Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
i TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGÔ MINH TOÀN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA 4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC
2013
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
ii

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
BỘ MÔN HÓA HỌC 
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn: TS. Nguyễn Trọng Tuân
CN. Lê Hoàng Ngoan
2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(NAPHTHALENE-6-
YLOXY)BENZENAMINE
3. Sinh viên thực hiện: Ngô Minh Toàn
MSSV: 2102490
Lớp: Hóa Dược - Khóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………
………………………………………………………………
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
d. Kết luận, đề nghị, điểm:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ chấm hướng dẫn
……………………………………………………………………
d. Kết luận, đề nghị, điểm:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ chấm phản biện
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
v

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến thầy Lê Hoàng Ngoan, người
đã tận tình chỉ dạy và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Mặc dù thầy bận nhiều công việc nhưng thầy vẫn dành chút thời gian quý báu để
giúp tôi hoàn thành tốt luận văn. Đó là một động lực to lớn giúp tôi vượt qua
những khó khăn trong khi thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa đã tận tình giảng
dạy tôi trong suốt những năm đại học để tôi có đủ kiến thức thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Phạm Quốc Nhiên đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi thực hiện đề tài này.
Tôi xin cảm ơn các anh, chị và các bạn đã động viên, cổ vũ tôi trong suốt
thời gian thực hiện đề tài.
Và cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và người thân đã luôn quan tâm, lo
lắng và là chỗ dựa tinh thần vững chắc để tôi có thể thực hiện tốt đề tài này.

CHÂN THÀNH CẢM ƠN

4 với hiệu suất 82,77%. Chất 4 được thử nghiệm hoạt tính kháng sinh trên 6 dòng
vi khuẩn và một dòng nấm. Kết quả cho thấy chất 4 có hoạt tính yếu trên các
chủng thử nghiệm.
Tóm lại, nhóm hợp chất diaryl ether có nhiều tiềm năng được tổng hợp bằng
các phương pháp đơn giản với hiệu suất khá cao. Vì vậy, quy trình này có thể
được áp dụng để tổng hợp diaryl ether từ các phenol và aryl halide khác trong
những nghiên cứu tiếp theo. Mặt khác có thể phát triển các dẫn xuất khác dựa trên
khung sườn chất 4 để tăng hoạt tính của nó.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
vii

ABSTRACT

Diaryl ethers are well-known compounds with a lot of notable activities,
such as: antibacterial, antifungal, antioxidant, These compounds can be
synthesized by simple methods and easy conditions, which can be applied in
Vietnam. Therefore, the research “Synthesis and bioactivity assay of
4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine” was carried out. This is aim to synthesize
4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine from bromobenzene and

-naphtol and
evaluate the bioactivity of synthesized product. The research consists of three
stages. The first stage is the nitration of bromobenzene (1) lead to the formation
of 1-bromo-4-nitrobenzene (2). The next stage is the preparation of 2-(4-
nitrophenoxy)naphthalene (3) by Williamson’s ether synthesis. The final stage is
the reduction of 3 to form 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4).
The research obtained some positive results: synthesizing 2 in the yield of
59,27%, 3 in the yield of 96,02%, 4 in the yield of 82,77%. Compound 4 was
tested the antibiotic activity in six species bacteria and one strain of fungi. The

Trưởng khoa…………………………………

Trưởng chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
ix

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN v
TÓM TẮT vi
ABSTRACT vii
LỜI CAM ĐOAN viii
MỤC LỤC ix
DANH MỤC BẢNG xii
DANH MỤC HÌNH xiii
DANH MỤC PHỤ LỤC xv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC xvi
CHƯƠNG 1
GIỚI THIỆU 1
1.1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2
1.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2

phản ứng 17
3.2.3. Tổng hợp 4-(naphthalen-6-yloxy)benzenamine (4) và khảo sát điều
kiện phản ứng 19
3.2.4. Thử nghiệm hoạt tính sinh học chất 4 21
CHƯƠNG 4
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23
4.1 TỔNG HỢP p-BROMONITROBENZENE (2) 23
4.1.1. Điều kiện sơ bộ để tổng hợp chất 2 23
4.1.2. Xác định cấu trúc sản phẩm 25
4.1.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng 25
4.2 TỔNG HỢP 2-(4-NITROPHENOXY)NAPHTALENE (3) 28
4.2.1. Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 3 28
4.2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm 30
4.2.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng 31
4.3 TỔNG HỢP 4-(NAPHTALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE (4) 35
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xi

4.3.1. Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 4 35
4.3.2. Xác định cấu trúc sản phẩm 36
4.3.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng 37
4.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA
CHẤT 4 43
CHƯƠNG 5
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45
5.1. KẾT LUẬN 45
5.2. KIẾN NGHỊ 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO 46
PHỤ LỤC 48

Bảng 4.7 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng sinh của chất 4 44

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xiii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tổng hợp 4-(naphtalene-6-yloxy)benzenamine (4) 2
Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether 4
Hình 2.2 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig 5
Hình 2.3 Phản ứng ghép đôi Chan-Lam 5
Hình 2.4 Phản ứng Ullmann 5
Hình 2.5 Phản ứng S
N
Ar 6
Hình 2.6 Các giai đoạn của quá trình khử Bechamp 12
Hình 4.1 Sản phẩm 1-bromo-4-nitrobenzene (2) 23
Hình 4.2 Bản mỏng giải ly chất 2 trong dung môi PE 24
Hình 4.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 2 24
Hình 4.4 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát nhiệt độ phản ứng tạo chất 2 26
Hình 4.5 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất
2 27
Hình 4.6 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát tỷ lệ mol tác chất phản ứng tổng hợp
chất 2 28
Hình 4.7 Sản phẩm 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) 29
Hình 4.8 Bản mỏng chất 3 trong hệ dung môi PE:CHCl

Hình 4.24 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid
HCl:chất 3 = 1:1 39
Hình 4.25 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 3:1 40
Hình 4.26 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 4:1 40
Hình 4.27 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 5:1 41
Hình 4.28 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 6:1 41
Hình 4.29 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát tỷ lệ chất 3:bột sắt của phản ứng
tổng hợp chất 4 42
Hình 4.30 Bản mỏng theo dõi phản ứng khử hợp chất 4 theo phương pháp thứ hai
43
Hình 4.31 Tinh thể chất 4 kết tinh lại bằng hệ dung môi MeOH:H
2
O (95:5) 43

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xv


δ Chemical shift
d Doublet
dd Doublet of doublet
s Singlet
m multiple
DMSO Dimethyl sulfoxide
h Giờ
J Hằng số ghép cặp
ppm Parts per million
PE Petroleum ether
EtOAc Ethyl acetate
EtOH Ethanol
MeOH Methanol
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
R
f
Retention factor
UV Ultra Violet
Ar Aryl
IC
50
Inhibition concentration at 50%
min Minutes
dba dibenzylideneacetone
eq Equivalent
MW Microwave
MS Mass spectrometry
MIC Minimum inhibitory concentration
MBC Minimum bactericidal concentration

rộng rãi để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học.
Nhóm hợp chất có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn diaryl ether được
biết đến có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, kháng nấm,
kháng gốc tự do và chống oxy hóa [1-3]. Bên cạnh đó, các dẫn xuất diaryl ether
có thể được tổng hợp từ nhiều phương pháp khác nhau. Không dừng lại ở đây, từ
khung diaryl ether, chúng ta còn có thể nghiên cứu tổng hợp ra nhiều hợp chất
mới như dẫn xuất triazole và những dẫn xuất khác có hoạt tính sinh học cao.
Ngày nay với sự xuất hiện các loại vi khuẩn kháng thuốc thì việc tìm ra một
loại kháng sinh mới là hết sức quan trọng. Chính vì thế mà các dẫn xuất diaryl
ether mở ra cho chúng ta một hướng nghiên cứu về khả năng tìm ra một loại
kháng sinh mới.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
2
Từ những thực tế trên đây, chúng tôi đề xuất đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và
thử hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine”.
Luận văn này là một phần trong đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt
tính sinh học các dẫn xuất mới của 1,2,3-triazole”, luận văn tiến hành nghiên cứu
tổng hợp 1 - 2 dẫn xuất diaryl ether để làm tiền chất trong tổng hợp các dẫn xuất
1,2,3-triazole, đồng thời tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học một dẫn xuất
diaryl ether tổng hợp được.
1.1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính của luận văn là tổng hợp dẫn xuất amine có khung sườn
diaryl ether là 4-(naphtalene-6-yloxy)benzenamine từ tiền chất là bromobenzene
thông qua ba phản ứng: phản ứng nitro hóa, phản ứng tổng hợp ether Williamson
và phản ứng khử Bechamp.
Tổng hợp 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine theo sơ đồ sau:
Br
HNO
3

4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine

Hình 1.1 Tổng hợp 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4)
1.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để thực hiện mục tiêu đặt ra, đề tài cần được thực hiện các nội dung sau:
 Tổng hợp 1-bromo-4-nitrobenzene (2) và khảo sát điều kiện thích hợp
cho quá trình tổng hợp.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
3
 Tổng hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) và khảo sát điều kiện thích
hợp cho quá trình tổng hợp.
 Tổng hợp 4-(naphthalen-6-yloxy)benzenamine (4) và khảo sát điều kiện
thích hợp cho quá trình tổng hợp.
Amine 4 sau khi tổng hợp sẽ được gửi đo hoạt tính kháng khuẩn và kháng
nấm tại Phòng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam – Hà Nội. Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
4
CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1. DIARYL ETHER
2.1.1. Sơ lược về diaryl ether [1-3]

Diaryl ether là những hợp chất hữu cơ vòng thơm, được nối với nhau bằng
cầu nối oxy. Diaryl ether có công thức chung là:

2
toluene, 110
o
C
P(tBu)
2
Fe
O
O
+

Hình 2.2 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig
2.1.2.2. Phản ứng ghép đôi Chan-Lam [6]
Phản ứng kết nối Chan-Lam cho phép tạo thành liên kết carbon dị nguyên tử
qua sự kết nối oxy hóa acid arylboronic, các stannane hoặc siloxane có liên kết
N−H, O−H trong phân tử. Phản ứng được xúc tác bằng muối đồng (II).
HO
R
1
R
2
B(OH)
2
Cu(OAc)
2
base
O
R
1
R

Hoặc là:
N O
HO
R
1
R
2
X
CuBr,
Cs
2
CO
3
, DMSO, 90 or 120
o
C
O
R
1
R
2
+
X: I, Br, Cl

Hình 2.4 Phản ứng Ullmann

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
6
2.1.2.4. Phản ứng thế S

Ar để tổng hợp ether
là phù hợp nhất với điều kiện trong nước. Điều kiện phản ứng dễ thực hiện, hóa
chất dễ tìm và giá thành hợp lý, đồng thời cho hiệu suất phản ứng cao, nên phản
ứng thế S
N
Ar được dùng để tổng hợp diaryl ether trong đề tài này.
2.2. NITRO HÓA [10, 11]
2.2.1. Đại cương
Nitro hóa là quá trình hóa học thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro,
hoặc nguyên tử halogen, nhóm sulfonic, nhóm carbonyl của hợp chất hữu cơ
bằng một hoặc nhiều nhóm nitro (NO
2
) của acid nitric hoặc tác nhân tương đương
của nitro.
R H
+
HNO
3
R NO
2
+
H
2
O

2.2.2. Cơ chế phản ứng nitro hóa các hợp chất nhân thơm
Khi nitro hóa hợp chất nhân thơm ở thể lỏng người ta hay dùng tác nhân
nitro hóa là hỗn hợp acid nitric và acid sulfuric. Khi hòa hợp acid nitric với acid
sulfuric thì hỗn hợp sulfonitric (HOSO
2

2
S
ONO
2
OH
NO
2
+ HSO
4
HNO
3
+ H
2
SO
4
NO
2
+
H
3
O HSO
4
+

Ion nitronium tạo thành bị tấn công bởi hợp chất nhân thơm theo cơ chế thế
ái điện tử S
E
:
N
O

này NO
2
+
tạo ra nhiều nhất). Nếu nồng độ H
2
SO
4
đạt 90% - 100% thì tốc độ phản
ứng cũng giảm.
Mặt khác người ta cũng thấy rằng trong các hợp chất nhân thơm có chứa
nhóm thế loại I thì tốc độ phản ứng nitro hóa tăng lên so với benzene (trừ nhóm
halogen) còn nếu chứa nhóm thế loại II thì tốc độ phản ứng giảm đi so với
benzene (theo quy tắc thế ái điện tử S
E
trong nhân thơm).
2.2.3. Các sản phẩm phụ
Trong việc nitro hóa các hợp chất nhân thơm theo cơ chế thế thân điện tử
sản phẩm phụ là sản phẩm thế hai hoặc ba hydro bằng hai hoặc ba nhóm nitro,
hoặc là các đồng phân vị trí (ortho, meta, para).

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
8
2.2.4. Một số tác nhân nitro hóa
Tác nhân nitro hóa bao gồm các loại hợp chất cung cấp được ion nitronium
NO
2
+
cho phản ứng. Sau đây là các loại hợp chất đó.
 Các hợp chất chứa nitration:

2
.H
2
O/Ac
2
O,
Fe(NO
3
)
2
/Ac
2
O,…
 Alkyl nitrate: Bản thân alkyl nitrate không thể nitro hóa được nhưng dưới
tác dụng của acid Bronsted hoặc acid Lewis thì nó tạo thành một hỗn hợp nitro
hóa rất mạnh.
R ONO
2
+
H
2
SO
4
NO
2
+
ROH
+
HSO
4