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di căn,
không phải tế bào vảy (kết hợp platinum) hoặc dùng đơn độc như liệu pháp
thay thế (phác đồ bậc 2).
- U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa
trị (kết hợp platinum) [17].

 Cách dùng và liều dùng:


18
- Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2 lần/ngày
vào ngày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed.
- Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa
acid folic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp
tục uống trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng.
- Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed
đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed).
- Phối hợp carboplatin : Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền
tĩnh mạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da, khoảng 30
phút sau, tiêm truyền carboplatin trong 2 giờ AUC = 5. Chống nôn và bù
nước trước và/hoặc sau tiêm truyền carboplatin [5], [6], [18].
 Chống chỉ định:
Mẫn cảm với thành phần thuốc. Ngừng cho con bú trong khi điều trị với
pemetrexed.
 Thận trọng:
Độ thanh thải creatinin < 45mL/phút, trẻ em và thiếu niên < 18 tuổi:
không khuyến cáo. Bệnh nhân bị mất nước, tăng huyết áp, đái tháo đường, có
yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước, điều trị tia xạ, suy thận, có thai, lái xe, vận
hành máy móc.