B GIO DC O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ VN K

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC Và Sự BộC Lộ MộT Số DấU
ấN
HóA MÔ MIễN DịCH TRONG CHẩN ĐOáN UNG THƯ
BIểU MÔ TUYếN TIềN LIệT TRÊN SINH THIếT KIM

Chuyờn ngnh: gii phu bnh
Mó s:

LUN VN BC S NI TR

NGI HNG DN KHOA HC:
PGS.TS NGUYN VN HNG

H NI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học,
phòng Quản lý sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo Bệnh
viện K đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô, anh chị cán bộ Bộ
môn Giải phẫu bệnh- Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy bảo, giúp đỡ, tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nội trú và hoàn thành



DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AMCAR

:

Α-methylacyl Coenzym A Racemase

AR

:

Androgen receptor

BN

:

Bệnh nhân

HE

:

Hematoxylin and eosin

HGPIN

:


Mô bệnh học

PAP

:

Prostate acid phosphatase

PAS

:

Periodic acid - Schiff

PIA

:

Proliferative Inflammatory Atrophy

PSA/Hth

:

PSA trong huyết thanh

TRUS

:

DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC ẢNH


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là ung thư phổ biến thứ tư ở cả hai giới
nói chung và thứ hai ở nam giới. Năm 2012, ước tính có khoảng 1,1 triệu nam
giới trên toàn thế giới được chẩn đoán UTTTL, chiếm khoảng 15% trong các
loại ung thư được chẩn đoán ở nam giới, xảy ra chủ yếu ở các nước phát triển
(khoảng 70%) và khoảng 307000 ca tử vong, đứng thứ năm về nguyên nhân
gây chết ở nam [1]. Việt Nam tuy nằm trong số các nước có tỷ lệ UTTTL
không cao. Nhưng theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) số
lượng UTTTL ở Việt Nam đến hết năm 2012 là khoảng 1275 người, trong đó
số ca tử vong là khoảng 872 người [1], [2].
UTTTL là một trong những loại ung thư, về mô bệnh học thường gây khó
khăn cho việc chẩn đoán vì một số tổn thương lành tính của nó dễ gây nhầm
với UTTTL có độ ác tính thấp như tân sản nội biểu mô độ cao (HGPIN: High
grade prostate intraepithelial neoplasm), quá sản u tuyến không điển hình
(bệnh tuyến), quá sản tế bào đáy, quá sản sau teo, teo tuyến, bệnh tuyến xơ
hóa, quá sản và dị sản tế bào chuyển tiếp, dị sản vảy [3],[4],[5].
Chẩn đoán UTTTL dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm PSA/Hth,
siêu âm tuyến tiền liệt (TTL) và quan trọng nhất là mô bệnh học. Hiện nay có
nhiều bệnh viên trong cả nước đã và đang sử dụng xét nghiệm định lượng

một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến
tiền liệt trên sinh thiết kim” với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học UTBM tuyến tiền liệt trên sinh thiết
kim theo phân loại của TCYTTG năm 2016
2. Tìm hiểu sự bộc lộ dấu ấn P504s, Ki67 và một số mối liên quan
trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.

Bào thai học, giải phẫu học và mô học TTL

1.1.1. Phát triển bào thai học
Vào tuần thứ 12, TTL phát triển dưới ảnh hưởng của hocmon androgen do
tinh hoàn bào thai tiết ra. Những ống TTL đầu tiên bắt nguồn từ chồi biểu mô
thuộc nội bì xoang niệu dục. Các chồi biểu mô này phối hợp với trung mô
nguyên thuỷ để biệt hoá thành các sợi xơ-cơ. Các tuyến nằm gần ụ núi thường
khá ngắn với cấu trúc đơn giản, trong khi các tuyến ở xa có kích thước dài
hơn và hình dạng phức tạp hơn. Sau đó, các tuyến ở xa ụ núi lại chia nhánh
vào vùng sau bên của tuyến và hiện tượng này cứ tiếp tục tới tận cùng là các
đơn vị tuyến nang. Trong khi các tuyến của vùng ngoại vi và vùng chuyển
tiếp đều có nguồn gốc nội bì xoang niệu dục thì các tuyến của vùng trung tâm
lại chưa có nguồn gốc rõ ràng. Một số bằng chứng về giải phẫu so sánh cho
rằng vùng trung tâm tương ứng với các tuyến sinh dục phụ ở động vật linh
trưởng và động vật bậc cao khác. Các tuyến phụ này liên quan rất mật thiết
với cấu trúc của ống Wolff như túi tinh, ống phóng tinh, và một số đặc điểm

lên theo tuổi, hay to ở phần sau gây triệu chứng bí tiểu [15].
1.1.2.2.

Các vùng giải phẫu TTL.

Từ đầu thế kỷ 20, đã có một số mô hình giải phẫu TTL được đưa ra,
nhưng đến năm 1981, MC Neal đưa ra cách chia TTL mới, được chấp nhận
rộng rãi thay thế cho mô hình của các tác giả trước đây [16]. Mô hình này


12

chia TTL làm 3 vùng: vùng chuyển tiếp, vùng ngoại vi và vùng trung tâm.
Mỗi vùng có cấu trúc và xu hướng mắc bệnh khác nhau.

Hình 1.2:Mô hình giải phẫu TTL theo MC Neal 1981
Vùng chuyển tiếp chiếm khoảng 5% thể tích TTL bình thường, nằm khu
trú quanh đoạn gần của niệu đạo TTL. Vùng này gồm hai thuỳ nhỏ nằm hai
bên của niệu đạo. Các tuyến của vùng này là nguồn gốc tạo ra quá sản TTL
lành tính. Khoảng 15 – 20% UTTTL phát triển tại vùng này.
Vùng trung tâm chiếm khoảng 25% thể tích TTL bình thường, nằm ở
phần đáy của TTL, bao quanh các ống phóng tinh kéo dài từ đáy tuyến tới
phần đỉnh của ụ núi. Khoảng 10% ung thư TTL xuất hiện tại vùng trung tâm.
Vùng ngoại vi chiếm khoảng 70% thể tích TTL bình thường, bao quanh cả
vùng trung tâm và vùng chuyển tiếp tại phần đáy tuyến. Vùng ngoại vi là nơi
có nhiều thành phần tuyến nhất và chúng tập trung quanh đoạn niệu đạo xa.
Phần lớn (70 – 75%) UTBM TTL xuất hiện ở vùng ngoại vi và đây cũng là
vùng phổ biến cho tổn thương tân sản nội biểu mô (HGPIN) [16],[15].
1.1.2.3.


ở vị trí gần chỗ đổ vào niệu đạo. Thượng mô chuyển tiếp gồm các tế bào
chuyển tiếp có đặc trưng là xếp thành tầng, nhân hình bầu dục hoặc hình thoi
và có khía. Nhìn chung, cấu trúc mô học điển hình của các nang tuyến và các
ống dẫn nhỏ là tương tự, không phân biệt được chỉ khác là các ống dẫn nhỏ ít
tạo nhú hơn. Do đó chúng có cùng chức năng. Cấu trúc của chúng bao gồm
hai lớp tế bào: tế bào chế tiết và tế bào đáy.
- Lớp tế bào chế tiết: Gồm các tế bào hình trụ hay hình khối vuông, nhân
đồng dạng nằm ở cực đáy, bào tương nhiều, bọng, có hạt hiếm khi có không
bào. Ở vùng trung tâm, bào tương của tế bào chế tiết thường có hạt nhiều hơn,


14

đậm màu hơn. Các tế bào chế tiết nằm trên lớp tế bào đáy. Tế bào chế tiết chịu
trách nhiệm sản xuất kháng nguyên đặc hiệu của TTL, acid phosphatase.
- Lớp tế bào đáy: Là những tế bào nhỏ, chen vào giữa chân các tế bào chế
tiết. Các tế bào đáy điển hình thường dài và dẹt, có khi có hình vuông, bào
tương ít, chỉ số nhân/bào tương cao, nhân thường tròn hoặc bầu dục đôi khi
hạt nhân nhỏ, ưa kiềm. Bình thường, các tế bào đáy chỉ là lớp đơn nằm dựa
trên một màng đáy rất mỏng, chúng bao bọc phía ngoài tế bào chế tiết. Trong
nhiều trường hợp không thể nhìn thấy chúng nếu chỉ bằng nhuộm thông
thường. Vai trò của các tế bào đáy trong TTL vẫn còn chưa được biết rõ[14],
[15]. Về hoá mô miễn dịch (HMMD), chúng dương tính với các cytokeratin
trong lượng phân tử cao, kháng thể P63 và âm tính với protein S-100 và dấu
ấn actin sợi cơ trơn [16].
TTL bình thường còn có các tế bào thần kinh nội tiết (là những tế bào ưa
bạc, có bào tương dạng hạt mịn ưa eosin), các tế bào giống tế bào Paneth
(thường gặp ở những tuyến teo đét).
Chất tiết TTL thường gặp dưới dạng các ổ nhỏ trong lòng tuyến bình
thường, bắt màu hồng nhạt khi nhuộm H.E và phản ứng dương tính khi

1.2. Dịch tễ học
1.2.1. Trên thế giới
Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là ung thư phổ biến thứ tư ở cả hai giới
nói chung và thứ hai ở nam giới nói riêng. Ước tính có khoảng 1,1 triệu nam
giới trên toàn thế giới được chẩn đoán UTTTL năm 2012, chiếm khoảng 15%
trong các loại ung thư được chẩn đoán ở nam giới, 70% trong số đó xảy ra ở
các nước phát triển. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia/New Zealand và Bắc Mỹ
(ASR 111,6 và 97,2/100.000), phía tây và phía bắc Châu Âu do việc xét


16

nghiệm PSA và sinh thiết ở các nước này là phổ biến.Tuy nhiên, thấp hơn ở
Châu Á với tỷ lệ ước tính là 10,5 và 4,5/100.000 ở Đông và Nam Trung Á.
Năm 2012 ước tính có khoảng 307000 ca tử vong, đứng thứ năm về nguyên
nhân gây chết ở nam giới ( 6,6% tổng số ca chết ở nam giới), tỷ lệ thường cao
hơn ở người da đen (Caribê 29/100000 và Châu Phi cận Sahara 1924/100000), rất thấp ở Trung Á (29/100000) [1].
1.2.2. Việt Nam
Việt Nam tuy nằm trong số các nước có tỷ lệ UTTTL không cao. Nhưng
theo ước tính của TCYTTG số lượng mắc UTTTL ở Việt Nam hết
năm 2012 là khoảng 1275 người. Trong đó số tử vong khoảng 872 người [1],
[2]. Một NC trong nước của Nguyễn Văn Hưng trên 633 BN đã được phẫu
thuật TTL, kết quả mô bệnh học cho thấy tỷ lệ UTTTL được phát hiện là 7,9
% [10]. Ở một NC khác công bố năm 2010, Vũ Lê Chuyên sàng lọc UTTTL
cho 408 người tại bệnh viện Bình Dân- Thành phố Hồ Chí Minh có 87 người
(21,3%) đã được tiến hành sinh thiết dựa trên mức PSA/Hth và kết quả siêu
âm trực tràng. Có 10 người trong số đó (2,5%) được chẩn đoán là UTTTL, và
những người này chủ yếu có điểm Gleason từ 5 tới 7 và bệnh ở giai đoạn sớm
[18].
Ngoài ra, theo số liệu thống kê về số lượng BN đã được chẩn đoán

tính đối xứng và kém di động.
1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
• Siêu âm ổ bụng: cho phép đánh giá TTL về kích thước, khối lượng,
độ cản âm, các nhân bất thường; bàng quang, thần- niệu quản…
• Siêu âm qua đường trực tràng:
Phát hiện các tổn thương khu trú giảm âm không đồng nhất so với nhu
mô lành xung quanh, chỉ khoảng 1% là tăng âm. Mất ranh giới giữa trong và
ngoài tuyến, dấu hiệu xâm lấn tạng lân cận. Theo NC của Lê Ngọc Bằng năm
2005 (n= 53) với phương pháp siêu âm qua trực tràng, UTTTL được chẩn
đoán với độ nhậy là 56,5% và độ đặc hiệu là 76,7%. Nhìn chung các phương


18

pháp siêu âm đều phụ thuộc vào chủ quan của người làm kĩ thuật nên được
khuyến cáo sử dụng trong kiểm tra hình thái hệ niệu.
• Sinh thiết kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm
Kim sinh thiết TTL được dùng đầu tiên là 14G, nhưng hiện nay hầu hết
các tác giả sử dụng kim 18G. Năm 1988, khi sinh thiết TTL dưới hướng dẫn
siêu âm qua trực tàng được sử dụng với những tổn thương nghi ngờ. Sau đó,
Hodge và cộng sự đề nghị sinh thiết TTL 06 vị trí đề tăng khả năng phát hiện
ung thư và đã được áp dụng trong một thời gian dài . Ngày nay, việc tăng số
lượng vị trí sinh thiết lên 8, 10, 12, 18 hoặc 24 đã tăng độ nhạy phát hiện
UTTTL [19], [20]. Dưới hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng, sinh thiết có
thể được thực hiện qua đáy chậu hoặc đường trực tràng. Khả năng phát hiện
UT của hai đường này là như nhau. Hiện nay, sinh thiết qua đường trực tràng
là phổ biến vì sinh thiết qua đáy chậu có nguy cơ reo rắc tế bào ung thư [21].

Hình 1.4: Sinh thiết TTL qua trực tràng dưới hướng dẫn của siêu âm.
• Chụp cộng hưởng từ, cắt lớp vi tính: chỉ cho biết kích thước, trọng

trong hầu hết các trường hợp nó tượng trưng cho sự lan rộng trong ống của
UTTTL xâm lấn và nên phân biệt với HPGIN. Các biến thể mới của UTBM
tuyến típ tuyến nang là UTBM tuyến, biến thể vi nang và biến thể tế bào
khổng lồ đa hình thái. Những thay đổi đối với hệ thống Gleason được kết hợp
bên trong bảng phân loại này, nó khuyến cáo rằng tỷ lệ phần trăm mô hình 4
nên được báo cáo cho điểm số Gleason 7. Bảng phân loại mới của WH


20

TCYTTG cũng khuyến cáo sự phát triển nhóm giai đoạn UTTTL gần đây với
5 nhóm giai đoạn.
Phân loại ung thư biểu mô tuyến tiền liệt theo TCYTTG 2016 như sau [7]:
1.4.1.1.

U biểu mô

• Ung thư biểu mô tuyến nang
-Biến thể teo

-Biến thể dạng sarcom

-Biến thể giả tăng sản

-Biến thể giống tế bào nhẫn.

-Biến thể bọt bào

-Biến thể tế bào khổng lồ


1.4.1.4.

U lympho tạo huyết

1.4.1.5.

U hỗn hợp

1.4.1.6.

U di căn


22

1.4.2. Hệ thống Gleason về phân độ mô học
-

Kể từ khi phân độ mô học của Broder ra đời cách đây hơn 80 năm ,

đã có hơn 40 hệ thống phân độ mô học khác nhau được đưa ra [16]. Nổi
bật lên là hệ thống phân độ Gleason được chấp nhận rộng rãi trên toàn
thế giới [23]. Năm 1966, hệ thống phân độ Gleason do bác sỹ Gleason
DF đưa ra cho UTBM TTL thành 5 mẫu cấu trúc khác nhau. Cơ sở của
phân ĐMH Gleason là dựa vào cấu trúc của khối u do các tế bào u tạo
nên, như cấu trúc ống, bè, đám hoặc hình sàng mà không dựa vào các
đặc điểm bất thường của nhân tế bào cũng như tỷ lệ nhân chia để phân
loại [24].
-


căn.
-Không phân độ cho UTBM nội ống.
-Phân chia điểm Gleason thành 05 nhóm khác nhau.
1.4.2.1.
-

Cách tính điểm Gleason.

Điểm Gleason theo định nghĩa được tính bằng tổng của mẫu cấu trúc

phổ biến nhất (chiếm diện tích lớn nhất) và mẫu cấu trúc phổ biến thứ
hai (chiếm diện tích lớn thứ hai). Tuy nhiên, hiện nay đã có sự khác nhau
về cách tính điểm trên mẫu sinh thiết kim và mẫu cắt TTL triệt căn [7],
[8], [24]:
• Trường hợp 1: Nếu u chỉ có một mẫu cấu trúc duy nhất
-

Điểm Gleason là điểm của mẫu cấu trúc đó nhân đôi. Ví dụ: u chỉ có

mẫu cấu trúc 3 thì điểm Gleason là 3+3=6.
• Trường hợp 2: U có hai mẫu cấu trúc khác nhau:
-Nếu mẫu cấu trúc thứ hai có độ Gleason thấp hơn.
• Chiếm diện tích 5% thì điểm Gleason sẽ là tổng của hai mẫu

- 4

- 5

- Hình thái cấu trúc
- Gồm các nốt ranh giới rõ, xếp sát nhau nhưng các nang vẫn
riêng rẽ, đồng dạng, tròn hoặc bầu dục, kích thước trung bình
(các tuyến lớn hơn mẫu 3).
- Giống mẫu 1, nốt ranh giới khá rõ, bờ các nốt có thể có vi
xâm nhập
- Các tuyến sắp xếp lỏng lẻo hơn và kém đồng dạng hơn mẫu
1
- Gồm các tuyến đơn lẻ, rõ ràng, kích thước khác nhau, bao
gồm cả những tuyến có nhánh.
- Gồm các tuyến không rõ ràng, hợp nhất, tuyến hình sàng và
tuyến dạng cầu thận.
- Gồm các dải u, các tế bào đơn lẻ, các dây tế bào.
- Các ổ đặc tế bào với cấu trúc vi nang không rõ ràng hoặc
thỉnh thoảng có cấu trúc tuyến.
- Cấu trúc đặc hoặc hình sàng với hoại tử trứng cá.

-

Biểu đồ 1.1: Minh hoạ độ Gleason sửa đổi theo ISUP 2014 và
TCYTTG 2016