1
MỞ ĐẦU
Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật
biển là xu hướng đang phát triển mạnh mẽ. Hiện nay, có khoảng gần 20000
hợp chất được phân lập từ sinh vật biển. Tuy nhiên, việc thu thập mẫu sinh
vật biển rất khó khăn và số lượng không nhiều. Các hợp chất tách chủ yếu
để phục vụ xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính in vitro, là khuôn m
ẫu
cho các nghiên cứu tổng hợp bằng con đường sinh học hoặc hóa học.
Nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp các hợp chất có nguồn gốc
sinh vật biển được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, cung cấp đủ
mẫu cho các nghiên cứu sâu về hoạt tính in vivo và thử nghiệm lâm sàng,
đồng thời có thể thay đổi tạo thành các dẫn xuất mới có cấu trúc và hoạt
tính lý thú [2,49-61].
Hemiasterlin là một tripeptit có hoạt tính chống ung thư
ở ngưỡng
nM (0,3 nM) với nhiều dòng tế bào ung thư thực nghiệm, được phân lập từ
loài hải miên Hemiasterella minor vào năm 1994 [1]. Hoạt tính gây độc tế
bào của hemiasterlin do làm ngưng trệ sự phân bào ở giai đoạn metaphase
của động học tế bào nhờ ức chế quá trình polyme hóa tubulin và depolyme
hóa microtubule do gắn lên vị trí vinca peptit trên tubulin. Tác động này
tương tự như một số thuốc gắn lên tubulin đã được ứng dụng trong điều tr
ị
ung thư như paclitaxel (3,9 nM) hoặc vinblastin (0,79 nM) [4].
Do hàm lượng trong thiên nhiên rất thấp và việc thu thập mẫu khó
khăn [1,2]. Hợp chất này có cấu trúc lý thú và hoạt tính sinh học cao nên
được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp. Đã có rất nhiều
2
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. HEMIASTERLIN
Hemiasterlin là nhóm các tripeptit thiên nhiên mạch thẳng được phân
lập từ loài hải miên Hemiasterella minor. Phân tử hemiasterlin được cấu
tạo từ ba đơn vị amino axit bất thường. Do có độc tính mạnh với nhiều
dòng tế bào ung thư nên được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu.
Hiện nay, một số hemiasterlin đang được thử nghiệm điều trị ung thư ở giai
đoạn hai.
1.1.1. Phân lập hemiasterlin
Năm 1994, lần đầu tiên nhóm nghiên cứu của Kashman đã phát hiện
và phân lập được hemiasterlin (1) từ loài hải miên Hemiasterella minor ở
vịnh Dodwana với hàm lượng rất thấp 0,01% so với khối lượng mẫu khô
[1]. Cấu trúc phức tạp của hemiasterlin đã được Kashman chứng minh bằng
nhiều phương pháp phổ như phổ khối lượng phân giải cao bắn phá nhanh
ghép nối khối phổ (HRFABMS), phổ cộng hưở
ng từ hạt nhân 1D và 2D và
phổ IR đã khẳng định cấu trúc mạch thẳng của hemiasterlin gồm ba amino
axit bất thường sắp xếp lần lượt theo thứ tự A,B,C, nhưng không giải thích
được cấu hình không gian của các nhóm thế trên ba amino axit.
Tiếp theo, nhóm nghiên cứu của Raymond J. Andersen đã phân lập
được hai dẫn xuất khác của hemiasterlin là hemiasterlin A (5), hemiasterlin
5
B (6) từ loài hải tiêu Auletta và Cymbastella [2]. Do cấu trúc phức tạp của
hemiasterlin và hàm lượng hemiasterlin trong các mẫu hải tiêu rất thấp nên
đến năm 1996 cấu trúc không gian của hemiasterlin mới được khẳng định
nhờ phổ nhiễu xạ tia X [3], sau này được các nhà khoa học chứng minh
= 0,012 µg/ml), ung thư ovarian
carcinoma HEY (ED
50
= 0,0014 µg/ml), các dẫn chất hemiasterlin A, B có
hoạt tính gây độc tế bào mạnh hơn hemiasterlin (1) [2].
6
Năm 1997, nhóm nghiên cứu của Andersen đã phát hiện cơ chế
chống ung thư của hemiasterlin. Hoạt tính độc tế bào của hemiasterlin là do
làm ngưng trệ sự phân bào ở giai đoạn metaphase của động học tế bào nhờ
ức chế quá trình polyme hóa tubulin bởi sự gắn kết của hemiasterlin lên vị
trí Vinca peptit của tubulin. Tác động này tương tự như một số tác nhân
chống ung thư khác gắn kết lên tubulin đã được ứng dụng trong hóa tr
ị liệu
ung thư paclitaxel hoặc vinblastin, ở khoảng liều ED
50
từ 0,5 nM đến 28
nM [4,22,50].
Như vậy, nhóm chất hemiasterlin được phân lập từ loài hải miên
không chỉ có cấu trúc hóa học độc đáo mà chúng còn có hoạt tính gây độc
tế bào mạnh với nhiều dòng tế bào ung thư. Kết quả này đã mở ra hướng
nghiên cứu tìm các hợp chất chống ung thư mới có nguồn gốc sinh vật biển
[23].
1.2. TỔNG HỢP TOÀN PHẦN HEMIASTERLIN THEO ANDERSEN
Hemiasterlin có hoạt tính gây độc tế bào ung thư rất cao nên được
nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu nhằm tìm kiếm các thuốc mới cho
điều trị ung thư có nguồn gốc thiên. Tuy nhiên, hàm lượng của hemiasterlin
trong tự nhiên rất thấp (0,01%) và quá trình thu thập mẫu hải miên gặp
nhiều khó khăn nên quá trình phân lập hemiasterlin thường không đủ cho
nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính và cấu trúc [1]. Đặc biệt hemiasterlin có
CO
2
Me
CH
2
N
2
,Et
2
O
KHMDS,
MeI, THF
KHMDS
MeI, THF
N
Me
CH
2
OH
N
Me
CHO
N
Me
CH=CHOMe
N
Me
CH
2
CO
4
,
t-BuOH, H
2
O
8
9
10
11
12
1314
15
16
Me
Me
Me
Sơ đồ 1.1.
Đầu tiên, nguyên liệu indol-3-ylaxetic axit (8) được chuyển hóa
thành dẫn xuất metyl este 9 nhờ phản ứng với diazometan trong dung môi
dietyl ete, tiếp theo hợp chất 9 được metyl hóa liên tiếp hai lần trong sự có
mặt của bazơ mạnh KHMDS với tác nhân metyl hóa MeI trong dung môi
THF, tạo thành sản phẩm dimetyl hóa 11. Sau đó, khử hóa chọn lọc chất 11
bằng tác nhân DIBAL-H trong THF ở nhiệt độ thấp tạo thành ancol bậc
một 12. Ti
ếp theo ancol 12 được oxy hóa chọn lọc bằng MNO trong sự có
mặt của TPAP trong dung môi diclometan tạo thành andehit 13. Tăng mạch
cacbon của chất 13 nhờ phản ứng Wittig với Ph
3
PCH
O
O
O
16
17
KHMDS, trisylN
3
,
THF, -78
o
C
N
O
O
O
18
N
3
OH
O
HN
Me
21
N
Me
N
Me
N
Me
N
Me
Boc
20
OH
O
HN
Boc
N
Me
LiOH, H
2
O
2
,MeOH
OCH
3
O
HN
Me
N
Me
NaH, MeI, DMF
LiOH, MeOH, H
2
O
22
23
24
Block 1
2
Cl
2
tạo thành sản phẩm chọn lọc lập thể E-olefin 28. Sau đó
loại bỏ nhóm bảo vệ Boc của chất 28 bằng axit trifloaxetic tạo thành chất
29 (block 3) với hiệu suất 95%.
Andersen tổng hợp dipeptit block 2,3 (32) nhờ phản ứng ghép nối
của block 3 (29) với block 2 là L-Boc-leuxin (30) trong sự có mặt của các
tác nhân hoạt hóa PyBroP và DMAP, trong dung môi diclometan tạo thành
chất 31. Sau đó loại nhóm bảo vệ Boc nhờ phả
n ứng TFA tạo thành muối
32, tiếp theo muối 32 phản ứng với chất 23 (block 1) tạo thành dẫn xuất
etyl este 33 có nhóm bảo vệ Boc ở block 1. Nhóm Boc của este 33 được
loại bỏ nhờ phản ứng với TFA tạo thành chất 34, cuối cùng thủy phân chất
10
34 để loại bỏ nhóm etyl của đầu este bằng tác nhân tủy phân chọn lọc là
LiOH trong hỗn hợp dung môi metanol: nước ở nhiệt độ phòng trong thời
gian 15h tạo thành hemiasterlin (1) với hiệu suất 83% [2] (sơ đồ 1.4). Hiệu
suất tổng mà Andersen tổng hợp hemiasterlin từ nguyên liệu đầu là 0,6%. Sơ đồ 1.4. Tổng hợp mạch nhánh của hemiasterlin
Như vậy, lần đầu tiên Andersen đã tổng hợp toàn phần hemiasterlin
với hiệu suất cao nhờ tổng hợp riêng biệt các block 1,2 và 3 sau đó ghép
nối block 2 với block 3 tạo thành dipeptit block 2-3, cuối cùng ghép nối
với block 1 tạo thành hemiasterlin. Đây là kết quả rất lý thú được nhiều nhà
khoa học quan tâm và cũng là phương pháp để chúng tôi áp dụng cho tổng
hợp các hemiasterlin mới nhằm tìm kiếm các hợp chất m
ới có cấu trúc lý
Benzen, 65
o
C
O
OH
KHMDS, trisylN
3
,
THF, -78
o
C
N
O
O
O
41
N
3
OH
O
HN
Me
N
O
OLi
1. Pivaloyl clorua, THF
2.
,THF,-78
o
C
3
O
HN
Me
NaH, MeI, DMF
t
o
phßng
LiOH, MeOH, H
2
O
46
24
O
N
O
O
37
38
39
44
45
N CO
2
Et
CF
3
CO
2
32
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp HTI-286
12
Từ sơ đồ 1.5 ở trên nhận thấy phương pháp tổng hợp của HTI-286
của Andersen không có nhiều đột phá so với phương pháp tổng hợp toàn
phần hemiasterlin. Theo phương pháp này, block 1 được tổng hợp qua tám
giai đoạn từ nguyên liệu đầu là hợp chất 37 phản ứng benzen nhận được
chất chìa khóa 38. Tiếp theo hợp chất 38 được biến đổi qua 6 giai đoạn
khác tương tự như
tổng hợp block 1 của hemiasterlin nguyên bản đã được
trình bày chi tiết trong sơ đồ 1.1 và sơ đồ 1.2. Có thể thấy việc phát hiện
HTI-286 có cấu trúc lược giản so với hemiasterlin nguyên bản nhưng hoạt
tính gây độc tế bào mạnh hơn là kết quả lý thú mở ra hướng tổng hợp các
hemiasterlin mới có cấu trúc lược giản hơn nhưng lại có hoạt tính cao.
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HEMIASTERLIN NHỜ
THAY ĐỔI CẤU TRÚC CỦA BLOCK 1
Kết quả tổng hợp toàn phần hemiasterlin của Andersen đã khẳng
định sự khó khăn trong tổng hợp block 1, do phải thực hiện liên tiếp mười
lăm bước phản ứng cho hiệu suất không cao đồng thời phải điều khiển lập
thể của nhóm N-metyl. Do đó người ta đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải
tiến phương pháp tổng hợp block 1 để tìm kiếm phương pháp mớ
i đơn giản
hơn để tổng hợp và tìm kiếm các hemiasterlin mới có hoạt tính chống ung
thư cao hơn.
1.4.1. Phương pháp tổng hợp của Andersen
Sau khi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất mới của hemiasterlin,
trong đó HTI-286 (36) là cấu trúc lược giản của hemiasterlin nhưng lại có
hoạt tính mạnh hơn hemiasterlin [7, 22], nhóm nghiên cứu của Andersen lại
tiếp tục công bố các kết quả mới nhờ thay thế cấ
1.4.2. Phương pháp tổng hợp của Ayako Yamashita [9]
Các phương pháp tổng hợp toàn phần hemiasterlin và các dẫn xuất
đã được trình bày ở trên cho thấy tất cả các block 1 đều được tổng hợp qua
nhiều giai đoạn với hiệu suất thấp, trung tâm lập thể của block 1 là N-metyl
phải được điểu khiển bằng tác nhân bổ trợ Evan. Khắc phục các nhược
điểm tổng hợp block1 của hemiasterlin trước đ
ây, Ayako Yamashita và
cộng sự đã nghiên cứu và đưa ra hai phương pháp tổng hợp hemiasterlin
nhờ thay đổi hai phương pháp tổng hợp block 1. Phương pháp đầu tiên qua
con đường tổng hợp azlacton, phương pháp thứ hai qua tổng hợp epoxit từ
nguyên liệu đầu aryl andehit.
1.4.2.1. Tổng hợp block 1 qua con đường tổng hợp azlacton
Ayako Yamashita và cộng sự lần đầu tiên công bố kết quả tổng hợp
các block 1 của hemiasterlin vào năm 2004 (sơ đồ 1.6).
Ar-CHO
N
H
O
OH
O
H
3
C
NaOAc, Ac
2
O
Ar
N
O
Ar
O
OH
O
54
55a-i
56a-i
57a-i
58a
Ar
=
3-tolyl
58b
Ar = 4-tolyl
58c
Ar
=
3,4-dimetylphenyl
58d
Ar =3-thienyl
58e
Ar = 3-clophenyl
58f
Ar
=
4-clophenyl
58g
Ar
=
3-bromphenyl
dung dịch NaOH 1N ở nhiệt độ 80
o
C, ngay sau đó được thủy phân trong
HCl 12N tạo thành axit 56a-k. Axit 56a-k được metyl hóa bằng tác nhân
MeI trong sự có mặt của kiềm NaOH, trong dung môi THF tạo thành dẫn
xuất dimetyl 57a-k. Tiếp theo, dimetyl 57a-k phản ứng với MeNH
2
trong
dung môi THF tại nhiệt độ 55
o
C và tác nhân khử BF
3
/pyridin ở nhiệt độ
60
o
C trong thời gian 4h tạo thành hợp chất 58a-k (block 1). Như vậy, theo
phương pháp này các block 1 (58a-k) đều là các racemic đã cho phép
Ayako Yamashita và cộng sự tổng hợp các hemiasterlin mới có cấu trúc
thiên nhiên (63a-k) và phi thiên nhiên của nhóm NH-metyl (62a-k).
Sơ đồ 1.7.
16
Như vậy, phương pháp tổng hợp hemiasterlin của Ayako Yamashita
và cộng sự không chỉ có ưu điểm là phương pháp tổng hợp block 1 thực
hiện qua 4 bước phản ứng, rút ngắn được rất nhiều bước so với các phương
pháp tổng hợp toàn phần hemiasterlin đã công bố trước đây mà còn có thể
tổng hợp được các hemiasterlin phi thiên nhiên. Nhiều hemiasterlin mới
được tổng hợp có hoạt tính chống ung thư cao và khả ă
ng ức chế tubulin
44 88
61a
263 1698 3000 94
63a 7,9
19,9 446 89
63b
17 27,5 1072 94
2 (đối
chứng)
1,0 2,4
81 91
Từ bàng 1.1. nhận thấy nhiều hợp chất hemiasterlin được Ayako
Yamashita và cộng sự tổng hợp nhờ biến đổi cấu trúc của block 1 cho hoạt
tính gây độc tế bào cao. Trong đó đáng lưu ý là hợp chất có cấu trúc phi
thiên nhiên của nhóm NH-metyl (63a) vẫn thể hiện hoạt tính gây độc tế bào
cao ở giá trị 7,9 nM. Như vậy, phương pháp tổng hợp hemiasterlin của
Ayako Yamashita và cộng sự theo con đường tổng hợp block 1 qua tổng
h
ợp azlacton có nhiều tiềm năng và thưc tiễn cao.
17
1.4.2.2. Tổng hợp block 1 qua con đường epoxit
Nhằm tìm kiếm phương pháp mới tổng hợp các hemiasterlin mới
khắc phục được các nhược điểm khi tổng hợp block 1. Nhóm nghiên cứu
của Ayako Yamashita đã đưa ra phương pháp thứ hai tổng hợp block 1 là
qua con đường epoxit hóa, sơ đồ tổng hợp được tóm tắt như sau:
Sơ đồ 1.8.
Andehit 64 phản ứng với isopropyldiphenylsulfonium tetrafloborat
2
EtN tạo thành chất trung gian 71, tiếp theo thủy phân chất trung gian 71
trong NaOH tạo thành chất 72 (block 1), hiệu suất 88%.
18
Từ phương pháp tổng hợp block 1 này Ayako Yamashita và các
cộng sự đã phát hiện được nhiều hemiasterlin có hoạt tính gây độc đáng
chú ý. Trong đó hemiasterlin 73, 74, 75 và 76 có hoạt tính mạnh tương
đương như hemiasterlin. Tuy nhiên phương pháp tổng hợp qua con đường
epoxit tương đối phức tạp, tổng hợp block 1 phải thực hiện 7 bước phản
ứng với hiệu suất từ 25-89% và các hóa chất sử dụng tương đối phức tạ
p.
N
OH
O
N
H
O
O
NH
73
(IC
50
=6,9 nM)
N
OH
O
N
H
O
(IC
50
=0,79 nM)
1.4.3. Phương pháp tổng hợp của Vedej [14]
Do sự khó khăn của việc tổng hợp nhóm α,α-dimetyl trên block 1
nên Vedej đã đưa ra phương pháp tổng hợp block1 từ nguyên liệu có chứa
sẵn hai nhóm dimetyl, sơ đồ phản ứng được trình bày như sau:
N
O
CN
(R)-2-phenylglycinol
Sc(OTf)
3
,CH
2
Cl
2
,Bu
3
SnCN
Het
CN
HN
OH
Ph
77
78
Het
CN
2
,Pd(OH)
2
/C
MeOH
Het
NH
2
O
NH
2
82
BtsCl, Na
2
CO
3
CH
2
Cl
2
-H
2
O
Het
NH
O
NH
2
83
Bts
Het =
Sơ đồ 1.9.
19
Nguyên liệu dimetyl 77 phản ứng với (R)-2-phenylglyxinol với sự có
mặt của Sc(OTf)
3
và Bu
3
SnCN, trong dun g môi CH
2
Cl
2
ở 0
o
C tạo thành hỗn
hợp racemic 78 và 79. Tiếp theo hợp chất 78 và 79 được oxy hóa với H
2
O
2
trong môi trường kiềm K
2
CO
3
, trong dung môi DMSO và MeOH ở 45
o
C
thu được cặp đồng phân tương ứng 80, 81. Hợp chất 81 được khử hóa bằng
H
Sơ đồ 1.10.
20
Nguyên liệu đầu 86 phản ứng với cyanodimetylepoxit 87 trong sự có
mặt của SnCl
4,
trong dung môi CH
2
Cl
2
ở -78
o
C tạo thành chất 88. Thủy
phân hợp chất 88 bằng NaOH trong dung môi EtOH tạo thành hợp chất
cacbonyl 89, hiệu suất ở giai đoạn này rất cao đạt 95%. Tiếp theo, chất 89
phản ứng với (R)-phenylglyxinol và khử hóa bằng TMSCN trong dung môi
CH
2
Cl
2
tạo thành chất 90. Loại bỏ nhóm (R)-phenylglyxinol nhờ phản ứng
thủy phân tạo thành chất 90. Bảo vệ một nguyên tử hydro của nhóm NH
2
của 90 nhờ phản ứng với Boc
2
O trong sự có mặt của xúc tác Na
2
CO
kiện nghiên cứu ở Việt Nam, cho nên chúng tôi đã áp dụng phương pháp
này để tổng hợp các block 1 của hemiasterlin.
1.5. TỔNG HỢP CÁC HEMIASTERLIN NHỜ THAY ĐỔI BLOCK 2
Block 2 của hemiasterlin nguyên bản là phân tử axit amin L-leuxin,
nhóm thế chính block 2 là tert-butyl. Hầu hết các nghiên cứu tổng hợp
hemiasterlin ít quan tâm đến việc biến đổi cấu trúc của block 2. Nhằm tổng
hợp các hemiasterlin mới có cấu trúc độc đáo và tìm kiếm các chất có hoạt
tính lý thú, Chuan Niu và các cộng sự đã tổng hợp các hemiasterlin mới
nhờ thay thế các nhóm thế của các nhóm tert-butyl trong cấu trúc của block
2, các cấu trúc của block 1 dựa trên cấu trúc của HTI-286, block 3 không
có sự thay đổi. Sơ
đồ tổng hợp được trình bày tóm tắt như sau [16]:
HN
O
O
HCl
H
2
N
OH
O
R
1
R
2
OH
O
R
1
R
1
R
2
O
O
Boc
N
H
O
N
R
3
N
O
R
1
R
2
O
OH
Boc
N
H
O
NH
R
3
N
O
R
Cl
2
93
94
95
96
98
99
100a
R
1
=CH
3
,R
2
=SCH
3
,R
3
=H
100b
R
1
=CH
3
,R
2
=SOCH
3
,R
3
-p,R
3
=H
100e
R
1
=CH
3
,R
2
=C
6
H
4
OCH
3
-p,R
3
=H
100f
R
1
=H, R
2
=OH (R), R
3
=H
100g
R
3
,R
2
=SCH
2
C
6
H
4
OCH
3
-p,R
3
=OCH
3
100k
R
1
=CH
3
,R
2
=SCH
3
,R
3
=OCH
3
59
O
H
2
O tạo thành axit hemiasterlin 99. Loại bỏ nhóm bảo vệ Boc hemiasterlin
99 bằng TFA trong dung môi CH
2
Cl
2
tạo thành các hemiasterlin 100a-k.
Các hemiasterlin 100a-k đều có chứa sự thay đổi của block 2 các nhóm
metyl của tert-butyl đã được thay thế bằng các nhóm chứa dị tố.
Ngoài ra, Chuan Niu và các cộng sự cũng thay đổi block 2 bằng cách
thay thế một nhóm metyl trong nhóm tert-butyl bằng nguyên tử flo nhằm
tìm kiếm các hemiasterlin có hoạt tính mạnh [16]. Với quy trình tổng hợp
tương tự, Chuan Niu và các cộng sự đã tổng hợp được các hemiasterlin mới
có chứa flo trên block 2 đồng thời có sự
thay đổi cấu hình của nhóm
tert-butyl.
Các hemiasterlin 100a-k và hemiasterlin 101, 102, 103 và 104 được
Chuan Niu và các cộng sự thử hoạt tính gây độc tế trên các dòng tế bào
23
KB-3-1, KB-8-5 và KB-V1. Kết quả thử hoạt tính được tóm tắt như bảng
1.2 [16].
Bảng 1.2. Hoạt tính gây độc tế bào của các hemiasterlin thay đổi block 2
Chất IC
50
(nM) % ức chế
trùng hợp
tubulin
KB-8-5 = 2,2 nM), 100k (IC
50
KB-3-1
= 0,642 nM, IC
50
KB-8-5 = 1,8
nM) và 103 (IC
50
KB-3-1
=1,6 nM, IC
50
KB-8-5 = 3,5 nM).
Tiếp theo nghiên cứu của M.J. Milton năm 2006 [19] cũng có sự
biến đổi nhóm thế trên block 2 của hemiasterlin. Kết quả đã tổng hợp được
hemiasterlin 105 có sự tương tác tốt với tubulin. Như vậy, việc biến đổi cấu trúc của block 2 đã tạo ra được nhiều
hemiasterlin mới có cấu trúc lý thú, nhiều dẫn chất tổng hợp được có hoạt
24
tính gây độc tế bào tương tự như hemiasterlin. Đây là những kết quả nghiên
cứu rất lý thú đóng góp vào sự đa dạng trong cấu trúc của hemiasterlin. Tuy
nhiên việc tổng hợp các hemiasterlin này khó thực hiện vì nguyên liệu
block 2 có những nhóm thế như được trình bày ở trên hiếm gặp.
1.6. TỔNG HỢP HEMIASTERLIN NHỜ THAY ĐỔI BLOCK 3
Thay đổi cấu trúc của block 3 cũng là chiến lược quan trọng để các
nhà khoa học tổng hợp các hemiasterlin mới có cấu trú lý thú nh
N
tạo thành andehit 107 [25]. Mặt khác, andehit 107 cũng được tổng hợp
25
bằng phản ứng tạo Weinreb amit 108 nhờ phản ứng của HTI-286 với
NHMeOMe, sau đó khử hóa amit 108 bằng LiAlH
4
trong Et
2
O ở nhiệt độ
thấp nhận được chất 108 (sơ đồ 1.12) [19].
Sơ đồ 1.12.
Hemiasterlin 107 và 108 có chứa nhóm Weinreb amit và andehit là
hai nhóm hoạt động nên dễ dàng được chuyển hóa thành các dẫn chất khác
nhằm tìm kiếm các hemiasterlin mới.
N
O
N
H
O
O
NH
107
H
LiOH
MeOH, H
2
O
N
3
C(Me)CO
2
Et
N
N
H
O
O
NH
111
OH
O
2, H
2
O
Sơ đồ 1.13.
Hemiasterlin 107 được phản ứng với các tác nhân Grinha sau đó
thủy phân tạo thành các dẫn xuất mới của hemiasterlin 109a-d. Mặt khác,
Copyright: Tài liệu đại học ©