BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THANH DUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN PARACETAMOL
SỬ DỤNG TÁ DƯỢC CASEINAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THANH DUYÊN
MÃ SINH VIÊN: 1301064

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN PARACETAMOL
SỬ DỤNG TÁ DƯỢC CASEINAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Phạm Bảo Tùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2018



1.1.5. Ứng dụng của HPTR .....................................................................................8
1.1.6. Độ ổn định của HPTR ...................................................................................9
1.2. Tổng quan về casein và caseinat ........................................................................10
1.2.1. Nguồn gốc và cấu tạo ..................................................................................10
1.2.2.Tính chất .......................................................................................................10
1.2.3. Vai trò, ứng dụng .........................................................................................12
1.3. Tổng quan về dược chất paracetamol .................................................................14
1.3.1. Công thức hóa học .......................................................................................14
1.3.2. Tính chất ......................................................................................................14
1.3.3. Một số nghiên cứu ứng dụng HPTR trong bào chế các chế phẩm
paracetamol ............................................................................................................15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 17
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .....................................................................................17
2.1.1. Nguyên vật liệu............................................................................................ 17
2.1.2. Thiết bị .........................................................................................................17
2.2. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................................17
2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................18
2.3.1. Bào chế HPTR chứa paracetamol, mẫu placebo và mẫu trộn vật lí ............18
2.3.2. Đánh giá hiệu suất quá trình phun sấy ........................................................18
2.3.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn .............................................19


2.3.4. Xác định hàm lượng paracetamol trong hệ phân tán rắn............................. 20
2.3.5. Đánh giá khả năng giải phóng paracetamol từ hệ phân tán rắn ..................21
2.3.6. Đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn ở điều kiện bảo quản ..................22
2.3.7. Phương pháp xử lí số liệu ............................................................................23
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 24
3.1. Xây dựng phương pháp định lượng paracetamol trong HPTR chứa NaCs ........24
3.1.1. Xác định bước sóng cực đại hấp thụ ...........................................................24
3.1.2. Xây dựng phương trình đường chuẩn định lượng paracetamol trong môi

5
6
7
8

Viết tắt
CMC
Cs
αs1 – Cs
αs2 – Cs
β – Cs
κ – Cs
DĐVN V
DSC

9

FTIR

10

HPC

11

HPLC

12
13
14

XPS
XRD

Từ/cụm từ đầy đủ
Carboxymethylcellulose
Casein
αs1 – Casein
αs2 – Casein
β – Casein
β – Casein
Dược điển Việt Nam V
Phân tích nhiệt vi sai
Phổ hồng ngoại biến đổi
(Fourier transform infrared spectroscopy)
Hydroxypropylcellulose
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
Hydroxypropyl methylcellulose
Hydroxypropyl methylcellulose phthalat
Hệ phân tán rắn
Khối lượng/khối lượng
Methylcellulose
Natri carboxymethylcellulose
Natri caseinat
Polyethylen glycol
Propylen glycol
Polyvinylpyrrolidon
Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation)
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electronic microscopy)
Phổ tử ngoại – khả kiến (Ultraviolet – Visible)

Bảng 3.14. Hàm lượng paracetamol (X%) trong HPTR M2 sau 6 tuần bảo quản ....... 40
Bảng 3.15. Tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 sau 6 tuần bảo quản trong
môi trường đệm muối phosphat 7,4............................................................................... 40


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của natri caseinat .............................................................. 10
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của paracetamol .............................................................. 14
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ paracetamol . 25
Hình 3.2. Hình ảnh HPTR M1 (a) và M2 (b) ............................................................... 27
Hình 3.3. Sự thay đổi của hàm ẩm và hiệu suất thu sản phẩm theo nhiệt độ đầu vào.. 28
Hình 3.4. Hình ảnh các HPTR M3 1:2 (a), M4 1:4 (b) và M5 1:5 (c) .......................... 30
Hình 3.5. Đồ thị % paracetamol giải phóng trong môi trường đệm muối phosphat 7,4
ở một số tỉ lệ paracetamol:NaCs (kl/kl)......................................................................... 32
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR có lecithin (M2)
và không có lecithin (M5) trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 .......................... 36
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 và mẫu trộn vật lí
trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 ..................................................................... 37
Hình 3.8. Phổ DSC của paracetamol, mẫu placebo, mẫu trộn vật lí và HPTR M2 ...... 38
Hình 3.9. Phổ XRD của paracetamol, mẫu trộn vật lí và HPTR M2 ........................... 39
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % paracetamol giải phóng từ HPTR M2 sau 6 tuần
bảo quản trong môi trường đệm muối phosphat 7,4 ..................................................... 40
Hình 3.11. Phổ XRD của HPTR M2 ngay sau khi bào chế và sau 6 tuần ở điều kiện
bảo quản ......................................................................................................................... 41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hệ phân tán rắn (HPTR) ra đời đã thu hút được nhiều sự quan tâm, chú ý của các
nhà nghiên cứu nhờ những ưu điểm và vai trò to lớn trong việc cải thiện độ tan [16],
che dấu mùi vị [23], tăng độ ổn định [36], [69] và kiểm soát giải phóng dược chất [37]

trong nước (urê) [24], [67]. Từ đó đến nay, HPTR đã được sử dụng rộng rãi trong các
nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường với mục đích làm tăng độ tan, tăng độ ổn định,
che dấu mùi vị hoặc kiểm soát giải phóng dược chất [9], [55].
1.1.2. Phân loại hệ phân tán rắn
HPTR có thể được phân loại thành: hỗn hợp eutecti đơn giản, các dung dịch rắn,
các dung dịch và hỗn dịch kiểu thủy tinh và các kết tủa vô định hình trong chất mang
kết tinh.
1.1.2.1. Hỗn hợp eutecti đơn giản
Hỗn hợp eutecti đơn giản là một hỗn hợp vật lí gồm hai chất kết tinh có thể trộn
lẫn hoàn toàn với nhau ở trạng thái lỏng nhưng hạn chế trộn lẫn với nhau ở trạng thái
rắn. Hỗn hợp rắn eutecti thường được bào chế bằng cách làm lạnh nhanh hỗn hợp đồng
chảy của 2 thành phần để thu được một hỗn hợp vật lí chứa các tinh thể mịn của 2
thành phần đó [28], [48].
Khi hòa tan một hỗn hợp eutecti chứa dược chất kém tan và chất mang trơ dễ tan
trong nước vào môi trường nước, chất mang sẽ hòa tan nhanh chóng làm giải phóng
các tinh thể thuốc mịn [29], [67]. Việc giải phóng ra môi trường các phân tử thuốc có
kích thước tiểu phân nhỏ giúp làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa dược chất với
môi trường nước, từ đó làm tăng tỉ lệ dược chất hòa tan và cải thiện sinh khả dụng của
thuốc [28], [48].
1.1.2.2. Dung dịch rắn
Dung dịch rắn là một dung dịch trong đó chất tan và dung môi đều ở dạng rắn
[28]. Trong dung dịch rắn, dược chất tồn tại ở dạng phân tử. Do đó, khi chất mang hòa
2


tan trong môi trường nước thì các phân tử thuốc sẽ nhanh chóng được giải phóng và
hòa tan vào môi trường [48]. Bên cạnh đó, dược chất không tồn tại ở trạng thái kết tinh
mà tồn tại ở trạng thái vô định hình trong dung dịch rắn [79] nên không cần tiêu tốn
năng lượng để phá vỡ cấu trúc tinh thể trước khi dược chất được hòa tan [48]. Vì vậy,
khi ở dạng vô định hình, độ tan của dược chất được cải thiện.

̵ Thích hợp với phương pháp bào chế và dạng bào chế: chất mang sử dụng trong
phương pháp đun chảy phải có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền vững về mặt nhiệt động
học, còn chất mang sử dụng trong phương pháp dung môi phải dễ tan trong dung môi
hòa tan và dễ loại dung môi khi tiến hành loại dung môi.
1.1.3.2. Một số chất mang thường được sử dụng để bào chế HPTR
Có nhiều tá dược đã được nghiên cứu để dùng làm chất mang trong các HPTR.
Mỗi chất mang lại có những đặc điểm riêng phù hợp với dược chất, phương pháp bào
chế cũng như mục đích ứng dụng của từng HPTR cụ thể. Bảng 1.1 dưới đây đề cập tới
một số chất mang hay được sử dụng trong các HPTR.
Bảng 1.1. Một số chất mang hay được sử dụng trong các HPTR
Nhóm chất
mang

Các loại
đường

Các tá dược

Đặc điểm

dextrose, sucrose,
sorbitol, maltose,
xylitol, mannitol
[85], galactose...

- Dễ tan trong nước và ít/không độc với cơ thể
người.
- Đa số đường có nhiệt độ nóng chảy cao và
tan kém trong hầu hết các dung môi hữu cơ
nên khó sử dụng trong các phương pháp đun

4


Các acid
hữu cơ

Các chất
diện hoạt

Chất khác

dẫn chất cellulose:
MC, HPC, CMC,
NaCMC, HPMC,
HPMCP... [27],
[54]

- Thân nước, rẻ tiền, dễ kiếm.
- Dễ nhiễm khuẩn nên thường phải sử dụng
thêm các chất bảo quản, từ đây đặt ra các vấn
đề về loại chất bảo quản, tương tác, tương kỵ
giữa dược chất, chất mang và chất bảo quản.

các loại eudragit:
eudragit L100,
E100, RL, RS...
[32], [70]

- Thường được sử dụng là tá dược bao để thay
đổi giải phóng dược chất từ dạng bào chế [55].

lecithin

- Là hỗn hợp các phospholipid, có đặc tính
hoạt động bề mặt [34], an toàn [88]
- Có thể dùng kết hợp với các chất mang khác
để làm giảm tính thấm ướt của HPTR [34].

urê [49]

- Không độc, có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ
tan trong nước và tan tốt trong nhiều dung môi
hữu cơ, do đó phù hợp với cả hai phương pháp
đun chảy và dung môi [3], [55].

1.1.4. Các phương pháp bào chế HPTR
1.1.4.1. Phương pháp đun chảy
Nguyên tắc chung: hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy, hoặc dược
chất được phối hợp vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp (lớn hơn nhiệt độ
5


tại điểm eutecti), khuấy trộn cho tới khi thu được dung dịch trong suốt. Sau đó, tiến
hành làm lạnh nhanh hỗn hợp trên, đồng thời vẫn tiếp tục khuấy trộn liên tục cho đến
khi hệ đông rắn lại tạo thành HPTR [4], [48], [55]. Độ ổn định của HPTR bào chế theo
phương pháp này phụ thuộc nhiều vào mức độ quá bão hòa và tốc độ làm lạnh hỗn hợp
các thành phần nóng chảy [48].
Phương pháp này được áp dụng khi chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối
thấp (ví dụ: PEG, urê) và dược chất bền với nhiệt [4].
Điều kiện tiên quyết để bào chế HPTR theo phương pháp đun chảy đó là dược
chất và chất mang phải trộn lẫn với nhau hoàn toàn ở trạng thái chảy lỏng [48].

̵ Quá trình hòa tan không có sự xuất hiện của nhiệt cùng thời gian phun sấy
nhanh nên thời gian dược chất tiếp xúc nhiệt ngắn. Phương pháp áp dụng được với
dược chất dễ bay hơi hoặc kém bền với nhiệt.
̵ HPTR thu được là các hạt nhỏ cỡ nm, µm nên rất thuận lợi khi ứng dụng HPTR
vào các dạng thuốc viên mà không phải xay, nghiền để tạo hạt.
̵ Quy trình dễ thực hiện và có thể áp dụng trong sản xuất quy mô lớn.
Tuy nhiên, phương pháp cũng tồn tại một số nhược điểm là:
̵ Giá thành sản xuất cao.
̵ Khó khăn trong việc loại bỏ hoàn toàn dung môi, dẫn tới HPTR có một hàm ẩm
cao nhất định và đây là nguyên nhân ảnh hưởng đến độ ổn định (hóa lí, sinh học) của
sản phẩm.
̵ Khó khăn trong việc lựa chọn dung môi chung dễ bay hơi để hòa tan cả dược
chất và chất mang [55].
̵ Đặc biệt, dung môi lựa chọn có thể gây độc cho người sản xuất và người sử
dụng (tồn dư dung môi). Khắc phục nhược điểm này, đề tài lựa chọn nước làm dung
môi để bào chế HPTR chứa paracetamol sử dụng thiết bị phun sấy.
1.1.4.3. Một số phương pháp bào chế khác
Ngoài hai phương pháp đã được đề cập ở trên, có nhiều phương pháp khác có thể
sử dụng để bào chế HPTR như:
̵ Phương pháp nghiền [3]
̵ Phương pháp dung môi kết hợp với đun chảy [14], [55]
̵ Phương pháp bão hòa khí CO2 [4], [55]
̵ Phương pháp đun chảy – đùn, công nghệ quay điện hóa (kéo sợi polyme),
phương pháp dung môi nhỏ giọt, phương pháp đồng kết tủa... [55]

7


1.1.5. Ứng dụng của HPTR
Hướng nghiên cứu chủ yếu là ứng dụng HPTR để làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan,


8


đặc tính lí hóa, tốc độ giải phóng dược chất từ hệ phân tán trong các môi trường và đặc
biệt là độ ổn định ở các điều kiện khác nhau.
1.1.6. Độ ổn định của HPTR
Độ ổn định là một trong những nguyên nhân chính làm hạn chế việc thương mại
hóa các sản phẩm từ HPTR [68]. Vì vậy, đây là mối quan tâm hàng đầu khi nghiên cứu
bào chế các HPTR.
Quy trình thao tác và các thông số kĩ thuật bào chế HPTR có thể ảnh hưởng tới độ
ổn định lí hóa của hệ. Với các HPTR được bào chế theo phương pháp đun chảy thì
nhiệt độ đun chảy cùng tốc độ làm lạnh hỗn hợp chảy lỏng có tác động rất lớn tới độ
ổn định của hệ [15]. Nếu đun chảy hỗn hợp dược chất – chất mang ở nhiệt độ quá cao
thì có thể làm phân hủy cả dược chất và chất mang. Trong khi đó, tốc độ đun chảy và
làm lạnh hỗn hợp chảy lỏng liên quan tới mức độ phân tán của dược chất trong chất
mang và năng lượng của HPTR. Nếu tốc độ làm lạnh quá nhanh thì HPTR thu được
tích trữ nhiều năng lượng dẫn tới kém ổn định. Thời gian đun chảy và làm lạnh ngắn
đồng nghĩa với thời gian khuấy trộn hỗn hợp ngắn, kết quả là dược chất không được
phân tán đều trong khối chất mang. Với phương pháp dung môi, việc không thể loại bỏ
hoàn toàn dung môi ra khỏi HPTR cuối cùng cũng là một nguyên nhân dẫn tới HPTR
kém ổn định.
Việc duy trì trạng thái vô định hình của phân tử thuốc trong cốt chất mang đóng
vai trò quan trọng trong cải thiện độ tan và sinh khả dụng của dược chất. Tuy nhiên, vô
định hình lại là trạng thái có năng lượng lớn nhất [14] nên rất dễ biến đổi trở lại dạng
tinh thể - bền vững nhưng kém tan. Quá trình biến đổi từ dạng vô định hình về dạng
kết tinh chịu ảnh hưởng đáng kể bởi độ ẩm trong suốt quá trình bảo quản [81]. Độ ẩm
cao làm tăng tính linh động của phân tử thuốc từ đó đẩy nhanh quá trình kết tinh dược
chất. Ngược lại, độ ẩm thấp sẽ làm giảm quá trình kết tinh của dược chất dẫn tới
HPTR ổn định hơn. Ngoài ra, hầu hết các chất mang sử dụng trong HPTR đều có khả

tinh khiết nhất. Acid casein thu được tan kém trong nước nhưng dễ dàng tan trong các
dung dịch kiềm như NaOH, KOH, Ca(OH)2 hay NH4OH để tương ứng tạo ra natri
caseinat, kali caseinat, calci caseinat và amoni caseinat. Cuối cùng, loại nước khỏi
dung dịch nhờ sấy phun hoặc sấy trục lăn, ta sẽ thu được bột caseinat.
1.2.2.Tính chất
1.2.2.1. Tính chất vật lí
Casein là một protein không tan trong nước. Ngược lại, các caseinat lại dễ dàng
tan/phân tán trong nước [58]. Sự khác biệt này dẫn tới caseinat được ứng dụng nhiều
10


hơn trong thực tế vì hòa tan/phân tán là một khâu quan trọng trong nhiều phương pháp,
quá trình sản xuất hay tiêu dùng sản phẩm.
Các loại caseinat khác nhau thì có một số tính chất vật lí khác nhau. Trong đó,
natri caseinat, kali caseinat, amoni caseinat có các đặc tính vật lí tương tự nhau và có
sự khác biệt so với calci caseinat. Một số tính chất vật lí của các caseinat được trình
bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Một số tính chất vật lí của các caseinat
Kali/Amoni
Calci caseinat
caseinat
Tính chất
Bột màu trắng [71], mùi vị trung tính
Tan tốt trong nước
Tan kém hơn
Độ tan
- Tuy nhiên, độ tan của tất cả các caseinat đều phụ thuộc rất lớn vào
[25], [58] các yếu tố như: pH, lực ion và nhiệt độ.
- Tại vùng pH đẳng điện, độ tan của các caseinat là thấp nhất.
Dung dịch trắng


11


1.2.2.2. Tính chất hóa học
Là một protein, casein cùng các caseinat mang đầy đủ tính chất hóa học của một
protein. Tính chất của casein và caseinat được quyết định bởi các liên kết peptid và
gốc R1, R2 (hình 1.1). Các tính chất này được ứng dụng trong các phép định tính và
định lượng protein.
Các phản ứng định tính bao gồm: phản ứng biuret (định tính các liên kết peptid
trong protein), phản ứng Ninhydrin xác định nhóm α-amin, phản ứng Xanthoprotein để
định tính protein chứa acid amin có nhân thơm (phenylamin, tyrosin, tryptophan).
Ngoài ra, có thể định tính bằng các phản ứng định tính đặc trưng khác như: phản ứng
Millon xác định tyrosin, phản ứng Adamkiewich xác định tryptophan và phản ứng
Fohl để định tính protein chứa acid amin có lưu huỳnh.
Một số phương pháp định lượng bao gồm: phương pháp xác định nitơ-Kjendahl,
phương pháp đo màu dựa trên phản ứng biuret hoặc phản ứng với thuốc thử Folin,
phương pháp đo độ hấp thụ quang trực tiếp (dựa trên độ hấp thụ ánh sáng vùng tử
ngoại của dung dịch protein), phương pháp đo độ hấp thụ quang gián tiếp (tiến hành
thực hiện các phản ứng màu với protein như, sau khi lên màu protein, dung dịch được
đo độ hấp thụ quang tại bước sáng thích hợp). Khả năng hấp thụ quang của casein và
caseinat có thể gây ảnh hưởng đến độ hấp thụ quang của các dược chất khác khi chúng
cùng tồn tại trong một dung dịch.
1.2.3. Vai trò, ứng dụng
Caseinat được biết đến là các chất an toàn, không độc hại [88] lại có nhiều đặc tính
riêng có thể ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực thực phẩm và dược phẩm. Trong đó,
NaCs được sử dụng nhiều hơn cả [21]. Một số đặc tính chức năng và ứng dụng của các
caseinat được đề cập trong bảng 1.3.

12

- Tham gia hình thành màng
film [8], [12]
- Tác nhân tạo bọt [63]
Calci caseinat là tác nhân
- Có vai trò nhũ hóa trong các tạo màng film [8], tác
hệ nhũ tương [74], [75]
nhân bao [33]
- Tác nhân bao [34], [59], [86]
- Tác nhân ổn định [59], [60],
[75]
Caseinat có khả năng chống lại sự đông tụ ở nhiệt độ cao.
Đây là đặc tính quan trọng vì gia nhiệt là một công đoạn
thiết yếu trong nhiều ứng dụng

Trong nghiên cứu và bào chế HPTR, một số caseinat cũng được ứng dụng làm
chất mang đặc biệt là NaCs.
Millar and Corrigan (năm 1991) đã tiến hành đánh giá ảnh hưởng của chất mang
NaCs tới tốc độ hòa tan của 2 dược chất kém tan là hydroclorothiazid và clorothiazid
thông qua việc bào chế HPTR bằng phương pháp dung môi. HPTR được bào chế như
sau: đầu tiên, hòa tan dược chất vào dung dịch NaOH và phối hợp với dung dịch
NaCs. Tiếp đó, điều chỉnh pH của dung dịch cuối cùng về trung tính (7,5 – 8,5) bằng
dung dịch HCl rồi tiến hành đông khô để thu được HPTR. Nghiên cứu đã đánh giá độ
tan và tốc độ hòa tan của HPTR thu được trong 2 môi trường đệm phosphat 7,4 và
nước cất ở 37oC. Kết quả thu được cho thấy trong cả 2 môi trường, NaCs đều làm tăng
tốc độ hòa tan của hydroclorothiazid và clorothiazid ở tất cả các tỉ lệ khảo sát [53].
Yue Zhang và cộng sự (năm 2013) đã sử dụng NaCs làm chất mang để bào chế
HPTR chứa bixin bằng phương pháp dung môi (ethanol 40% để hòa tan NaCs và
13



̵ Dạng thù hình: tinh thể paracetamol tồn tại ở 3 dạng thù hình. Dạng đơn hình
(dạng I) là dạng thương mại phổ biến [19]. Dạng trực thoi (dạng II) thu được bằng làm
lạnh chậm chất lỏng khi làm chảy dạng I (khoảng 2 – 3 g) dưới điều kiện chân không
trong một ống thủy tinh [22]. Còn dạng III của paracetamol là dạng thù hình rất kém
ổn định nên ít được nghiên cứu [19]. Sự xuất hiện cũng như sự chuyển đổi giữa các
dạng thù hình của paracetamol được quan sát bằng 2 công cụ chủ yếu là phân tích
nhiệt vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) [19], [22].

14


̵ Hóa tính của paracetamol là do nhóm –OH phenol, nhóm chức acetamid và tính
chất của nhân thơm quyết định [2].
̵ Định lượng: đo độ hấp thụ quang trong môi trường methanol hoặc môi trường
kiềm [2], phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
1.3.3. Một số nghiên cứu ứng dụng HPTR trong bào chế các chế phẩm paracetamol
Lê Đình Quang và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa
paracetamol và ibuprofen. Tác giả đã cải thiện được độ tan của dược chất (trên 90%
dược chất giải phóng sau 3 phút) bằng 2 cách: phân tán dược chất trong PG và đồng
kết tủa dược chất với sorbitol cùng PEG 6000 dựa trên kĩ thuật tạo HPTR bằng
phương pháp dung môi [5].
Hirokazu Takahashi và cộng sự (năm 2005) đã tiến hành bào chế HPTR
paracetamol – chitosan ở các tỉ lệ 1:1, 1:3 và 1:5 (paracetamol:chitosan) bằng phương
pháp dung môi, sử dụng dung dịch acid acetic 0,5%. Sản phẩm thu được sau khi làm
bay hơi dung môi bằng phương pháp phun sấy. Cấu trúc của hệ HPTR và liên kết giữa
dược chất và chất mang được chứng minh bằng FTIR. Kết quả thu được cho thấy
nhóm carbonyl của paracetamol đã hình thành liên kết hydro với nhóm amin của
chitosan. Sử dụng các phương pháp DSC, XRD đã chứng minh dược chất tồn tại ở
dạng vô định hình. Phép thử hoà tan cho thấy HPTR làm kéo dài giải phóng dược chất
dài hơn so với các mẫu trộn vật lí tương ứng và dược chất tinh khiết. Đặc biệt, ở tỉ lệ

cao tuân thủ điều trị. Paracetamol còn là một chất tan kém trong nước dẫn tới sinh khả
dụng của thuốc thấp và dao động [55]. Bên cạnh đó, paracetamol cũng là một nguyên
liệu sẵn có và rẻ tiền nên rất thuận lợi để sử dụng trong các nghiên cứu. Vì vậy, chúng
tôi quyết định lựa chọn paracetamol là một mô hình thuốc để nghiên cứu bào chế hệ
phân tán rắn với chất mang là tá dược NaCs.

16


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

Tên nguyên liệu
Paracetamol
Lecithin

TKHH
TKHH
TKHH
TKHH
TKHH
TKHH
DĐVN V
TCCS

2.1.2. Thiết bị
̵

Các dụng cụ thủy tinh, rây cỡ 125 µm, bình hút ẩm
̵

Cân kĩ thuật Satorius TE212, cân phân tích Satorius BP 2012 (Đức)
̵

Tủ sấy tĩnh Memmert (Đức)
̵

Máy hàm ẩm Sartorius (Đức)
̵

Máy đo pH Eutech instrument 510 (Mỹ)
̵

Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức)
̵