BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM THỊ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN
THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
------***------

ĐÀM THỊ PHƯƠNG
1401476

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN
THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công Nghiệp Dược
2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia



BCS

:

Biopharmaceutical classification system

β-CD

:

Beta-cyclodextrin

CM

:

Chất mang

DC

:

Dược chất

EtOH

:

Ethanol


NF

:

Nifedipin

PEG

:

Polyethylen glycol

PLX

:

Poloxamer 407

PVP

:

Polyvinylpyrolydon

PVP/VA

:

Polyvinylpyrrolydon vinyl acetat



DANH MỤC CÁC BẢNG



ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, đi kèm với sự phát triển của xã hội, tính chất công
việc cũng đem lại cho con người ngày càng nhiều áp lực. Hiện nay xuất hiện nhiều
bệnh là hậu quả của thời đại công nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu đường,
bệnh về thần kinh,… trong đó số lượng bệnh nhân mắc các bệnh về tim mạch đang gia
tăng nhanh chóng, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống cộng đồng và tạo nên
gánh nặng cho xã hội.
Nifedipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci đã ra đời
từ lâu trên thế giới, nhưng vẫn được chỉ định trong các phác đồ điều trị tăng huyết áp.
Theo hệ thống phân loại sinh dược học, nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém, tính
thấm tốt. Vì vậy, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống của dạng thuốc chủ yếu tác
động vào việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của nifedipin.
Cùng với sự phát triển khoa học công nghệ thế giới, ngành dược cũng cho ra đời
nhiều dạng bào chế với nhiều phương pháp bào chế mới giúp cải thiện độ tan của dược
chất, trong đó hệ phân tán rắn được tạo ra bằng phương pháp phun sấy có nhiều ưu
điểm: các hạt kích thước cỡ µm, hạt hình cầu có độ xốp cao, độ trơn chảy tốt; hệ phân
tán rắn tạo thành có độ tan và độ hòa tan của hoạt chất cao.
Từ những lí do trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế
hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy” với những mục tiêu sau:
- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy.
- Ứng dụng hệ phân tán rắn chứa nifedipin vào bào chế pellet.

1


5,6 µg/ml
37
pH 11
7,8 µg/ml
pH 13
6,0 µg/ml
Trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS-biopharmaceutical classification
Dung môi
Aceton
Dicloromethan
Cloroform
Ethy lacetat
Methanol
Ethanol

system), nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém nhưng tính thấm tốt nên để cải thiện
sinh khả dụng của dạng thuốc chủ yếu tác động vào cải thiện độ tan của nifedipin [24].
2


1.1.3. Độ ổn định
NF không bền với ánh sáng. Khi tiếp xúc với ánh sáng có bước sóng dài NF biến
đổi thành nitrosophenylpyridin, khi tiếp xúc với ánh sáng bước sóng ngắn NF bị biến
đổi thành nitrophenylpyridin [2].
Trong nghiên cứu độ ổn định của NF trong viên nén với ánh sáng, D.S. Desai và
cộng sự đánh giá ảnh hưởng của màng bao với oxyd sắt đỏ tới độ ổn định của NF dưới
tác động của ánh sáng đèn huỳnh quang với cường độ ánh sáng là 400 ft-c: sau 14
ngày, đối với viên không bao, hàm lượng NF chỉ còn lại 57,0% so với ban đầu, sản
phẩm phân hủy là nitrosophenylpyridin (40,5±2,5%), nitrophenylpyridin (1,5%) và 1%
là tạp chất không xác định. Đối với viên bao chứa 0,2% (kl/kl) oxyd sắt đỏ, hàm lượng

NF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng thấp (4575%). Tỷ lệ NF gắn với protein huyết tương cao (92- 98%), chuyển hóa gần như hoàn
toàn ở gan thành chất không có hoạt tính (chất chuyển hóa chưa rõ). NF được thải trừ
chủ yếu qua nước tiểu (80%), ngoài ra qua phân và mật (20%) [12], [25].
1.1.6. Liều dùng
Dạng quy ước: 10 mg x 3 lần/24h.
Dạng giải phóng có kiểm soát: 20mg x 2 lần/24h hoặc 30, 60, 90 mg x 1 lần/ 24h.
Liều dùng có thể tăng dần tùy theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người
bệnh đến khi huyết áp có thể được kiểm soát tốt nhất [12].
- Tăng huyết áp: dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10-40 mg/lần, ngày uống 2 lần.
Hoặc 30-90 mg/ngày hoặc 20-100 mg/ngày, uống 1 lần/ngày tùy theo chế phẩm.
- Dự phòng đau thắt ngực: dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10-40 mg/1 lần, ngày
uống 2 lần hoặc 30-90 mg/ngày, uống 1 lần tùy theo chế phẩm.
- Hội chứng Raynaud: viên nang tác dụng nhanh 5-20 mg, 3 lần/ngày [12], [4].
1.1.7. Một số dạng chế phẩm trên thị trường
Bảng 1.2: Một số dạng bào chế trên thị trường của nifedipin
Tên biệt dược
Adalat
Nife-cap
Darat

Dạng bào chế

Nang mềm

Apo-nifed
Nifedipin Stada
Nifedipin Hasan
Procadia XL
Adalat LA
Adalat retard

- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.
- Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang.
- Sự kết hợp của các loại trên.
1.2.3. Cơ chế làm tăng sự giải phóng dược chất của hệ phân tán rắn
HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau [9], [13], [17]:
- Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất.
Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ
tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể.
- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất mang
thân nước, đặc biệt là khi trong HPTR có chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Do tạo phức dễ tan.
- Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ
cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm
kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR ưu việt hơn nhiều so với bột siêu mịn do
không có sự kết tụ của các tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực Val der
Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề
mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan.
1.2.4. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn
Ưu điểm
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn ít tan.
- Cải thiện tính thấm môi trường của dược chất rắn ít tan.
- Tăng độ xốp của khối tiểu phân dược chất rắn.
5


- Dược chất chuyển sang dạng vô định hình.
- Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ tan
(giải phóng) dược chất, tăng tính thấm qua màng sinh học qua đó tăng sinh khả dụng.



mang trong HPTR mà thường dùng phối hợp với các chất mang khác [9]. Poloxamer
là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ
hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer
là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của propylen oxid và ethylen oxid,
phân tử có đầu kỵ nước là polypropylenoxid và phần thân nước là polyethylenoxid.
Các poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong
phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong
đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là
polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23
[1], [27].
1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
Dựa vào các tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR
được điều chế theo một trong các phương pháp sau [17], [23]:
1.2.5.1 Phương pháp đun chảy
- Phạm vi áp dụng: Dược chất không phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân
nước có nhiệt độ nóng chảy thấp.
- Tiến hành: Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang được đun chảy rồi làm lạnh
đột ngột để tạo hệ chất rắn. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được
phân chia tới kích thước xác định.
- Ưu điểm chính: đơn giản và kinh tế.
1.2.5.2 Phương pháp dung môi
- Phạm vi áp dụng:
+ Dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang.
+ Chất mang có điểm nóng chảy cao như: PVP, polysaccharid.
+ Dung môi: Có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy.
- Tiến hành: dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi trơ hoặc
hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu, sau đó bốc hơi dung môi để thu được đồng kết tủa
của dược chất và chất mang. Làm khô (bằng tủ sấy chân không, đông khô, phun sấy,

Phương pháp phân tích nhiệt vi sai đánh giá những thay đổi lý hóa của một hệ
như một hàm số của nhiệt độ, thường được dùng để xác định những tính chất của vật
lyệu hữu cơ khi mẫu thử được nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn
hoặc được giữ đẳng nhiệt trong một thời gian xác định. Các hiệu ứng thu nhiệt hoặc
tỏa nhiệt được đặc trưng cho các quá trình biến đổi hóa lý của mẫu nghiên cứu. Giản
đồ phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu nghiên cứu (chất có hoạt
tính nhiệt) với mẫu chuẩn (chất trơ nhiệt). Khi nhiệt độ mẫu nghiên cứu lớn hơn nhiệt
độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đỉnh hướng lên trên gọi là hiệu ứng tỏa nhiệt (ví
8


dụ quá trình một chất chuyển từ trạng thái thù hình này sang trạng thái thù hình khác
ổn định hơn). Khi nhiệt độ mẫu nghiên cứu nhỏ hơn nhiệt độ mẫu chuẩn, giản đồ có
dạng một đỉnh hướng xuống dưới tương ứng với hiệu ứng thu nhiệt (ví dụ quá trình
nóng chảy). Sự biến mất đỉnh nóng chảy trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai của HPTR
chỉ ra rằng hoạt chất tồn tại ở dạng vô định hình. Dựa vào diện tích đỉnh nóng chảy có
thể xác định được mức độ kết tinh. Tuy nhiên nếu tỷ lệ kết tinh dưới 2% thì thông
thường không phát hiện được trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai [31].
1.2.6.3 Quang phổ hồng ngoại
Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc và cấu tạo phân tử ở trạng
thái rắn bằng cách nghiên cứu sự chuyển động của các nguyên tử trong phân tử. Bằng
cách so sánh phổ hồng ngoại của dược chất tinh khiết và dược chất trong HPTR có thể
xác định được sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong HPTR [31].
1.2.6.4 Thử nghiệm hòa tan
Các dữ liệu về tốc độ hòa tan dược chất không chứng minh được sự hình thành
nên HPTR. Tuy nhiên, khi kết hợp với các phương pháp phân tích lý hóa khác, thử
nghiệm hòa tan sẽ cung cấp những bằng chứng thuyết phục cho sự hình thành một hệ
phân tán phân tử. Khi mục đích của việc chế tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan của
dược chất, kết quả về độ tan và độ hòa tan hiển nhiên là tiêu chí quan trọng hàng đầu
khi đánh giá sự thành công của phương pháp áp dụng. So sánh khả năng hòa tan của

Quá trình phân tán chất lỏng thành các tiểu phân sử dụng các dạng năng lượng như ly
tâm, áp lực, điện, cơ học phụ thuộc vào từng loại súng phun [16]:
Dạng phun và thiết kế:
- Súng phun ly tâm: Chất lỏng được cấp vào gần trục của đĩa, đĩa quay với tốc độ rất
cao (5000-25000 vòng/phút). Do tác dụng của lực ly tâm, chất lỏng bị văng ra thành
màng mỏng quanh đĩa vào môi trường sấy với vận tốc rất lớn. Do có lực ma sát của
tác nhân sấy mà chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti. Kích thước trung bình của hạt
tạo thành tỷ lệ nghịch với tốc độ quay của đĩa và tỷ lệ thuận với lượng dung dịch và
độ nhớt của chúng [16].
- Súng phun động năng: quá trình phân tán được tạo ra do tương tác giữa chất lỏng với
khí nén có tốc độ cao ở đầu súng phun. Khí nén đòi hỏi phải có áp lực lớn từ 200-300
kPa. Kích thước các hạt phụ thuộc tỷ lệ giữa dòng khí nén và dịch phun. Ưu điểm
chính của dạng phun này là dung dịch có vận tốc tương đối thấp khi nó thoát ra khỏi
vòi phun, vì thế các hạt chỉ cần chuyển động một khoảng cách ngắn để làm khô, thích
hợp với máy phun sấy có kích thước buồng sấy nhỏ [16].
- Súng phun áp lực: dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua vòi
phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ như yêu cầu. Hạt được tạo ra
bằng súng phun áp lực thường ít đồng nhất hơn và thô hơn so với các hạt được tạo ra
10


bởi súng phun ly tâm. Kích thước tiểu phân tạo thành tỷ lệ thuận với tốc độ cấp dịch
và tỷ lệ nghịch với áp suất nén. Súng phun áp lực thường sử dụng để bào chế các hạt
có kích thước thô (kích thước trung bình từ 100-300 µm) với độ trơn chảy tốt [16].
1.3.3.2. Tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy và sự bay hơi
Trong buồng sấy, quá trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để sự bay
hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt [16].
- Sự tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy: cách tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với
khí sấy thể hiện ở sự di chuyển tương đối của các tiểu phân với dòng khí [16]:
+ Chuyển động cùng chiều: vật sấy và dòng khí qua máy phun sấy chuyển động cùng

1.3.4.1. Tạo hạt
Tạo hạt có kích thước đồng đều, cầu, tỷ trọng thấp và chịu nén tốt. Do đó sử dụng để
bào chế các tá dược dập thẳng [16].
1.3.4.2. Thay đổi thuộc tính pha rắn
Tạo ra các tiểu phân có hình cầu, trơn chảy, chịu nén tốt, dùng dập thẳng, cấu trúc hạt
xốp nên làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất; làm tăng tỷ lệ và tính ổn định
của dạng vô định hình do kết hợp với các chất mang ổn định [16].
1.3.4.3. Bào chế vi nang
Bào chế vi nang là quá trình tạo lớp vỏ polyme bao quanh các tiểu phân hoặc giọt
lỏng.
Ứng dụng:
- Thuốc kiểm soát giải phóng của natri diclofenac khi phun sấy với ethyl cellulose.
- Tiểu phân bao chứa vitamin C trong nang hỗn hợp eudragit để ổn định tính chất lý
hóa tạo mùi thơm, che mùi khó chịu [16].
1.3.4.4. Thiết kế dạng thuốc xông hít
Phun sấy kiểm soát kích thước và tỷ trọng của tiểu phân có thể đạt được do điều chỉnh
các thông số như thành phần trong công thức, tốc độ cấp dịch, loại súng phun, kích
thước buồng sấy,…Ngoài ra nó còn làm chuyển từ dạng kết tinh thành vô định hình do
đó làm cải thiện độ tan của một số dược chất [16].
1.3.4.5. Bào chế lyposome
Phương pháp bào chế lyposome truyền thống gồm 2 giai đoạn: thứ nhất là các lipid
được hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi. Dung môi sẽ bay hơi trong điều kiện
nhất định đảm bảo không xảy ra hiện tượng tách pha trong dung dịch (bước sấy thứ
nhất). Thứ hai là lipid dạng sấy khô được hydrat hóa trong dung dịch nước có chứa
dược chất và hỗn hợp này được sấy khô (bước sấy thứ hai). Phun sấy là một trong
những phương pháp có khả năng hoàn thiện một hoặc cả hai bước sấy [16].
Sơ lược về pellet
12



do đó liên quan tới lượng chất bao cần dùng và đến tốc độ giải phóng dược chất từ
pellet.
13


Phương pháp xác định phân bố kích thước thường dùng nhất là là dùng rây (rây
thủ công hoặc thiết bị phân tích kích thước hạt). Phương pháp này đơn giản dễ thực
hiện nhưng không phân biệt được hình dạng pellet. Với pellet kích thước nhỏ có thể đo
và chụp ảnh qua kính hiển vi [6].
1.4.3.2.Độ hoà tan của hoạt chất từ pellet
Khả năng hòa tan hoạt chất từ pellet có thể được đánh giá bằng thiết bị hòa tan
ghi trong các dược điển hoặc các thiết bị được cải tiến cho phù hợp với dạng pellet.
Khi tiến hành thử độ hòa tan của pellet cần lưu ý ảnh hưởng của lượng mẫu thử, tốc độ
quay của thiết bị thử, môi trường thử hòa tan, nhiệt độ môi trường và loại thiết bị thử
đến kết quả thí nghiệm [6].
Ngoài ra, các thử nghiệm khác như quang phổ hồng ngoại, nhiễu xạ tia X, phân tích
nhiệt vi sai được sử dụng với mục đích tương tự như với HPTR.
1.5. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn nifedipin
Swati Changdeo Jagdale1 và cộng sự (2012) đã nghiên cứu làm tăng độ hòa tan
của NF bằng cách tạo phức với β-CD, đồng thời nghiên cứu ảnh hưởng của phương
pháp bào chế lên khả năng hòa tan in vitro. Phức hợp NF và β-CD ở tỷ lệ 1:1 được bào
chế bằng các phương pháp khác nhau và đánh giá độ hòa tan, phổ XRD, DSC và FTIR. Phức hợp tốt nhất được ứng dụng vào bào chế viên nén hòa tan nhanh theo phương
pháp dập thẳng với các tá dược: Doshion P544, tinh bột biến tính, crospovidon, natri
starch glycolat và natri croscarmellos. Đánh giá độ cứng, đồng đều khối lượng, độ rã
và độ hòa tan in vitro của viên nén. Kết quả thử độ hòa tan NF từ viên nén cao hơn
nguyên liệu NF. Các phức hợp bào chế được đều cải thiện đáng kể độ hòa tan của
nifedipin [21].
Bley và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế HPTR của NF với chất mang
PEG 1500; hỗn hợp chất mang PEG 1500 với PVP K30, PVP K12, PVP VA và
Eudragit EPO bằng phương pháp nóng chảy để kết hợp ưu điểm của các chất mang

được tác giả lý giải do hiện tượng tan quá nhanh của các tá dược polyme tạo cốt trong
môi trường làm ngăn cản quá trình khuếch tán NF vào môi trường, làm kìm hãm giải
phóng khi hòa tan [34].
Chutimaworapan S, Ritthidej GC và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo HPTR của
NF với PEG 4000, PEG 6000, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin và poloxamer 407
bằng các phương pháp đun chảy, dung môi và phối hợp 2 phương pháp để cải thiện độ
hòa tan của NF. Kết quả cho thấy: độ hòa tan của NF phụ thuộc vào tỷ lệ phối hợp
giữa NF và các tá dược và phương pháp tạo HPTR. Sau 20 phút đầu tiên, chỉ có HPTR

15


chứa poloxamer 407 ở tỷ lệ 1:10 đạt tỷ lệ hòa tan trên 80%, trong đó HPTR tạo thành
bằng phương pháp nóng chảy cho mức độ và tốc độ hòa tan của NF cao nhất [18].
Trong nước cũng có những nghiên cứu về NF, Phạm Thị Minh Huệ (2003) đã
nghiên cứu cải thiện độ tan của NF bằng cách tạo HPTR với rất nhiều chất mang khác
nhau như PVP, PEG, HPMC. Đề tài đã khảo sát nhiều các yếu tố ảnh hưởng đến khả
năng cải thiện độ hào tan của NF từ HPTR như: chất mang, khối lượng phân tử chất
mang, nồng độ chất mang, phương pháp tạo HPTR, độ ổn định của HPTR… Việc sử
dụng các HPTR giúp cải thiện độ tan của NF lên gấp 2,5-3 lần so với nguyên lyệu, đặc
biệt với chất mang PVP K25, phần trăm giải phóng có thể đạt gần 100% tại phút thứ
60 của thí nghiệm thử hòa tan dù với nồng độ cao có thể gây hiện tượng kết tinh trở lại
[10].

16