BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
……..….***…………

LÊ PHONG

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ KETONE -KHÔNG NO
CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN
Chuyên ngành: Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên
Mã số: 62.44.01.17

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Hà Nội – 2016


Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ
- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Người hướng dẫn khoa học 1: TS. Lưu Văn Chính
Người hướng dẫn khoa học 2: PGS. TS. Phan Văn Kiệm

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:


một số các hợp chất mới có hoạt tính tiềm năng trong lĩnh vực chăm sóc
sức khỏe cộng đồng.
2. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu của luận án
- Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone từ đó tổ hợp có định
hướng hoạt tính sinh học với các thuốc và hợp chất trung gian của thuốc
như: AZT, DHA, PBr và acetic acid để tạo thành các hợp chất mới có
hoạt tính và khả năng tương thích sinh học tốt hơn.
- Tổng hợp các chalcone chứa các nhóm nucleobase và dẫn xuất
của nucleobase như thymine, uracil và 5-fluorouracil.
- Tổng hợp các chalcone khác chứa các nhóm: imidazole,
phenylacetamide, methoxymethyl và 4-isopropyl.
- Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được như:
hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư ở người,
khả năng ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều, hoạt tính ức
chế IDO.
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
Từ zerumbone đã chuyển hoá thành 14 hợp chất mới, trong đó có
nhiều chất có hoạt tính gây độc tế bào mạnh tương đương với chất đối
1


chứng dương là ellipticine. Từ hoá chất cơ bản ban đầu đã tổng hợp
được 69 chalcone, đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chalcone
này, nhiều chất thể hiện hoạt tính tốt. Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và
nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,β-không no có cấu
trúc tương tự trong thiên nhiên” vừa có ý nghĩa khoa học, vừa có ý
nghĩa thực tiễn.
4. Những đóng góp mới của luận án
- Từ zerumbone đã điều chế được 14 chất mới trong đó có 9 tổ hợp
mới với các chất khác nhau như AZT, dihydroartemisinin, PBr và acetic

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no
1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ
1.1.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật
1.1.2.1 Các chalcone
1.1.2.2 Các flavone
1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác
- Zerumbone hay (2E,6E,10E)-2,6,9,9-tetramethylcycloundeca2,6,10-trien-1-one là một sesquiterpen keton vòng α,β-không no, là
thành phần chính trong tinh dầu thân rễ cây gừng gió Zingiber zerumbet.
- Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự
nhiên được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Trong phân tử
chalcone có cả nhóm ketone và liên kết đôi ở dạng liên hợp nhau hay
còn gọi là nhóm ketone α,β-không no.

1.1.3 Phản ứng tổng hợp chalcone
1.1.3.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt

1.1.3.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig
1.1.3.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff
1.1.3.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim
1.1.3.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone
1.1.3.6 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa Fries
1.1.3.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone
1.1.4 Hoạt tính sinh học của các ketone α,β-không no
1.1.4.1 Hoạt tính gây độc tế bào
1.1.4.2 Hoạt tính chống sốt rét
1.1.4.3 Hoạt tính kháng khuẩn
1.1.4.4 Hoạt tính kháng nấm
1.1.4.5 Hoạt tính kháng viêm
1.1.4.6 Hoạt tính kháng virus

3.1.3 Tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone oxide
với PBr (121-122)
3.1.4 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124)
3.2 Tổng hợp các chalcone chứa các nucleobase và dẫn xuất có
nguồn gốc thiên nhiên
3.2.1 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine (148-158)
3.2.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil (159-168)
3.2.3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-fluorouracil (171-179)
3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no khác
3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm imidazole (196-202)
4


3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm acetamide (205-211)
3.3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl
(216-230)
3.3.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác
(233-235 và 237)
3.4 Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các ketone α,β-không
no tổng hợp được
Các mẫu được pha với nồng độ 1 mg/mL trong DMSO, tùy theo
khoảng giới hạn nồng độ nghiên cứu mà các mẫu này được pha loãng
thành các dung dịch có các nồng độ thử nghiệm ban đầu khác nhau.
3.5 Nghiên cứu hoạt tính ức chế khối u trên thạch mềm của một số
ketone α,β-không no tổng hợp được
Các mẫu được pha với nồng độ 5 μg/mL và nồng độ này được sử
dụng cho việc đánh giá hoạt tính ức chế với hình thành và phát triển của
các khối u Hep-G2 trên thạch mềm như đã mô tả trong chương II.
3.6 Nghiên cứu hoạt tính IDO
CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ THẢO LUẬN

H2’’), 5,34 (1H; m, H-3’’), 4,17 (1H; m, H4’’), 3,59 (1H; m, H-5’’) và
3,68 (1H; m, H-5’’), 11,3 (1H; s, N-H-3’’’), 7,80 (1H; s, H-6’’’), 1,80
(3H; s, H-7’’’). 13C-NMR, C (ppm): 171,3 (C-2), 129,0 (C-3), 136,1 (C4), 24,5 (C-5), 38,4 (C-6), 133,6 (C-7), 124,7 (C-8), 37,9 (C-9), 34,8 (C10), 119,2 (C-11), 129,1 (C-12), 13,6 (C-13), 14,9 (C-14), 30,0 (C-15),
30,0 (C-16), 38,3 (C-17), 143,6 (C-4ꞌ), 122,8 (C-5ꞌ), 83,9 (C-1ꞌꞌ), 37,1
(C-2ꞌꞌ), 59,0 (C-3ꞌꞌ), 84,4 (C-4ꞌꞌ), 60,7 (C-5ꞌꞌ), 150,4 (C-2ꞌꞌꞌ), 163,7 (C4ꞌꞌꞌ), 109,6 (C-5ꞌꞌꞌ), 136,2 (C-6ꞌꞌꞌ), 12,2 (C-7ꞌꞌꞌ). ESI+/TOF-MS phát hiện
[M+H]+ 539,29783, tính toán C28H38N6O5.
4.1.1.2 Tổ hợp các azazerumbone với dihydroartemisinin
Các tổ hợp 116, 117 và 118 của azazerumbone 103, 102 và
azazerumbone oxide 108 với dihydroartemisinin cũng đã được chúng tôi
tổng hợp thành công với hiệu suất trung bình.
Sơ đồ phản ứng như sau:
6


Dữ liệu phổ của hợp chất 116: 1H-NMR, H (ppm): 5,83 (1H; d;
J = 15,5 Hz, H-3), 6,15 (1H; d; J = 15,5 Hz, H-4), 2,18 (1H; m, H-6),
4,96 (1H; t; J = 5,5 Hz, H-7), 2,18 (2H; m, H-9), 2,18 (2H; m, H10) ,
5,02 (1H; t; J = 7 Hz, H11), 1,80 (3H; s, H-13), 1,57 (3H; s, H-14), 1,04
(3H; s, H-15), 1,06 (3H; s, H16), 2,18 (1H; m, H-17), 2,36 (1H; m, H17), 3,69 (1H; s; broad, H-18), 3,34 (1H; m, H18), 1,99 (2H; m, H-4’),
1,34 (1H; m, H-5’), 1,83 (1H; m, H-5’), 1,15 (1H; m, H-5a’), 1,34 (1H;
m, H-6’), 1,53 (1H; m, H-7’), 0,87 (1H; m, H-7’) , 1,72 (1H; m, H-8’),
1,53 (1H; m, H-8’), 1,34 (1H; m, H-8a’), 2,36 (1H; m, H-9’), 4,64 (1H;
d; J = 3,5 Hz, H-10’), 5,28 (s, H-12’), 0,81 (3H; d; J = 7,5 Hz, H-13’),
0,91 (3H; d; J = 6,5 Hz, H-14’), 1,28 (3H; s, H15’). 13C-NMR, C
(ppm):165,5 (C-2), 123,3 (C-3), 147,1 (C-4), 36,0 (C-5), 38,1 (C-6),
124,5 (C-7), 133,7 (C-8), 39,0 (C-9), 25,1 (C-10), 131,9 (C-11), 133,4
(C-12), 14,6 (C-13), 15,0 (C-14), 36,0 (C-17), 65,0 (C-18), 103,2 (C3’), 36,0 (C-4’), 24,3 (C-5’), 52,0 (C-5a’), 36,6 (C-6’), 34,2 (C-7’), 23,7
(C-8’), 43,8 (C-8a’), 30,4 (C-9’), 100,8 (C-10’), 87,0 (C-12’), 80,4 (C12a’), 12,7 (C-13’), 20,2 (C-14’), 25,6 (C-15’).
4.1.1.3 Tổ hợp của azazerumbone 103 và azazerumbone oxide 108 với
PBr

(143),
3-(N-ethylpiperazinyl1)methyl-4-methoxybenzaldehyde (144), 3-(N-phenyl- piperazinyl1)methyl-4-methoxybenzaldehyde (145), 3-thyminylmethyl-4-methoxybenzaldehyde (146), 3-uracilylmethyl-4-methoxybenzaldehyde (147).
Đối với các tổ hợp của các 2ꞌ-hydroxychalcone và thymine, các
aldehyde được sử dụng gồm 129, 130, 132-136, 141, 143-145 trong đó
các chất 143-145 được tổng hợp từ p-anisaldehyde 130 theo sơ đồ sau:
8


Các tác nhân và điều kiện: (i) HCHO 37%, ZnCl2, HCl đặc, 50oC, 0,5giờ, đun hồi lưu,
85%; (ii) dẫn xuất piperazine, K2CO3, DMF, vi sóng 10 phút.

4.1.2.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine
Các chalcone có chứa thymine được tổng hợp bằng phản ứng
ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa các hợp phần ketone chứa thymine và
các aldehyde đã nêu ở trên để tạo thành các chalcone chứa thymine đích
tương ứng. Với các dẫn xuất của benzaldehyde không chứa nhóm –OH
như 129, 130, 132-134, 143-145 phản ứng được tiến hành trực tiếp trong
dung môi ethanol, KOH xúc tác. Đối với các aldehyde có chứa nhóm –
OH như 135, 136 và 141, trước hết bảo vệ nhóm -OH bằng THP trong
dichloromethane xúc tác là p-pyridinium-4-toluenesulfonate, sau đó các
aldehyde chứa nhóm bảo vệ –OTHP này được ngưng tụ ClaisenSchmidt với 5ꞌ-thyminylmethyl-2ꞌ-hdroxyacetophenone theo qui trình
chung để tạo thành các chalcone có nhóm –OTHP với hiệu suất cao từ
75-78%, bước cuối cùng là loại bỏ nhóm bảo vệ THP bởi xúc tác ptoluenesulfonic acid trong methanol [173] để tạo thành các chalcone
đích với hiệu suất tổng từ 45-50%.

Tác nhân và điều kiện: (i) KOH, EtOH, nhiệt độ phòng, 24h, 46-67%, (ii) KOH, EtOH,
40oC, 12 h, 73-78%, (iii): PTSA, MeOH, nhiệt độ phòng, 4 h, 45-49%.

9


Ví dụ dữ liệu phổ hợp chất 162: 1H-NMR (DMSO-d6, 500
MHz, ppm) δ 12.27 (s, 1H, 2'-OH), 11.31 (s. 1H, 3''-NH), 8.16 (d, J =
2.0 Hz, 1H, H-6'), 7.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-β), 7.80 (m, 4H, H-α, H6'', H-2 and H-6), 7.48 (dd, J1,= 2.0 Hz, J2,= 8.5 Hz, 1H, H-4'), 7.37 (d,
overlap, J = 8.5 Hz, 2H, H-3 and H-5), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3'),
5.60 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H, H-5''), 4.86 (s, 2H, 5'-CH2-), 2.95
(m, 1H, 4-CH=), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H, 4-CH(CH3)2). 13C-NMR
(DMSO-d6, 125 MHz, ppm) δ 193.0 (C=O), 163.5 (C-4''), 160.8 (C-2'),
151.9 (C-4), 151.0 (C-2''), 145.2 (C-6''), 144.7 (C-β), 135.4 (C-4'), 132.1
(C-1), 130.4 (C-6'), 129.1 (C-2 and C-6), 127.4 (C-5'), 126.9 (C-3 and
C-5), 121.2 (C-α), 121.1 (C-1'), 118.1 (C-3'), 101.3 (C-5''), 49.6 (5'CH2-), 33.4 (4-CH=), 23.5 (4-CH(CH3)2). ESI-HRMS: tính toán
C23H23N2O4 390.1579; phát hiện 391.1523 [M+H]+.
10


Tác nhân và điều kiện: (i) KOH, EtOH, nhiệt độ phòng, 24h, 46-67%, (ii) KOH, EtOH,
40oC, 12 h, 73-78%, (iii): PTSA, MeOH, nhiệt độ phòng, 4 h, 45-49%.

4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa dẫn xuất 5-fluorouracil.
+ Các hợp phần ketone chứa 5-FU được tổng hợp theo sơ đồ sau:

Tác nhân và điều kiện: (i) paraformaldehyde, HCl đặc, 35 oC, 8h, 75%; (ii) 5fluorouracil, K2CO3, DMF, nhiệt độ phòng, 3h, 37% và 21%.

+ Các aldehyde 146, 147 được chuẩn bị từ p-anisaldehyde (130):

Tác nhân và điều kiện: (i) HCHO 37%, ZnCl2, HCl đặc, 50oC, 0,5 h, hồi lưu 85%;
(ii) uracil hoặc thymine, K2CO3, DMF, MW 10 phút.

Bước cuối cùng trong tổng hợp dãy chalcone đầu tiên chứa 5fluorouracil là ngưng tụ Claisen-Schmidt của 5-(5-fluorouracil)methyl11



(4''-CH2-), 30.7 (3'''-CH2=).
4.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no khác
4.2.1 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa imidazole
Một số các 2ꞌ-hydroxychalcone mới có chứa vòng imidazole được
tổng hợp theo sơ đồ sau:

Tác nhân và điều kiện: (i): Imidazole, K2CO3, DMF, vi sóng, 20 phút, 59%.
(ii) KOH, EtOH, nhiệt độ phòng, 24 h, 39-63%

Các phản ứng tạo chalcone chứa imidazole đạt hiệu suất trung
bình, các sản phẩm thu được có màu vàng đặc trưng của chalcone.
Cấu trúc của chất trung gian 195 và các chalcone 196-202 được
khẳng định bằng các phổ NMR và HRMS.
4.2.2. Tổng hợp các dẫn ketone α,β-không no có chứa nhóm
phenylacetamide
Tiếp theo là tổng hợp các 2ꞌ-hydroxychalcone với phần cấu trúc
giống như 4-hydroxyphenylacetamide ở vòng A.
13


Sơ đồ tổng hợp các chalcone chứa chất này như sau:

Tác nhân và điều kiện (i): parafromaldehyde, HCl đặc, 35oC, 8h, 60%;
(ii): KCN/benzene, H2O, 50oC, 2 h, 63%, (iii): HCl,50oC, 50.7%, (iv): KOH, EtOH,
nhiệt độ phòng., hiệu suất 32 – 65%.

Cấu trúc của các sản phẩm trung gian 203, 204 và các chất chất
đích 205-211 được xác định bằng các phổ NMR và MS.
4.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm
methoxymethyl

Giá trị IC50 (g/mL)
Dòng tế bào
TT
KH mẫu
Hep-G2
LU-1
RD
FL
Vero
0,24
0,32
0,14
0,21
2,23
Ellipticine
1
Zerumbone
1,95
3,64
1,37
2,89
7,43
2
102
3
17,82
103
4
23,7
112

10,23
122
Trong số 10 dẫn xuất của zerumbone được đánh giá hoạt tính
gây độc tế bào cùng với zerumbone có tới 9 dẫn xuất có hoạt tính gây
độc với ít nhất một dòng tế bào thử nghiệm. Trong đó đáng chú ý là các
dẫn xuất tạo thành bởi các tổ hợp giữa azazerumbone, azazerumbone
oxide với dihydroxyartemisinin (DHA) thể hiện hoạt tính gây độc tế bào
trực tiếp khá ấn tượng lên các dòng tế bào ung thư người gồm: Hep-G2,
RD, FL với IC50 dưới 1μg/mL và LU-1 với IC50< 4 μg/mL. Đặc biệt tổ
hợp 116 có khả năng gây độc dòng tế bào ung thư cổ tử cung FL ngang
với chất đối chứng dương ellipticine (IC50 = 0,2 μg/mL).
Đối với tế bào lành VERO các dẫn xuất của zerumbone cũng
thể hiện hoạt tính gây độc nhưng thấp hơn hẳn so với các tế bào ung thư.
3.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa các nucleoside
3.3.2.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các chalcone chứa thymine
và uracil
16


Bảng 2: Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa thymine và
uracil
Giá trị IC50 (g/mL)
Dòng tế bào
TT KH mẫu
MCF-7 SK-LU-1 SW480 Hep-G2 P388
1
4.78
5.27
5.25
11.43

6
>100
>100
>100
>100
>100
153
7
25.10
28.53
32.12
19.75
22.95
154
8
20.55
25.58
23.49
23.86
21.80
155
9
5.22
6.30
7.83
6.83
4.93
156
10
6.03

19.40
24.26
161
15
9.85
5.47
9.87
5.37
5.97
162
16
23.28
14.71
22.18
14.12
13.41
163
17
11.87
19.73
17.71
12.56
17.76
164
18
13.30
22.51
24.55
19.31
23.21

chống lại các dòng tế bào ung thư MCF-7, LU-1, SW480, Hep-G2 và
P338 tốt nhất với các giá trị IC50 lần lượt là 4.42, 4.81, 5.27, 3.67 và
4.11μg/mL.
Trong dãy chalcone chứa uracil (159-168), các hợp chất 159,
162 và 168 có khả năng ức chế cả 5 dòng tế bào và dường như sự có
mặt của các nhóm cho electron như –OCH3, isopropyl hoặc nhóm bazơ
3-(N-phenylpiperazinyl-1)-methyl tại C-4 hoặc C-3 của chalcone có lợi
cho hoạt tính gây độc tế bào, các hoạt chất này thể hiện hoạt tính này
trên cả 5 dòng tế bào với các giá trị IC50 trong khoảng từ 4,19-10,16
17


μg/mL, đặc biệt hợp chất 168 thể hiện khả năng ức chế tốt nhất các tế
bào MCF-7, LU-1, SW480, Hep-G2 và P338 với các giá trị IC50 lần lượt
là 5,00; 5,24; 6,17; 5,37 và 4,79 μg/mL.
3.3.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa 5-fluorouracil
Bảng 3: Hoạt tính gây độc tế bào của các tổ hợp của chalcone với 5fluorouracil
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

9.38
190
3.05
191
3.78
192
1.48
193
5-Fluorouracil
4.74
Ellipticine
0.46

RD
>20
18.65
16.84
>20
>20
10.84
>20
>20
19.53
8.82
>20
13.64
>20
10.95
>20
0.42

8.17
15.04
>20
>20
>20
>20
19.21
>20
5.47
6.96
>20
19.95
>20
>20
19.12
>20
7.02
10.75
>20
3.33
0.44
0.39

Kết quả cho thấy hầu như tất cả các chalcone chứa 5fluorouracil đã tổng hợp được đều có khả năng gây độc tế bào đối với cả
4 dòng tế bào ung thư Hep-G2, RD, LU-1 và FL. Sự có mặt của nhóm
cho electron methoxy ở các vị trí C-1, C-2 và C-3 trong các chalcone
172-176 ít ảnh hưởng đến hoạt tính gây độc tế bào, trong khi sự có mặt
đồng thời của 3 nhóm này tại C-2, C-3 và C-4 của chalcone 174 dẫn đến
sự mất hoạt tính. Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy trong
chalcone 176 và 178 với nhóm thế methyl (-CH3) tại C-4 hoặc các nhóm


Hợp chất
Hep-G2
>5
>5
>5
>20
>5
>5
>5

RD
18.65
>20
10.84
1,23
>20
4,33
16.84

LU-1
>5
>5
>5
>5
>5
>5
>5

205

đồng thời 3 nhóm cho điện tử -OCH3 ở các vị trí C-3, C-4 và C5 thể
hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh nhất với dòng Hep-G2 (hoạt chất
226 có IC50 = 6,71 μg/mL).
Bảng 5: Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm
methoxymethyl
IC50 (μM)
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9

Hợp chất
216
217
218
219
220
221
222
223
Ellipticine

HepG2
15.82

19.57
16.27
9.61
5.74
7.43
19.12
11.08

Ellipticine

1.87

1.70

RD
14.81
>20
>20
10.01
18.56
14.81
18.53
>20
1.70

10
11
12
13
14

>20
234
3
>20
>20
235
20


4
5
6

11.65
14.85
236
6.30
4.96
237
Ellipticine
1.87
1.71
Kết quả cho thấy 4-isopropyl-2ꞌ,4ꞌ-hydroxychalcone 233, 4isopropyl-4ꞌ-hydroxychalcone 236 và dẫn xuất của nó 4-isopropyl-3ꞌpiperidinylmethyl-4ꞌ-hydroxychalcone 237 thể hiện hoạt tính gây độc tế
bào với dòng Hep-G2 với các giá trị IC50 lần lượt là 16,13; 11,65 và
6,30 μM trong khi các dẫn chất này cũng thể hiện hoạt tính gây độc lên
dòng RD với các giá trị IC50 tương ứng là 14,65; 14,85 và 4,69 μM.
Ngoài ra, các chalcone được tạo thành từ hợp phần ketone gồm 2,5dihydroxyacetophenone 235, 4-methoxy-2-hydroxyacetophenone 234
đã không thể hiện hoạt tính. Hợp chất 237, một Mannich base chứa
piperidin thể hiện hoạt tính mạnh nhất với cả 2 dòng với các giá trị IC50
tương ứng là 6,30 và 4,96 μM.

Bảng 6: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế hình thành khối u trên thạch
mềm của một số chalcone
Kích thước trung bình
Nồng độ
Mật độ hình
của khối u
mẫu thử
thành khối u
Kí hiệu mẫu
% giảm so
cao nhất
Đường
giảm so với
với đối
kính (µm)
đối chứng (%)
(g/ml)
chứng
0
0
DMSO 1%
28,481,58
5
152
57,63
12,070,48
47,460,96
5
226
48,88


f

Hình 1: Hình ảnh các khối u trên thạch mềm của mẫu đối chứng (a),
mẫu 152 (b), mẫu 226 (c), 219 (d), 237 (e) và 162 (f)
Như vậy, hầu hết các chalcone thử nghiệm đều thể hiện hoạt
tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u trên thạch mềm khá rõ rệt,
trong khi mẫu đối chứng (DMSO) các khối u phát triển mạnh, mật độ
các khối u dày, bề mặt thô giáp thì các mẫu được xử lý với các chalcone
152 (b), 162 (f), 226 (c) và 219 (d) có bề mặt nhẵn hơn nhiều mật độ
khối u và đường kính trung bình của các khối u giảm đi rõ rệt. Tính toán
trên phần mềm chuyên dụng cho thấy dẫn xuất 4-isopropyl-5ꞌmethoxymethyl-2ꞌ-hydroxychalcone có tác dụng làm giảm mật độ hình
thành khôi u lớn nhất (59,32 ± 1,5 %) và giảm dần theo thứ tự các
chalcone 219>226=237>162>152 (bảng 4.32). Tuy nhiên, kích thước
khối u lại giảm theo thứ tự 162 > 152 > 219 > 226 > 237 khi cùng so với
lô chứng, điều này chứng tỏ rằng mặc dù các chalcone chứa nucleobase
ít có khả năng ngăn chặn sự hình thành khối u hơn so với các chalcone
khác nhưng nhờ sư tương thích sinh học tốt hơn các chalcone khác nên
các chalcone này có thể đã xâm nhập tốt hơn qua màng tế bào Hep-G2
vì vậy các chalcone này lại ức chế tốt hơn sự phát triển của các khối u
so với các chalcone còn lại.
V. KẾT LUẬN
1. Từ zerumbone đã điều chế được 14 chất mới trong đó các chất trung
gian chìa khóa 102, 103, 107 và 108 được tổng hợp thành công từ
phản ứng chuyển vị Beckmann các dẫn xuất zerumbone oxime (100,
101) và dẫn xuất mới zerumbone oxide oxime (105, 106). Từ các
chất trung gian này, bằng các phản ứng N-alkyl hóa, phản ứng Click
đã tổng hợp được 9 tổ hợp mới với các chất khác nhau như AZT,
dihydroartemisinin, PBr và acetic acid: đó là các chất 112-114, 116118 và 120-122.
2. Từ các nucleoside gồm thymine, uracil và dẫn xuất của uracil là 5fluorouracil đã tổng hợp được 35 chalcone mới gồm: 11 chalcone