BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

LÊ PHONG

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ KETONE ,-KHÔNG NO
CÓ CẤU TRÚC TƯƠNG TỰ TRONG THIÊN NHIÊN

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC

HÀ NỘI – 2016


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ............................................................................................ 3
1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no .................................................. 3
1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ ......................................................................... 3
1.1.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật ............................ 5
1.1.2.1 Các chalcone ........................................................................................... 5
1.1.2.2 Các flavone ............................................................................................. 7
1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác ........................... 8
a. Giới thiệu về zerumbone.............................................................................. 9
b. Một số chuyển hóa chính của zerumbone ................................................. 12
c. Giới thiệu về chalcone ............................................................................... 14

2.3.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu ...................................................................... 36
2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ................................................. 36
2.4.1 Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào (cytotoxicity) ........................... 36
2.4.2 Phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển
khối u 3 chiều trên thạch mềm in vitro. ................................................................ 37
2.5 Phương pháp đánh giá hoạt tính IDO in vitro. .................................................... 38
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM................................................................................... 39
3.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone ............................................................... 39
3.1.1 Tổng hợp các tổ hợp (112-114) của azazerumbone và azazerumbone
oxide với AZT ....................................................................................................... 39
3.1.1.1 Chuẩn bị các azazerumbone (102, 103) ............................................... 39
a. Tổng hợp zerumbone oxime (100, 101) .................................................... 39
b. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxime ................................................... 39
3.1.1.2 Chuẩn bị các azazerumbone oxide (107, 108) ..................................... 40
a. Tổng hợp zerumbone oxide (104) ............................................................. 40
b. Tổng hợp zerumbone oxide oxime 105, 106 ............................................. 40
c. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxide oxime ......................................... 40
3.1.1.3 Tổng hợp các azazerumbone và azazerumbone oxide propargyl
(109-111) .......................................................................................................... 40
3.1.1.4 Qui trình chung cho phản ứng đóng vòng Click triazole của các
azazerumbone propargyl (109, 110) và azazerumbone oxide propargyl
(111) với AZT................................................................................................... 41
3.1.2 Tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide
với artemisinin (116-118) ..................................................................................... 41
3.1.2.1 Tổng hợp 2-(10β-dihydroarteminoxy)ethyl bromide (92) ................... 42
3.1.2.2 Qui trình chung cho tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone,
azazerumbone oxide với artemisinin (116-118) ............................................... 42
3.1.3 Tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone oxide với
PBr 121-122 .......................................................................................................... 43
ii

3.2.3.4 Tổng hợp các tổ hợp của chalcone và 5-fluorouracil thông qua
cầu liên kết 1,2,3 triazole (189-193). ................................................................ 55
3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no khác ............................................................ 60
iii


3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm imidazole 196-202 ........... 60
3.3.1.1 Tổng hợp 5ꞌ-(1-imidazolyl)methyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone (195) ..... 60
3.3.1.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng imidazole ...................................... 61
3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm phenylacetamide 205211......................................................................................................................... 62
3.3.2.1 Tổng hợp 5ꞌ-cyanomethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone 203 ..................... 62
3.3.2.2 Tổng hợp 3'-acetyl-4'-hydroxyphenylacetamide 204 ........................... 62
3.3.2.3 Qui trình chung tổng hợp các 2'-hydroxy-5'-chalconylacetamide
205-211 ............................................................................................................. 63
3.3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl 216230......................................................................................................................... 64
3.3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ
2ꞌ-hydroxyacetophenone 216-223 .................................................................... 64
a. Tổng hợp 5ꞌ-methoxymethyl-2ꞌ-hydroxyacetophenone 212 ...................... 64
b. Tổng hợp các 5ꞌ-methoxymethyl-2ꞌ-hydroxychalcone 216-223 ................ 64
3.3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ
4ꞌ-hydroxyacetophenone 224-230 .................................................................... 65
a. Tổng hợp 3ꞌ-chloromethyl-4ꞌ-hydroxyacetophenone 214.......................... 65
b. Tổng hợp 3ꞌ-methoxymethyl-4ꞌ-hydroxyacetophenone 215 ..................... 66
c. Qui trình chung tổng hợp các 3ꞌ-methoxymethyl-4ꞌ-hydroxychalcone
224-230 .......................................................................................................... 66
3.3.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác 233-237 ....... 67
3.3.4.1 Qui trình chung tổng hợp các chalcone 233-235.................................. 67
3.3.4.2 Tổng hợp chalcone 236 ........................................................................ 68
3.3.4.3 Tổng hợp 4'-hydroxy-3'-(piperidinylmethyl)-4-isopropylchalcone
(237).................................................................................................................. 68

no đã tổng hợp ......................................................................................................... 133
4.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất zerumbone .............................. 133
4.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa các nucleoside ............... 135
4.3.2.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các chalcone chứa thymine
và uracil .......................................................................................................... 135
4.3.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa 5-fluorouracil ......... 136
4.3.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa
nhóm acetamide .................................................................................................. 138
4.3.4 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa
nhóm methoxymethyl trong vòng A ................................................................... 139
4.3.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của hợp phần ketone đến hoạt tính gây độc tế
bào của các chalcone ........................................................................................... 140
4.3.6 Nghiên cứu hoạt tính ức chế Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO)........... 141
4.3.7 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển của các khối u
Hep-G2 trên thạch mềm ...................................................................................... 143
V. KẾT LUẬN ............................................................................................................145
v


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1 Một số chalcone điển hình có hoạt tính sinh học từ thực vật

6



87

4.7 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần thymine

98

4.8 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần thymine

100

4.9 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần uracil

104

4.10 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần uracil

106

4.11 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil

111

4.12 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil

112

4.13 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 5-fluorouracil và

118

130

methoxymethyl
4.21 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần 4'-hydroxy-3’methoxymethyl
vi

131


4.22 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần 4'-hydroxy-3’-

132

methoxymethyl
4.23 Tín hiệu phổ 1H-NMR của chalcone chứa hợp phần Isopropyl

133

4.24 Tín hiệu phổ 13C-NMR của chalcone chứa hợp phần Isopropyl

133

4.25 Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất của zerumbone

134

4.26 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa thymine và uracil

136



1.1 Quá trình sinh tổng hợp và chuyển hóa chalcone thành các hợp

Trang
16

chất khác nhau
4.1 Một phần phổ HSQC của 112

79

4.2 Một phần phổ HMBC của 112

79

4.3 Một phần phổ HSQC của 116

83

4.4 Một phần phổ HMBC của 116

84

4.5 Phổ HRMS của 116

84

4.6 Một phần phổ 1H-NMR của 153

96


109

4.15 Phổ 13C-NMR của 171

109

4.16 Một phần phổ HMBC của 171

110

4.17 Một phần phổ HSQC của 171

110

4.18 Phổ 1H-NMR của 189

116

4.19 Phổ 13C-NMR của 189

116

4.20 Một phần phổ HSQC của 189

117

4.21 Một phần trong phổ HMBC của 189

117


Trang

1.1

Sinh tổng hợp zerumbone

10

4.1

Quá trình tổng hợp các azazerumbone 102 và 103

72

4.2

Quá trình tổng hợp các azazerumbone oxime

72

4.3

Quá trình tổng hợp các azazerumbone oxide 107 và 108

73

4.4

Quá trình epoxy hóa các azazerumbone


Quá trình tổng hợp các tổ hợp của 119 và các azazerumbone 103, 108

86

4.10

Tổng hợp azazerumbone acetic acid 124

88

4.11

Tổng hợp các hợp phần ketone chứa thymine và uracil

92

4.12

Quá trình tổng hợp các dẫn xuất 143-145 của benzaldehyde

93

4.13

Quá trình tổng hợp các chalcone chứa thymine

95

4.14

4.19

115

4.20

Cơ chế của phản ứng Click đóng vòng triazole [176]
Quá trình tổng hợp các chalcone chứa imidazole

4.21

Quá trình tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide

125

4.22

126

4.23

Cơ chế thủy phân nhóm nitril trong môi trường axít
Quá trình tổng hợp các chalcone chứa nhóm methoxymethyl

4.24

Quá trình tổng hợp một số 4-isopropylchalcone

132



IR

Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại

UV

Ultraviolet spectroscopy

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng từ

H-NMR

hạt nhân proton
13

C-NMR

Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng
từ hạt nhân carbon 13

DEPT

Distortioless Enhancement by Polarisation Transfer: Phổ DEPT

COSY

Correlation Spectroscopy: Phổ tương tác 2 chiều đồng hạt nhân 1H-1H

IC50

The half maximal inhibitory concentration: Nồng độ tác dụng ức
chế 50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm

LD50

Lethal dose 50%: liều gây chết 50% cá thể nghiên cứu

MIC

Minimum inhibitory concentration: Nồng độ ức chế tối thiểu

Tnc

Nhiệt độ nóng chảy

AZT

azidothymidine

DHA

Dihydroartemisinin
x


CoA

Coenzyme A

MCF-7

Dòng tế bào ung thư vú

P338

Dòng tế bào ung thư bạch cầu chuột

HIV-1

Human immunodeficiency virus type 1

FPP

fanesyl diphosphate

ZSS1

enzyme α-humulene synthase

NF-κB

Nuclear factor-kappaB

DMSO

Dimethyl sulfoxide

TMS


IDO

Indoleamine-2,3-dioxygenase

TDO

Tryptophan 2,3-dioxygenase

NCI

National Cancer Institute

PM

[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethylsunfonylamino) pyrimidin-5-yl]methanol

PBr

[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethylsunfonylamino) pyrimidin-5-yl]methyl bromide

ELISA

Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
xi


MỞ ĐẦU
Nghiên cứu, tìm kiếm các chất mới có hoạt tính sinh học có sử dụng các hợp
chất thiên nhiên làm chất dẫn đường nhằm thiết kế, tổng hợp các chất có thể sử dụng
làm thuốc hay trong thiết kế thuốc luôn là một mục tiêu quan trọng của các nhà khoa

Với mục đích đóng góp thêm những nghiên cứu mới về đối tượng này, luận án
“Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,βkhông no có cấu
trúc tương tự trong thiên nhiên” trình bày một số chuyển hóa mới của zerumbone,
tổng hợp một số chacone mới có chứa các nhóm thế khác nhau dựa trên chalcone mẹ
có hoạt tính xuất hiện nhiều trong thực vật và sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào đối với
một số dòng tế bào ung thư người nhằm định hướng cho việc khai thác một số các hợp
chất mới có hoạt tính tiềm năng trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe cộng đồng.

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no
Các hợp chất ketone α,β-không no là những hợp chất được tìm thấy nhiều trong
thiên nhiên trong đó điển hình nhất là các hợp chất mang màu như chalcone, flavone
và những chất có liên quan. Các hợp chất này có phổ hoạt tính sinh học rộng, đặc biệt
là hoạt tính chống ung thư, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng nhóm ketone α,β-không no
có vai trò chìa khóa quyết định đến hoạt tính sinh học của chúng. Trong thiên nhiên
các hợp chất ketone α,β-không no được tạo thành trong quá trình sinh tổng hợp bởi
một số con đường, chẳng hạn trong thực vật các hợp chất ketone α,β-không no mang
màu như chalcone, aurone và flavonoids được tạo thành từ 4-coumaroyl-CoA và
malonyl-CoA trong quá trình tổng hợp các anthocyanidin.
Ngoài sự xuất hiện trong thiên nhiên, các ketone α,β-không no có thể được tổng
hợp bởi rất nhiều con đường khác nhau để tạo ra một số lượng lớn các chất với cấu
trúc đa dạng và các hoạt tính sinh học quý được ứng dụng trong thực tế.
1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ
Các hợp chất ketone α,β-không no là một hệ liên hợp giữa C=C và C=O còn
được biết đến là các hợp chất ketone α,β-không no với công thức tổng quát như sau:

Hệ liên hợp C=C và C=O được thể hiện rất rõ trên các phổ như hồng ngoại, tử

chuyển π→π* (đôi electron π của liên kết trans vinyl).
Ngoài ra còn có các cực đại hấp thụ nhỏ hơn đặc trưng của các nhân thơm hoặc
dị vòng nối với nhóm này.
Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR):
Phổ cộng hưởng từ proton của nhóm ketone α,β-không
no có những đặc trưng rất dễ nhận ra do sự tổ hợp của cả 2 hiệu
ứng gồm hiệu ứng cảm ứng và hiệu ứng liên hợp (các electron π
không cư trú đồng đều trên hệ liên hợp mà có xu hướng lệch về
phía nguyên tử oxi) và hiệu ứng không đẳng hướng thường thấy
trong nhóm này. Mặt khác, do cấu hình trans bền nên trong
phần lớn các hợp chất 2 proton của nhóm này thường có cấu hình trans thể hiện rất đặc
trưng, dễ nhận thấy trên phổ proton nhờ hiệu ứng mái nhà với hằng số tương tác J lớn
trong khoảng từ 14-17 Hz.
4


Phổ proton của các hợp chất ketone α,β-không no thường xuất hiện một số
trường hợp sau [8]:
- Các proton H-β trong nhóm ketone α,β-không no không bị che phủ bởi sự
cộng hưởng thường dẫn tới độ chuyển dịch hóa học của H-β lớn hơn H-α.
- Trong rất nhiều trường hợp vinyl thế, nguyên tử oxy không che phủ các
proton H-α bởi hiệu ứng cảm ứng nhưng lại che phủ H-β bởi sự cộng hưởng dẫn đến
độ chuyển dịch hóa học của H-α lớn hơn H-β trường hợp này chính là hiệu ứng không
đẳng hướng do nhóm C=O tạo ra.
Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 (13C-NMR):
Không giống như phổ proton, do hiệu ứng cảm ứng và hiệu ứng liên hợp trong
nhóm ketone α,β-không no nên C-β thường có độ chuyển dịch lớn hơn C-α và tín hiệu
cộng hưởng của các nguyên tử cacbon này thường xuất hiện trong vùng có 100 ppm

Gây độc một số tế bào [9] [10]
ung thư.

Flavokavain A
2

Crotalaria
orixensis (rễ)

Chống sốt rét.

[11]

Chống ung thư, tiểu
đường, chống sốt rét,
kháng khuẩn, kháng
viêm, chống béo phì.

[12]
[13]
[14]

Kháng khuẩn, kháng
viêm, kháng u, chống
oxy hoá, chống ký sinh
trùng, chống loét.

[15]
[16]
[17]


6

Glycyrrhiza
uralensis
Licorice (rễ)

Chống oxy hóa, kháng
viêm, kháng u, kháng
khuẩn.

[19]
[20]

Gây độc dòng tế bào
ung thư Hep-G2.

[21]

Isoliquiritigenin
7

Litsea
rubescens

Trong thực vật, chalcone được sinh tổng hợp từ 4-coumaroyl-CoA và malonylCoA đồng thời là chất trung gian trong sinh tổng hợp flavone và anthocyanidin của
thực vật [22].

1.1.2.2 Các flavone
Các flavone có cùng bộ khung cơ bản với chalcone, tuy vậy điểm khác biệt về


[25] [26]

Acacetin
2

Nhiều loài
thực vật: táo,
hành, rượu
vang đỏ…
Quercetin

7


3

5

Nhiều loài
thực vật: mùi
tây, hành tây,
cam, trà, hoa
cúc,...

Kháng viêm, chống oxy
hoá, chống ung thư, ức
chế phát triển tế bào pha
G2/M…


thực vật: rau,
trái cây, hạt,
hoa quả, trà,
…
Myricetin
(3,3’,4’,5,5’,7hexahydroxyflavone)

6

Thực vật họ
cam quýt.

Tangeretin
7

Có trong
nhiều loài
thực vật.
Kaempferol

8

Scutellaria
baicalensis

Wogonin

1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác
Ngoài các chalcone và flavone, rất nhiều các hợp chất ketone α,β-không no
trong tự nhiên khác cũng đã được phân lập và nghiên cứu hoạt tính sinh học, điển hình


[38] [39]
[40]

Malloapelta B
2

Zingiber
zerumbet
(Gừng gió)

Zerumbone
4

Laggera
decumbens
(lá)

5

Calophyllum
lanigerum

Diệt cỏ

[41]

Kháng HIV-1

[42]



Trong thực vật, zerumbone được sinh tổng hợp từ farnesyl diphosphate (FPP)
nhờ enzyme đóng vòng terpene (terpencyclase), cụ thể trong sinh tổng hợp zerumbone
vòng humulene được hình thành từ farnesyl diphosphate nhờ enzyme α-humulene
synthase (ZSS1), một enzyme P450 khác là CYP71BA1 xúc tác cho phản ứng
hydroxyl hóa ở vị trí C-8 của vòng humulene để tạo thành zerumbol với đặc thù lập
thể riêng biệt. Cuối cùng enzyme dehydrogenase xúc tác cho quá trình oxi hóa nhóm
OH mới sinh để tạo thành zerumbone [50].

Sơ đồ 1.1: Sinh tổng hợp zerumbone
Trong phân tử zerumbone, nhóm ketone α,β-không no đóng vai trò rất quan
trọng về hoạt tính sinh học và đã được khẳng định là trung tâm hoạt tính của hợp chất
này [38, 51, 52, 53], kết luận tương tự khi so sánh khả năng ức chế virus EBV trong tế
bào Raji (virus này là nguyên nhân dẫn đến một số bệnh ung thư) của zerumbone và
các hợp chất có cùng bộ khung là zerumbol và humulene cho thấy rằng khả năng ức
chế của zerumbol yếu hơn rất nhiều so với zerumbone còn humulene hầu như không
thể hiện hoạt tính [54].

Khoảng 20 năm trở lại đây, các hoạt tính sinh học của zerumbone bao gồm hoạt
tính kháng viêm, chống oxi hóa và chống ung thư được các nhà khoa học đặc biệt quan
10


tâm nghiên cứu. Tuy vậy, hoạt tính được các nhà nghiên cứu quan tâm hơn cả là hoạt
tính chống ung thư, rất nhiều báo cáo được đăng tải chỉ ra rằng zerumbone có khả
năng kháng nhiều dòng tế bào ung thư. Các kết quả nghiên cứu cả in vitro và in vivo
đều khẳng định zerumbone là chất chống ung thư mạnh, sesquiterpen này ức chế có
hiệu quả sự phát triển nhiều dòng tế bào ung thư người như ung thư gan, ung thư cổ tử
cung, ung thư vú, ung thư máu, ung thư tuyến tụy [55]. Các nghiên cứu sâu về cơ chế

tính của hợp chất này. Kết luận này cũng được Murakami và Nakamura [38,51] đề cập
đến trong các nghiên cứu hoạt tính kháng viêm và chống ung thư của zerumbone và
các dẫn xuất. Nghiên cứu độc tính cấp cho thấy zerumbone có LD50 = 1,84 g/kg và có
thể coi là ít độc [63], kết quả này góp phần khẳng định tiềm năng ứng dụng to lớn của
sesquiterpene này trong việc tạo ra các sản phẩm chức năng hoặc thuốc để phục vụ
công tác chăm sóc sức khỏe cộng đồng.

b. Một số chuyển hóa chính của zerumbone
- Các chuyển hóa ở nhóm C=O
Nhóm C=O của zerumbone có thể tham gia phản ứng khử hóa với NaBH4 hoặc
LiAlH4 để tạo thành zerumbol 23 và humulene 22 [64, 65, 66], phản ứng ngưng tụ với
dicyano methylene, với các amine hay hydrazide mạch thẳng hoặc thơm [4, 5] xúc tác
bởi CH3COOH để tạo ra các hợp chất dicyano của zerumbone 24, các imine dạng 25
và các dẫn xuất hydrazone dạng mạch thẳng 26 và thơm 27 tương ứng.

- Các chuyển hóa ở hệ liên hợp ketone α,β-không no
Phản ứng với các amine và potassium cyanide
Zerumbone có thể tham gia phản ứng cộng Michael với các amine để cho dạng
sản phẩm cộng 3,4 (28) cùng là một dạng đồng phân lập thể dia monoamine duy nhất
có cấu hình syn (trans) trong đó nhóm ketone α,β-không no chứa nhóm methyl ở vị trí
C-2 tham gia phản ứng cộng Michael [67].

12


Không giống với các phản ứng cộng amine, phản ứng cộng Michael của
zerumbone với KCN xảy ra ở cả 2 nhóm ketone α,β-không no để tạo thành 4 đồng
phân 29-33 lập thể dia trong đó 2 nhóm cyano nằm cùng phía với mặt phẳng vòng còn
2 nhóm methyl ở các vị trí C-2 và C-6 nằm ở phía ngược lại. Trong một phản ứng
khác, zerumbone được methoxy hóa ở vị trí C-3 dưới tác dụng của xúc tác BF3 để tạo