BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ HUỆ
TI
ẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2014
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
********
TRẦN THỊ HUỆ
TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễ n Thị Thanh Duyên
2. DS. Lê Quố c Huy
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệ p Dư ợ c
HÀ NỘI – 2014
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Nguyễ n Thị Thanh Duyên
DS. Lê Quố c Huy
Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi những kĩ năng cần thiết và
hỗ trợ giúp đỡ tôi giải quyết những khó khăn khi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn
Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại
học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.

1.4.2. Phân loại 6
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 7
1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân
tán rắn 8
1.4.5. Chất mang trong hệ phân tán rắn 8
1.4.6. Các cách bào chế hệ phân tán rắn 9
1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn 11
1.4.8. Độ ổn định của hệ phân tán rắn 11
1.4.9. Một số nghiên cứu hề hệ phân tán rắn chứa felodipin 12
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU 15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 15
2.1.1. Nguyên liệu 15
2.1.2. Thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp thực nghiệm 16
2.3.1. Các phương pháp bào chế 16
2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán
rắn 17
2.3.3. Các phương pháp khác 21
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán
rắn 23
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn theo phương pháp đo độ hấp thụ UV 23
3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC 25
3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang và chất diện hoạt tới độ hòa tan
của felodipin từ HPTR 27
3.2.1. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp dung môi 27
3.2.2. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp nóng chảy 31
3.2.3. Lựa chọn hệ phân tán rắn cho nghiên cứu tiếp theo 36

PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVA
:
Polyvinyl alcohol
PVP
:
Polyvinylpyrolidon
SEM
:
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP
:
Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
v/p/p
:
Vòng/phút/phút
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1
Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường
3
Bảng 1.2
Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô
và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo
quản điều kiện thường

27
Bảng 3.7
%FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX
= 1/1,5
28
Bảng 3.8
%FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX
= 1/3
29
Bảng 3.9
%FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX
= 1/4,5
30
Bảng 3.10
%FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 4000 và PLX
32
Bảng 3.11
%FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 6000 và PLX
33
Bảng 3.12
%FDP giải phóng từ HPTR với PEG 4000, PVP K30 và PLX
34
Bảng 3.13
%FDP giải phóng từ HPTR với PEG 6000, PVP K30 và PLX
36
Bảng 3.14
Kết quả và yêu cầu về các chỉ tiêu đánh giá HPTR đã bào chế
37
Bảng 3.15
Hàm lượng FDP trong HPTR ban đầu và sau khi bảo quản

29
Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/4,5
30
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 4000 và PLX
32
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 6000 và PLX
33
Hình 3.9
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 4000, PVP K30 và PLX.
35
Hình 3.10
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với
PEG 6000, PVP K30 và PLX
36
Hình 3.11
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HHVL,
HPTR ban đầu và sau thời gian bảo quản
40
Hình 3.13
Phổ nhiễu xạ tia X
40
1
ĐẶT VẤN ĐỀ

NO
4.
Trọng lượng phân tử 384,26 đvC .
Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS) -4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [13].
1.1.2 Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm
- Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 145
0
C. Thực tế không tan
trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và dichloromethane.
Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng [13].
- Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238
nm và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [13].
- Định lượng:
+ Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch
ceri sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [13].
+ Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung
dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi
pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [13], [30].
1.1.3. Dược động học, tác dụng, chỉ định
3
- Dược động học: felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống,
sinh khả dụng khoảng 15%, nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống đạt sau
2,5 – 5 giờ, gắn với protein huyết tương xấp xỉ 99%, chủ yếu là albumin. Felodipin
chuyển hóa phần lớn ở gan thành các chất không có hoạt tính và có độ thanh thải

Felodil ER
5 mg
Viên nén bao phim
GPC
Korea United
Pharm.Inc
Hàn Quốc
Felutam CR
5 mg
Viên giải phóng có
kiểm soát
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Felodipin
STADA retard
2,5; 5; 10
mg
Viên bao phim
GPC
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Flodicar MR
5 mg
Viên nén bao phim
giải phóng kéo dài
(GPKD)
Pymepharco
Việt Nam
Plendil
2,5; 5; 10

Trong phương pháp này, dược chất khó tan được phân tán trong chất mang hoặc
hệ cốt thân nước bằng các phương pháp thích hợp. Độ tan của dược chất khó tan
trong hệ phân tán rắn được cải thiện rõ rệt so với dược chất ban đầu [14], [15].
1.2.5. Các phương pháp khác: Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan, tạo tiền
thuốc, tạo muối dễ tan, sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, tạo phức dễ tan [15].
1.3. Độ ổn định
1.3.1. Khái niệm: Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc
thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về
vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn quy định của
tiêu chuẩn chất lượng của thuốc [1], [5].
1.3.2. Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc
1.3.2.1. Điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời gian thử
nghiệm tối thiểu
5
Bảng 1.2. Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời
gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản điều kiện thường [1], [5].
Loại thử
nghiệm
Điều kiện bảo quản
Thời gian
tối thiểu
Số lô tối thiểu
Dài hạn (trong
điều kiện
thực)
Với các nước châu Âu,
Nhật, Mỹ: 25
0
C ± 2
0

Điều kiện bảo quản
Thời gian tối
thiểu
Số lô tối
thiểu
Dài hạn (trong điều kiện
thực)
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ lạnh: 5
0
C ± 3
0
C
12 tháng
2 lô
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ đá: -20
0
C ± 5
0
C
12 tháng
2 lô
Lão hóa cấp tốc
Với thuốc yêu cầu bảo quản
ở tủ lạnh: 25
0
C ±2
0
C, 60% ±

trộn lẫn hoàn toàn ở trạng thái lỏng nhưng chỉ trộn lẫn rất hạn chế khi ở trạng thái
rắn. Hệ phân tán rắn có cấu trúc hỗn hợp eutectic được tạo ra bằng cách làm đông
rắn nhanh dạng chảy đồng nhất hai thành phần có tính chất như trên.
- Dung dịch rắn vô định hình: trong dung dịch rắn vô định hình, phân tử chất tan
được phân bố đều đặn hoặc không đều trong dung môi rắn vô định hình.
- Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh: dung dịch thủy tinh là hệ đồng thể, trong đó
chất tan trong chất mang thủy tinh. Hỗn dịch thủy tinh là hệ trong đó các hạt kết tủa
lơ lửng trong dung môi thủy tinh. Năng lượng mạng lưới trong dung dịch và hỗn
dịch thủy tinh thường thấp.
7
- Dung dịch rắn: dung dịch rắn có thể xem như dung dịch lỏng, chỉ bao gồm một
pha, không phân biệt số lượng các thành phần. Đối với dung dịch rắn, kích thước
tiểu phân dược chất được giảm tới mức tối thiểu (dược chất ở dạng phân tử) và mức
độ giải phóng dược chất được xác định bằng mức độ giải phóng chất mang. Có thể
phân loại các dung dịch rắn theo sự trộn lẫn của các thành phần (dung dịch rắn liên
tục hay không liên tục) hoặc theo cách thức mà các phân tử hòa tan được phân bố
trong dung môi rắn (dung dịch rắn thay thế, kẽ hay vô định hình).
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn.
Hệ phân tán rắn có những ưu, nhược điểm sau đây [16], [22], [25]:
1.4.3.1. Ưu điểm
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng
hấp thu và tăng sinh khả dụng của dược chất.
- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất.
- Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải
phóng kéo dài bằng cách sử dụng chất mang khác nhau.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
1.4.3.2. Nhược điểm
- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ.

lượng phân tử (MW) trong khoảng 200-300.000. PEG có phân tử lượng 4000- 6000
được sử dụng nhiều để bào chế HPTR bởi vì khi khối lượng phân tử tăng nhưng độ
hòa tan vẫn cao. PEG có khả năng tan tốt trong các dung môi khác nhau. Điểm nóng
chảy của các PEG hay được quan tâm nằm dưới 65
o
C ( ví dụ PEG 1000: 30-40
o
C;
PEG 4000: 50-58
o
C; PEG 20000: 60-63
o
C) [24].
Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy [8], [23].
Polyvinylpyrolidon (PVP):
9
PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500-
3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử
và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP K25 có nhiệt độ
chuyển kính là 155
o
C [24]. Vì vậy, PVP ứng dụng hạn chế trong bào chế hệ phân
tán rắn bằng phương pháp đun chảy. PVP phù hợp hơn trong bào chế hệ phân tán
rắn bằng phương pháp dung môi. PVP có độ tan tốt trong nước nên có thể cải thiện
khả năng thấm của hỗn hợp phân tán. Khi tăng độ dài phân tử, khả năng tan trong
nước của PVP giảm đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch, tỉ lệ PVP cao sẽ cải
thiện độ tan của dược chất tốt hơn là HPTR có tỷ lệ dược chất cao [8], [23].
Chất diện hoạt Poloxamer: Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion
hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược

nhiệt độ thấp. Sau khi loại bỏ dung môi, sản phẩm thu được đem nghiền nhỏ thành
bột.
- Phạm vi áp dụng: dược chất và chất mang không bền với nhiệt. Có dung môi
thích hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng
có khả năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung
môi).
1.4.6.3. Một số phương pháp khác: phương pháp điện quay, phương pháp sử dụng
chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào, phương pháp xay ướt.
1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn
- Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope – SEM): đánh giá
kích thước tiểu phân, đặc điểm hình thái bề mặt của dược chất và chất mang, cấu
trúc đa hình của dược chất, sự phân tán đồng đều của các tiểu phân dược chất trong
cốt [22].
- Đánh giá độ tan và độ hòa tan: so sánh độ hòa tan của dược chất trong hỗn hợp
vật lý dược chất – chất mang và hệ phân tán rắn dược chất – chất mang có thể cho
biết cơ chế của việc cải thiện khả năng giải phóng dược chất [22].
- Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry – DSC): nghiên cứu
sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn có thể xảy ra trong quá trình đun
11
chảy do sự có mặt của các polymer có thể ảnh hưởng đến quá trình nóng chảy của
dược chất [22].
- Nhiễu xạ tia X (X-ray): giúp đánh giá trạng thái kết tinh trong hệ. Phần kết
tinh tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp, phần vô định hình lại cho một đỉnh rất
rộng. Tỷ lệ giữa các cường độ có thể được sử dụng để tính toán số lượng tinh thể
trong hệ [22].
1.4.8. Độ ổn định của HPTR.
Khi đưa dược chất vào HPTR, dược chất tồn tại ở trạng thái không ổn định và
mặt nhiệt động học. Dưới tác động của nhiệt, ẩm của môi trường và sự già hóa của
hệ theo thời gian bảo quản, dược chất có thể chuyển ngược trở lại dạng tinh thể ban
đầu, bền hơn và ít tan hơn. Ngoài ra, phân tử thuốc sẽ di chuyển ra khỏi hệ cốt chất

độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật lý. Các mẫu
thử có chứa Poloxamer đều làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dược chất tốt hơn các
mẫu thử không chứa PLX [6].
Mẫn Văn Hưng (2013) khảo sát ảnh hưởng của các loại chất mang tới tốc độ
hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi với
chất mang HPMC E6, PVP K30 và đun chảy kết hợp dung môi với chất mang là
PEG 4000. Tiến hành đo mức độ giải phóng của dược chất sau 5 phút, cho thấy với
hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PVP K30 có mức độ giải phóng dược chất thấp
nhất và HPMC E6 có mức độ giải phóng dược chất cao nhất. Như vậy, khả năng ức
chế quá trình kết tinh của dược chất của PVP K30 là kém nhất [7].
Nghiên cứ u nư ớ c ngoài:
Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng
của tỉ lệ dược chất felodipin trong hệ phân tán rắn (5%, 10%, 20%), tỉ lệ của hỗn
hợp chất mang, nhiệt độ đun chảy (110
o
C và 130
o
C) và thời gian trộn (5 và 15 phút)
tới đặc tính của HPTR của felodipin với chất mang là PVP K30 và PEG 200. Kết
quả cho thấy, ở 60-70
o
C, dược chất bắt đầu phân tán vào hỗn hợp chất mang, và tới
115
o
C thì phân tán hoàn toàn tạo thành dung dịch rắn. Ở nhiệt độ càng cao, hệ phân
tán rắn đạt được sự đồng nhất hoàn toàn càng nhanh. Trong một nghiên cứu khác,
tiến hành với hỗn hợp chất mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhiệt độ được kiểm
soát ở 60, 80, 100
o
C, thời gian để thuốc phân tán hoàn toàn vào chất mang tương

hình trong cả hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn với cả hai loại chất mang nêu trên.
Ở tỉ lệ 1:6 với cả hai loại chất mang, tỉ lệ felodipin hòa tan là cao nhất. HPTR với
PVA giải phóng 95% lượng dược chất trong 85 phút, trong khi đó, tỉ lệ felodipin
hòa tan trong HPTR chứa PEG là 89% trong 90 phút đầu tiên. Như vậy, HPTR với
cả hai loại chất mang là PEG và PVA với tỉ lệ dược chất/chất mang là 1/6 đều cải
thiện tốt độ hòa tan của felodipin [12].
Karavas E. cùng cộng sự (2007) tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin với
chất mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lượng dược chất chứa trong HPTR được
khảo sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR với PVP, dược chất ở dạng tiểu phân
nano vô định hình trong khi với HPTR chứa PEG thì dược chất phân bố dưới dạng
tinh thể cỡ micro. Ngoài ra, hàm lượng dược chất càng cao thì kích thước tiểu phân
dược chất trong HPTR càng tăng. Phân tích X-ray cho thấy, với HPTR sử dụng
PVP, ở tất cả các nồng độ không thấy xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin cũng
như PVP. Trong khi đó, HPTR với PEG xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin và
14
PEG, tuy nhiên đỉnh nhiễu xạ thấp dần khi giảm tỉ lệ dược chất trong hệ. Trong
HPTR chứa PVP và PEG, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút
đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược chất là
20%. Khi tỉ lệ felodipin trong hệ tăng, tỉ lệ dược chất hòa tan thấp hơn với cả hai
loại chất mang [19].
15
CHNG 2
NGUYÊN LI󰗇U, THI󰖿T B󰗋 VÀ PHNG PHÁP NGHIÊN C󰗩U.
2.1. Nguyên liệu,hóa chất, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất:
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn

Tinh khiết hóa học
9
Natri laurylsulfat
Singapore
Nhà sản xuất
10
Ethanol tuyệt đối
Việt Nam
DĐVN IV
11
Methanol
Baker (Mỹ)
PA (dùng cho HPLC)
12
Acetonitril
Baker (Mỹ)
PA (dùng cho HPLC)
2.1.2. Thiết bị:
- Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 – Đức
- Cân phân tích SARTORIUS TE214S – Đức
- Máy khuấy từ IKA®C-MAG HS-4 – Đức
- Máy đo pH EUTECH Instrument – Thụy Điển
- Máy siêu âm đồng nhất WiseClean – Hàn Quốc
- Bể điều nhiệt SY-124H–Trung Quốc
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 – Đức
- Máy ly tâm Rotina 46 – Đức
- Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 – Thụy Điển
- Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 – Nhật Bản

Trích đoạn Các phương pháp khác

---