BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ HỒNG HẠNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ BỔ TRỢ PHÁC
ĐỒ FOLFOX4 TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
GIAI ĐOẠN II,III TẠI BỆNH VIỆN
TỈNH NGHỆ AN

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


Hà Nội – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ HỒNG HẠNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ BỔ TRỢ PHÁC
ĐỒ FOLFOX4 TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
GIAI ĐOẠN II,III TẠI BỆNH VIỆN
TỈNH NGHỆ AN
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 60720149


cạnh động viên, để tôi có được thành quả bước đầu như ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 30 tháng 7 năm 2018
Lê Thị Hồng Hạnh
LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Thị Hồng Hạnh, Cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan.
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
thầy PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu,
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Tác giả luận văn

Lê Thị Hồng Hạnh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
5FU/LV
AJCC

Fluorouracil/Leucovorin
Hiệp hội ung thư mỹ

BN
CEA

Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên thế
giới cũng như ở Việt Nam. Theo Globocan 2012 UTĐTT đứng thứ 3 về tỷ lệ
mắc (10%) và thứ 4 về tỷ lệ tử vong(8,5%). Ở nam giới, UTĐTT đứng thứ

3 sau ung thư phổi và ung thư tiền liệt tuyến với tỷ lệ mắc 20,3/ 100.000
dân, tỷ lệ tử vong 9,6/ 100.000 dân. Ở nữ, UTĐTT đứng thứ 3 sau ung
thư vú và ung thư cổ tử cung với tỷ lệ mắc 14,6/ 100.000 dân, tỷ lệ tử
vong 7,0/ 100.000 dân [1].
Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ 6 trong các loại ung thư
với tỷ lệ mắc 10,1/ 100.000 dân, tỷ lệ tử vong 7,2/ 100.000 dân. tỷ lệ mắc
UTĐTT nói chung và UTĐT nói riêng ngày càng tăng. Ở nam giới, UTĐTT
đứng thứ 4 với tỷ lệ mắc 11,5/ 100.000 dân, tỷ lệ tử vong 8,0/ 100.000 dân. Ở
nữ, UTĐTT đứng thứ 6 với tỷ lệ mắc 9,0/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 6,1/
100.000 dân [1].
Chẩn đoán ung thư đại tràng đang ngày càng hoàn thiện. Điều trị ung thư
đại tràng cũng ngày một có nhiều tiến bộ, trên lĩnh vực phẫu thuật cũng như
điều trị toàn thân. Hóa chất là phương pháp điều trị toàn thân đóng vai trò


theo hồi tràng ở góc hồi manh tràng đi tới trực tràng. ĐT dài trung bình 1,5m
thay đổi tùy theo tuổi, cá thể, chủng tộc. Toàn bộ ĐT tạo thành hình chữ U
ngược, quây quang tiểu tràng, bao gồm manh tràng với ruột thừa, ĐT lên,
ĐT ngang, ĐT xuống và ĐT sigma. Trong đó được chia ra hai phần chính:
đại tràng phải (ĐTP) và đại tràng trái (ĐTT). Đường kính ĐT lớn hơn nhiều

Buồng trứng Bàng quang
Vòi tử cung
DC tròn tử cung
so với tiểu Ruột
tràng,
thừa rộng

M-TM chậu ngoài

DC rộng
Đại tràng xuống

Đại tràng sigma

nhất ở manh tràng và giảm dần theo khung đại tràng

đến ĐT sigma và hẹp nhất ở đoạn tiếp giáp bóng trực tràng. Mặt ngoài ĐT
có các dải cơ dọc, các bướu và bờm mỡ. Các đoạn di động của ĐT bao gồm
Manh tràng

manh tràng, ĐT ngang
Nếp niệu và
quảnĐT sigma. Các đoạn cố định vào thành bụng sau
Hồi tràng

tuyến Liberkuhn.
1.1.2. Mạch máu
ĐT được nuôi dưỡng bởi hai động mạch mạc treo ĐT trên và động
mạch mạc treo ĐT dưới. Động mạch mạc treo ĐT trên cấp máu cho ruột thừa,
manh tràng, ĐT lên và nửa phải của ĐT ngang, ngoài ra động mạch này còn
cấp máu cho tá tràng, một phần tụy tạng và ruột non. Động mạch mạc treo
tràng dưới có 3 nhánh nuôi ĐTP gồm: động mạch ĐTP trên, động mạch ĐTP
giữa và động mạch ĐTP dưới. Động mạch mạc treo ĐT dưới cấp máu cho nửa
trái ĐT ngang, góc lách, ĐT xuống và ĐT sigma. Động mạch này thường chỉ
có 2 nhánh phân chia gồm động mạch ĐTT trên và đông mạch sigma. Theo
Rouvier H. Động mạch ĐTP trên và động mạch ĐTT trên cho ra hai nhánh
nối với nhau trong mạc treo ĐT ngang tạo thành cung Rioland. Tất cả các
nhánh động mạch nuôi ĐT khi tới gần bờ ruột đều chia nhánh lên, nhánh
xuống tiếp nối với nhau tạo thành cung mạch dọc bờ ĐT gọi là cung viền.
Các tĩnh mạch của toàn bộ ĐT được đổ vào tĩnh mạch mạc treo ĐT trên
và tĩnh mạch mạc treo ĐT dưới, rồi cùng đổ vào tĩnh mạch cửa [10].
1.1.3. Dẫn lưu bạch huyết
Dẫn lưu bạch huyết của ĐT chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và
một ở thành ngoài ĐT. Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới
thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi
hạch cạnh ĐT. Từ đó bạch mạch đi đến các hạch ở chỗ phân chia các nhánh
động mạch gọi là các hạch trung gian, rồi từ các hạch này các đường bach
huyết đi đến các hạch nằm cạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát của động
mạch MTĐTT và động mạch MTĐTD gọi là hạch trung tâm.quá trình di


chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi
khi có trường hợp nhảy cóc [4].
1.2. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC
1.2.1. Tổn thương đại thể

Phân độ ác tính UTĐT:
- Độ ác tính thấp: gồm ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao và vừa
- Độ ác tính cao: gồm ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa và không biệt
hóa. Ung thư biểu mô tuyến nhầy,tế bào nhẫn cũng được coi là kém biệt
hóa (biệt hóa thấp).
1.3. TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
- Xâm lấn thành ĐT: tổ chức ung thư xuất phát từ niêm mạc ĐT, phát
triển ở chu vi và xâm lấn sâu dần vào các lớp của thành ruột, từ lớp dưới niêm
mạc đến lớp cơ và cuối cùng là thanh mạc, sau đó là các tạng lân cận. Sự xâm
lấn lớp dưới niêm mạc thường không vượt quá bờ khối u 2 cm.
- Di căn theo đường bạch mạch: sự xâm lấn hạch bạch huyết được bắt
đầu từ chặng hạch ở thành ĐT, cạnh ĐT, nhóm hạch trung gian, nhóm hạch
trung tâm ở gốc các cuống mạch mạc treo ĐT, cuối cùng là là các nhóm hạch
trước động mạch chủ, sau tụy và tá tràng.
- Theo đường máu: chủ yếu là qua đường tĩnh mạch. Chính vì thế ung
thư đại tràng thường di căn hạch và di căn rất sớm.
- Di căn xa: thường là di căn gan, phúc mạc. di căn phổi, não, xương ít gặp hơn.
1.4. CHẨN ĐOÁN
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng


UTĐTthường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng
lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân [13];[22].
1.4.1.1. Triệu chứng cơ năng
+ Đi ngoài phân nhày máu hoặc tăng tần số rối loạn chức năng đường
tiêu hóa như táo bón hoặc đi ngoài phân lỏng.
+ Rối loạn lưu thông ruột: là dấu hiệu sớm với những thay đổi thói
quen đại tiện, thay đổi giờ giấc, số lần đi ngoài, có khi bị táo bón, ỉa chảy,
hoặc xen kẽ táo bón và ỉa lỏng.

Đây là một trong những phương tiện cho phép xác định vị trí, mức độ
xâm lấn của khối u, hạch ổ bụng, gan [9].
- Chụp cộng hưởng từ ổ bụng-tiểu khung
Đây là phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất để đánh giá xâm lấn
tại chỗ và di căn hạch vùng đối với ung thư đại tràng [5].
- Xét nghiệm CEA
Kháng nguyên ung thư bào thai CEA: đây là glycoprotein. CEA có giá
trị trong đánh giá hiệu quả điều trị, tiên lượng, theo dõi tái phát, di căn [23].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn khác nhau trong bệnh ung thư
đại tràng. Phân loại TNM theo UICC 2010 [24].
- T: U nguyên phát
+ Tx: không đánh giá được khối u nguyên phát
+ T0: không có bằng chứng của u nguyên phát
+ Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc
+ T1: u xâm lấn lớp dưới niêm mạc
+ T2: u xâm lấn lớp cơ
+ T3: u xâm lấn qua lớp cơ tới lớp dưới thanh mạc tổ chức quanh trực tràng
+ T4a : u thâm nhiễm bề mặt thanh mạc
+T4b :u xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại trực tràng
- N : Hạch vùng


+ Nx: không đánh giá được hạch vùng
+ N0: chưa di căn hạch vùng
+ N1: di căn 1-3 hạch vùng
+ N1a: di căn 1 hạch vùng
+ N1b: di căn 2-3 hạch vùng
+ N2: di căn từ 4 hạch vùng trở lên
+ N2a: di căn từ 4-6 hạch vùng

T1
T3-T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
Bất kỳ T

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1/N1c
N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-N2
Bất kỳ N

M
M0
M0
M0

1.5.1.1. Phẫu thuật triệt căn
+ Cắt ĐT phải: được chỉ định cho ung thư ĐT từ manh tràng đến góc gan
+ Cắt ĐT trái: chỉ định cho ung thư ĐT từ góc lách tới ĐT sigma
+ Phẫu thuật Hartmanm: là phẫu thuật cắt u ĐT sigma, đóng kín đầu
ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thể được thực
hiện ở lần phẫu thuật sau
+ Cắt đoạn ĐT sigma – trực tràng: áp dụng cho ung thư ở đoạn cuối của
ĐT sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng
+ Cắt toàn bộ ĐT: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở cả ĐT
phải và ĐT trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở các phần khác của
ĐT, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình- FAP.
+ Cắt ĐT mở rộng: là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại ĐT kèm
theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài ĐT do xâm lấn rộng của u hoặc di căn xa
[12] [27] [28].
1.5.1.2. Phẫu thuật tạm thời
+ Cắt u không triệt để: đây là phương pháp cắt u ở ĐT nhằm loại bỏ các
biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khả
năng cắt khối di căn.
+ Hậu môn nhân tạo: đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân


và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u ĐT gây tắc hoặc có nguy
cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ [12],[27],[28].
1.5.2. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp sử dụng các loại bức xạ ion hoá năng lượng cao
để tiêu diệt tế bào ung thư trong khu vực chiếu xạ. Xạ trị nhằm hai mục đích:
hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn
rải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật. Các phương pháp xạ trị
bao gồm: xạ trị từ ngoài vào, xạ trị áp sát vào vị trí tổn thương hoặc dùng
dược chất phóng xạđưa và trong cơ thể [29].

củacác yếu tố nguy cơ (khối u T4, khối u bị thủng tắc ruột, khối u biệt hóa
kém, xâm lấn mạch máu, bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch) phác đồ
Folfox 4 cải thiện thời gian sống thêm tương tự như các BN ở giai đoạn III.Về
độc tính của phác đồ, MOSAIC chỉ ra rằngFolfox 4 là cao hơn hẳn FUFA,
tuy rằng độc tính là ở mức quản lý được [32].
1.5.4. Phác đồ Folfox 4
Phác đồ điều trị
Leucovorin 200 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2,15,16
5FU 400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1,2,15,16
600 mg/ m2 da /ngày truyền TM 22 giờ ngày 1,2,15,16
Oxalipatin 85 mg/ m2 da /ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15.
Chu kỳ 4 tuần
1.5.5. Dược động học của thuốc trong phác đồ FOLFOX4
Fluorouracil (5-FU).


Dược động học của 5FU: 5FU thuộc nhóm thuốc chống chuyển hoá, có
thời gian bán huỷ 10 phút, nó tác động vào phase S của chu kỳ tế bào, qua đó
ngăn cản sự tổng hợp DNA, RNA.
Cơ chế hoạt động: thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợp
trong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trình chuyển hoá
tích cực khác nhau, sau đó được gắn với enzym thymidylate synthase, làm
ngăn cản sự tổng hợp thymidine DNA, RNA; acid folinic khi dùng cùng với 5
FU sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase dẫn đến
làm tăng hiệu quả của 5FU.
Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạ dày,
rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng.
Calcium folinate
Dược động học: làmột muối can xi hoà tan của acid folinic, có thời gian
bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym

- Có chỉ định hoá trị bổ trợ phác đồ FOLFOX4.
- Không có bệnh ung thư khác kèm theo.
- Chức năng hệ tạo máu, chức năng gan thận còn tốt.
- BN không mắc các bệnh cấp và mạn tính trầm trọng.
- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Không phù hợp các tiêu chuẩn trên
- Đang mắc bệnh phối hợp nặng: bệnh tim mạch, rối loạn tâm thần,
nhiễm trùng cấp, ung thư khác đang tiến triển.
- Tiền sử điều trị các bệnh ác tính khác trong vòng 5 năm tính từ thời
điểm được chẩn đoán.
- Bệnh nhân bỏ điều trị không phải vì lý do chuyên môn.



2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu là nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu.
Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.
Cỡ mẫu ước tính 40 bệnh nhân.
2.2.2. Các bước tiến hành
Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào
nghiên cứu. Bệnh nhân được làm bệnh án theo mẫu thống nhất. Thu thập số
liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu in sẵn.
2.2.2.1. Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng
* Đặc điểm lâm sàng:
+ Tuổi, giới.
+ Các triệu chứng cơ năng: đi ngoài phân máu, rối loạn tiêu hóa, tự sờ
thấy u, đau bụng.
+ Triệu chứng thực thể: sờ thấy u bụng trên lâm sàng. Tắc ruột.

• Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy
+ Độ biệt hóa:
•

Biệt hóa cao

•

Biệt hóa vừa

• Biệt hóa thấp
+ Giai đoạn TNM: theo AJCC 2010
Giai đoạn IIA T3N0M0

Giai đoạn IIIA T1-2N1M0

Giai đoạn IIB

T4aN0M0

Giai đoạn IIIB

T3-4N1M0

Giai đoạn IIC

T4bN0M0

Giai đoạn IIIC