1
1
PHẦN A: ĐỘC CHẤT HỌC ĐẠI CƯƠNG
CHƯƠNG I
MỘT SỐ VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ ĐỘC CHẤT HỌC
Nội dung chương 1 nhằm giới thiệu một số khái niệm cơ bản trong độc chất học như:
Độc chất học, chất độc, độc tính, độc lực, ngộ độc, các nguồn gây độc, cách phân loại chất
độc, phân loại ngộ độc Các kiến thức về các quá trình động học, cơ chế gây ngộ độc và các
yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc cũng được đề cập đến trong chương này.
1. Một số kháI niệm
1.1. Độc chất học
a. Định nghĩa và đối tượng của độc chất học
Độc chất học là một ngành khoa học chuyên nghiên cứu về các chất độc, bao gồm
việc phát hiện ra các chất độc, đặc tính lý hoá học của chúng và những ảnh hưởng sinh học
cũng như biện pháp xử lý những hậu quả do chúng gây ra. Độc chất học - toxicology có
nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp: toxikon - chất độc, logos - khoa học.
Từ xa xưa, đối tượng của độc chất học chỉ là một số ít chất độc được sử dụng để
đầu độc người và súc vật. Ngày nay, độc chất học hiện đại nghiên cứu tính chất lý hóa của
các chất độc có nguồn gốc thực vật, khoáng và tổng hợp, cơ chế gây độc, mối tương tác
giữa chất độc và cơ thể.
Độc chất học Thú y là môn khoa học nghiên cứu về các chất độc và tác động của
chúng đối với cơ thể động vật.
Độc chất học thú y là một phần đặc biệt của độc chất học, là môn học thực nghiệm
lâm sàng. Đối tượng của môn học là nghiên cứu về tính chất, tác dụng, ý nghĩa của chất độc,
nguyên nhân gây ngộ độc, sinh bệnh học, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị ngộ độc.
b. Sự liên quan của độc chất học thú y với các môn học khác
Là môn học thực nghiệm lâm sàng, độc chất học thú y có liên quan đến hàng loạt các
môn học:

chuyển hoá của chúng trong môi trường, trong chuỗi thực phẩm và tác dụng độc của các chất
này trên cá thể và trên quần thể.
- Độc chất học công nghiệp: Nghiên cứu về ảnh hưởng độc hại của môi trường lao
động công nghiệp đối với người và súc vật.
- Độc chất học pháp y: Các xét nghiệm độc chất và khám lâm sàng các trường hợp ngộ
độc, nhiễm độc mang tính pháp lý.
1.2. Chất độc
a. Khái niệm chất độc
Chất độc (poison) là những chất vô cơ hay hữu cơ có nguồn gốc thiên nhiên hay do
tổng hợp, khi nhiễm vào cơ thể và đạt đến nồng độ nhất định có thể gây hiệu quả dộc hại cho
cơ thể sống.
Gary D. Osweiler lại đưa ra định nghĩa về chất độc như sau: chất độc là những chất
rắn, lỏng hoặc khí, khi nhiễm vào cơ thể theo đừơng uống hoặc các đường khác sẽ gây ảnh
hưởng đến các quá trình sống của các tế bào của các cơ quan, tổ chức. Các tác động này phụ
thuộc vào bản chất và độc lực của các chất độc.
Khái niệm khác của chất độc là độc tố (toxin) được dùng để chỉ các chất độc được sản
sinh (có nguồn gốc) từ các quá trình sinh học của cơ thể và được gọi là độc tố sinh học (biotoxin).
Trong quá trình nghiên cứu về chất độc cần lưu ý một số điểm sau:
- Chất độc là một khái niệm mang tính định lượng. Mọi chất đều độc ở một liều nào
đó và cũng vô hại với liều rất thấp. Giới hạn giữa 2 liều đó là phạm vi các tác dụng sinh
học. Theo Paracelsus (1493 - 1541): “tất cả mọi chất đều là chất độc, không có chất nào
không phải là chất độc. Liều lượng thích hợp sẽ phân biệt được một chất độc và một thuốc”.
Aspinrin (acid acetyl salicylic) là thuốc hạ sốt chống viêm được dùng trong điều trị từ nhiều
3
3

năm nay, nhưng có thể gây chết người với liều 0,2 - 0,5 g/Kg. Sắt, đồng, magne, kẽm là
những nguyên tố vi lượng cần thiết trong thành phần thức ăn chăn nuôi, nhưng nếu quá liều
thì có thể gây ngộ độc.
- Về mặt sinh học, một chất có thể độc với loài này nhưng lại không độc với loài khác.

không gây chết động vật.
- Liều gây độc (TDH - Toxic Dose High): là liều lượng sẽ tạo ra những biến đổi bệnh
lý. Khi cho gấp đôi liều này sẽ gây chết động vật.
- Liều chết (LD - Lethal Dose): là liều lượng thấp nhất gây chết động vật. LD có các tỷ
lệ khác nhau như: LD
1
- liều gây chết 1% động vật;

LD
50
: liều gây chết 50% động vật; LD
100
:
liều gây chết 100% động vật.
* Độ an toàn của thuốc: được xác định dựa trên các chỉ số:
- Chỉ số điều trị (TI - Therapeutic Index): là tỷ số giữa LD
50
và ED
50
.
LD
50
TI =
ED
50

4
4

- Tiêu chuẩn an toàn (SSM- Standart Safety Margin) là tỷ số giữa LD

50
)
Rất độc (extremely toxic) < 1mg/kg
Độc lực cao (highly toxic) 1 - 50 mg/kg
Độc lực trung bình (moderately toxic) 50-500 mg/kg
Độc lực thấp (slightly toxic) 0,5 - 5 g/kg
Không gây độc (practically nontoxic ) 5 - 15g/kg
Không có hại (relatively harmless) >15g/kg
* Phân loại theo tác động của chất độc trên các hệ cơ quan của cơ thể:
- Các chất độc tác động trên hệ thần kinh: cafein, strychnin, cyanid, chì,
hexachlorophen, thuốc trừ sâu clo hữu cơ
- Các chất độc tác động trên hệ tiêu hoá: asen, selen, canxi clorua, sulfat đồng, muối
thủy ngân vô cơ
5
5

- Các chất độc tác động trên gan, mật: tetraclorua carbon, phenol, aflatoxin, fumonisin,
acetaminophen, toluen, đồng
- Các chất độc tác động trên thận: thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid,
oxytetracyclin, sulfonamid, kim loại nặng, ochratoxin
- Các chất độc tác động trên hệ hô hấp: carbon monoxid, kim loại nặng, carbon dioxid,
formaldehyd, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ, fumonisin
- Các chất độc tác động trên hệ tim, mạch: digitalis, digitoxin, cafein, cocain,
monesin, amphetamin
- Các chất độc tác động trên hệ máu: aspirin, benzen, chloramphenicol,
chlorpromazin, estrogen, phenylbutazol, T
2
mycotoxin (đây là các chất gây thiếu máu).
- Các chất độc tác động trên hệ sinh sản: testosteron, zearalenon, dicoumarol,
corticosteroid, fumonisin, chì, cadmi, selen

6

- Nước thường bị ô nhiễm bởi các hoá chất, các chất hữu cơ từ cống rãnh, từ nước thải
của các nhà máy, từ ruộng đồng có dùng hoá chất bảo vệ thực vật
- Các chất gây ô nhiễm lương thực thực phẩm, thức ăn chăn nuôi có thể tồn tại trong
thực phẩm ở dạng thô, dạng đã nấu chín hoặc đã qua chế biến. Có nhiều loại độc: độc tố của
vi khuẩn (như ngoại độc tố của Clostridium botulinum), độc tố của nấm (aflatoxin của
aspergilus), độc tố của động vật, alcaloid của cây, các tồn dư của thuốc trừ sâu
* Các chất phụ gia trong thực phẩm, thức ăn chăn nuôi
Các chất phụ gia được cho vào thực phẩm, thức ăn chăn nuôi với nhiều lý do khác
nhau: để bảo quản (kháng khuẩn, kháng nấm hoặc chống oxy hoá); để thay đổi tính chất vật
lý, nhất là trong quá trình chế biến; để thay đổi hương vị, thay đổi màu hoặc mùi. Nói chung,
các chất này đều an toàn và không có độc tính trường diễn. Tuy nhiên, hiện nay đã có tới hàng
trăm, thậm trí hàng nghìn chất phụ gia được sử dụng trên toàn thế giới, và rất nhiều chất trong
số đó còn chưa có các biện pháp thích hợp để phát hiện và đánh giá. Ngoài ra còn chưa biết
được các tác dụng tương hỗ (tương tác) giữa những chất này hoặc giữa chúng với thực phẩm,
thức ăn chăn nuôi.
* Các hoá chất trong công nghiệp và các dung môi
Trong công nghiệp, rất nhiều hoá chất được sử dụng và chúng tồn tại ở môi trường
làm việc với nồng độ cao, có thể gây độc. Bao gồm:
- Các chất vô cơ: các kim loại chì, đồng, thuỷ ngân, kẽm, cadmi, khí carbon
monoxyd, fluoride.
- Các chất hữu cơ: Hydrocarbon mạch thẳng (hexan) hydrocarbon mạch vòng (benzen,
toluen, xylen), hydro carbon gắn halogen (dicloromethan, tricloroethylen), cồn (methanol,
ethylenglycol), các dẫn xuất nitro (nitrobenzen).
Các dung môi thường gặp ở môi trường công nghiệp, trong nghiên cứu và trong cuộc
sống hàng ngày. Ngoài tác dụng tại chỗ trên da (tẩy mỡ, kích ứng), nhiều chất gây dộc toàn
thân (hệ thần kinh trung ương, tạo máu). Các dung môi thường gặp là:
- Hydrocarbon mạch thẳng: hexan
-Hydrocarbon mạch thẳng có halogen: methylen diclorid, cloroform, carbon

* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong nước:
Dư phẩm trong nước sinh vật nổi rận nước và l
ớp giáp xác cá
chim ăn cá, người và động vật.
1.3. Ngộ độc
a. Khái niệm ngộ độc
Ngộ độc là trạng thái rối loạn những hoạt động sinh lý bình thường của cơ thể do chất
độc gây ra. Chất độc ức chế một số phản ứng sinh hoá học, ức chế chức năng của enzym. Từ
đó chất độc có thể ức chế hoặc kích thích quá độ lượng các hormon, hệ thần kinh hoặc các
chức phận khác của tế bào làm cho cơ thể có những triệu chứng, phản ứng khác thường.
b. Phân loại ngộ độc
Có nhiều cách phân loại ngộ độc. Trong thú y chủ yếu phân loại theo thời gian xảy ra
ngộ độc. Tuỳ thuộc vào từng chất và phản ứng của cơ thể, tác dụng gây độc thường xuất hiện
rất sớm. Tuy nhiên, có chất gây tác dụng chậm (chloaramphenicol gây thiếu máu suy tuỷ sau
khi đã ngừng dùng thuốc hàng tuần), hoặc rất chậm, 20 - 30 năm sau khi tiếp xúc với hoá chất
độc mới thấy xuất hiện ung thư.
* Ngộ độc cấp tính:
Ngộ độc tính cấp tính là những biểu hiện ngộ độc xẩy ra rất sớm sau một hoặc vài lần cơ
thể tiếp xúc với chất độc. Tùy thuộc vào chất gây độc, đường xâm nhiễm chất độc, biểu hiện
ngộ độc có thể xảy ra 1- 2 phút hoặc 30 phút đến 60 phút sau khi cơ thể hấp thu chất độc và
thường là dưới 24 giờ. Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyển sang dạng á cấp tính hoặc
mạn tính.
* Ngộ độc bán cấp (á cấp tính)
Xảy ra sau nhiều ngày, có khi sau 1- 2 tuần. Sau khi điều trị, khỏi nhanh nhưng thường để
lại những di chứng thứ cấp với những biểu hiện nặng nề hơn. Ví dụ ngộ độc oxit carbon. Ngộ độc
á cấp tính có khi chuyển sang thành dạng mạn tính.
* Ngộ độc mạn tính
Ngộ độc mạn tính chỉ xuất hiện sau nhiều lần phơi nhiễm với độc chất, có khi là
hàng tháng, hàng năm. Vì vậy, những biểu hiện của nhiễm độc thường là những thay đổi
8

Các cực kỵ nước giữ cho cấu trúc liporotein của màng được toàn vẹn.
- Tỷ lệ lipid: protein thay đổi từ 5:1 cho màng myelin đến 1:5 cho cấu trúc bên trong của ty
thể. Tỷ lệ này rất ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc. Giữa các màng này có các ống dẫn,
đường kính thay đổi từ 4Å
0
(màng tế bào mao mạch não) đến 45Å
0
(màng cầu thận), có thể cho
qua các phân tử nhỏ không tan trong lipid, trọng lượng phân tử từ 100 - 200 dalton.
Các chất độc không ion hoá dễ khuếch tán qua màng sinh học hơn các chất ion
hoá. Các acaloid như strychnin bị ion hoá mạnh ở môi trường acid của dạ dày (súc vật
ăn thịt, ăn tạp) nên không biểu hiện tác dụng độc, nhưng khi vào đến môi trường kiềm
của ruột, strychnin không bị ion hoá, được hấp thu và gây độc. Số lượng dạng ion hoá và
không ion hoá phụ thuộc vào pKa của chất độc và pH của môi trường. pKa là logarit âm của
hằng số phân ly acid. Theo phương trình Henderson - Hasselbach:
Đối với 1 acid yếu:
Dạng không ion hoá
Log = pKa - pH
Dạng ion hoá
9
9

Đối với 1 base yếu:
Dạng ion hoá
Log = pKa - pH
Dạng không ion hoá
Tuy nhiên, còn có những ngoại lệ như pralidoxim (2 - PAM), paraquat, diquat lại vẫn
được hấp thu nhiều dưới dạng ion.
Thông số thứ 2 có ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc vào cơ thể là hệ số phân
tán (partition coeffcient) được đo bằng nồng độ chất độc trong pha lipid/nồng độ chất độc

Chất độc có thể xâm nhập vào cơ thể qua 3 đường cơ bản: qua da, qua đường tiêu hoá
và qua đường hô hấp. Đây là những đường hấp thu tự nhiên khi cơ thể tiếp xúc với môi
trường. Súc vật có thể bị ngộ độc thuốc thú y theo các đường khác như tiêm, thụt trực tràng.
* Chất độc xâm nhập qua da
Da là một mô phức tạp, nhiều lớp, chiếm khoảng 10% trọng lượng cơ thể. Da hầu như
không thấm với phần lớn các ion và dung dịch nước, tuy nhiên lại thấm với nhiều chất độc ở
pha rắn, lỏng hoặc khí.
Tuỳ theo từng vùng, lớp biểu bì có độ dầy khác nhau. Chỗ dầy thì nhiều keratin hơn,
lớp này tạo nên hàng rào của biểu bì, nhưng đồng thời cũng là nơi dự trữ chất độc. Một số
dung môi hữu cơ gây tổn hại lớp lipid (aceton, methanol, ether) sẽ làm tăng tính thấm của da.
10
10
Các chất không gây tổn hại lớp lipid (ether có chuỗi dài, dầu olive) làm giảm tính thấm. Da
cũng chứa các enzym chuyển hoá thuốc, chất độc. Hoạt tính chuyển hoá của toàn bộ da bằng
khoảng 2 - 6% của gan.
* Chất độc xâm nhập qua đường tiêu hoá
Là đường chủ yếu hấp thu các chất độc với một số đặc điểm sau:
- Có thể hấp thu một lượng lớn chất độc
- Bị chuyển hoá một phần khi qua gan lần thứ nhất.
- Có pH thay đổi từ acid (1 - 3 ở dạ dày ), tăng dần tới kiềm (6 - 8 ở ruột) nên hấp thu
các chất độc có pKa khác nhau.
- Có quá trình vận chuyển tích cực dễ hấp thu, nhất là khi chất độc có cấu trúc giống
với chất dinh dưỡng của cơ thể.
* Chất độc xâm nhập qua đường hô hấp
Sự hấp thu qua đường hô hấp có 2 đặc điểm quan trọng:
(1) Niêm mạc hấp thu có diện tích rất rộng (ở người là 80 - 100 m
2
) bằng khoảng 50
lần diện tích da.
(2) Khoảng cách giữa diện hấp thu với tuần hoàn chỉ dầy 1 - 2 mm, vì vậy khí độc có

Sự khác biệt lớn giữa thuốc và chất độc là thuốc có tỷ lệ tan trong nước cao hơn và dễ
bị ion hoá hơn, vì vậy dễ bị thải trừ. Còn chất độc hại dễ tan trong lipid không bị ion hoá nên
thường gắn mạnh vào mô, gây độc hoặc tích luỹ lâu trong cơ thể.
Trong máu, thuốc gắn chủ yếu vào phần albumin của protein huyết tương. Vì các
chất độc thường rất ưa mỡ nên lại hay gắn mạnh vào lipoprotein. Sự gắn này cũng xảy ra
ở các nơi dự trữ (gan, thận, mô mỡ, ), hoặc vị trí tác dụng (hemoglobin, mô thần
kinh, ). Dạng chất độc tự do ở huyết tương, dịch khe luôn được giữ ở trạng thái cân
bằng, vì vậy khi nồng độ dạng tự do giảm thì chất độc lại được giải phóng từ kho dự trữ
ra. Đây là cơ chế của nhiễm độc mãn tính.
Do đặc tính hoá học khác nhau nên mỗi loại chất độc có ái lực đặc biệt với các mô. Ví
dụ: flo thường đọng lại ở xương và răng do tạo các hợp chất florophosphat calci: các kim loại
nặng, tác dụng với gốc thio (-SH) có nhiều trong tế bào sừng (lông, tóc, móng); chì được giữ
lại trong huyết cấu; các chất trừ sâu có halogen (DDT, lindan) gắn nhiều tế bào mỡ.
Sự phân bố của cùng một loại chất độc trong ngộ độc cấp tính và mạn tính nhiều khi
cũng khác nhau: trong ngộ độc cấp tính chì, thường thấy nó có nhiều ở gan và thận; nhưng
trong ngộ độc mạn tính lại thường thấy chì ở tuỷ xương, tóc, huyết cầu.
m liên h
ợ
p

Chuyển
hoá thành
ch
ấ
t ít
đ
ộ
c

Phân phối lại
Tương tác với các phân tử lớn
(Protein, DNA, RNA, receptor, )

Các tác dụng độc
(Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, )

Thải trừ
Luân chuyển
và sửa chữa
Phơi nhiễm với chất độc
Chất độc xâm nhập vào cơ thể
Sự phân phối
Chuyển
hoá thành
ch
ấ

và sửa chữa
12
12

Sơ đồ 1.1: Sự phân bố chất độc trong cơ thể
* Chất độc tích lũy
- Khi nhiễm độc liên tục trong nhiều ngày dễ gây tích lũy chất độc. Sự tồn lưu chất
độc trong cơ thể lâu ngày khi gây ngộ độc và gây chết được gọi là tích lũy chất độc.
- Tích lũy hóa học: là loại tích lũy trước khi biến thành chất không có hại và đào thải
ra ngoài một liều thì lại nhiễm thêm một liều khác mới. Điều này giải thích hiện tượng tích
lũy của strychnin và asen.
1.3. Sự chuyển hoá chất độc
a. Vai trò của sự chuyển hoá chất độc
Chất độc được coi là những chất lạ (xenobitics), không thể dung nạp được, phải bị thải trừ.
Chất độc thường là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hoá vì vậy dễ thấm
qua màng sinh học, thâm nhập vào trong tế bào và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, những
chất này phải được chuyển hoá thành các phân tử có cực, dễ bị ion hoá, do đó sẽ ít tan trong
mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan trong nước, dễ bị thải trừ (qua
thận, phân, ).
* Các enzym chính xúc tác quá trình chuyển hoá chất lạ
Quá trình chuyển hóa có thể xảy ra ở một số nơi trong cơ thể với sự xúc tác của một số
enzym như sau:
- Các chất lạ (xenobiotic) thường được chuyển hóa thành các dạng khác nhau nhờ hệ
các men oxy hóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase). Lưới nội
mô trơn là nơi để MFOs khu trú và hoạt động, đặc biệt là gan, ở đó hoạt động của enzym tăng
lên đáng kể trong vòng một vài ngày cơ thể phơi nhiễm với chất độc. Cytocrom P
450
giữ vai
trò quan trọng trong chuyển hóa nhiều xenobiotics. Hệ MFO hoạt động trrước hết trên các
hợp chất thân mỡ không phân cực. MFOs thêm vào các nhóm chức năng có cực và ít thân mỡ

chuyển hóa ở giai đoạn 1 thành những phân tử có cực, mang nhóm chức hydroxyd, amino,
carboxyl hoặc halogen để có thể tham gia dễ dàng các phản ứng liên hợp với các chất chuyển
hoá nội sinh như đường, acid amin, glutathion, sulfat,
- Quá trình liên hợp tạo ra một hợp chất ít thân mỡ hơn và tan nhiều trong nước hơn
chất ban đầu.
- Các sản phẩm của quá trình liên hợp dễ đào thải hơn trong nước tiểu và thường ít độc
hơn hợp chất mẹ hoặc các chất chuyển hóa của giai đoạn 1.
- Các sản phẩm liên hợp thường là acid glucuronic, acid amin, các acetat, sulfat và
glutathione.
Các phản ứng liên hợp chính: các phản ứng liên hợp với axit glycuronic, axit sulfuric,
axit amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hoá, methyl hoá. Các phản ứng này đòi hỏi
năng lượng và cơ chất nội sinh.
Một số chất hoàn toàn không bị chuyển hoá, đó là những hợp chất có cực cao (như
axit, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh
như hexamethonium, methotrexat.
Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hoá; barbital, ether,
halothan, dieldrin.
* Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hoá chất độc
- Bệnh gan: gan là cơ quan chuyển hóa quan trọng nhất của cơ thể. Các bệnh làm
giảm quá trình chuyển hóa sinh học ở gan là xơ gan, nhiễm độc gan, caxinom và ứ mật (sắp
xếp theo mức độ ảnh hưởng) do làm giảm hoạt động của MFOs.
- Sự tái sinh các mô gan đã bị tổn thương làm tăng quá trình chuyển hóa sinh học.
- Sự định vị chất độc trong các mô cùng với hoạt động MFOs có thể ảnh hưởng đến
quá trình chuyển hóa sinh học. Các tác nhân bị phân chia mạnh trong mô mỡ, xương hay não
sẽ không tham gia các quá trình chuyển hóa sinh học.
- Tuổi súc vật: súc vật sơ sinh và súc vật già có thể thiếu enzym cần thiết cho quá
trình chuyển hóa sinh học.
- Thiếu chất dinh dưỡng dẫn đến thiếu các chất hóa học cần thiết cho quá trình tổng
hợp các enzym hay các chất liên hợp. ví dụ: thiếu chất khoáng như canxi, đồng, sắt, magie,
kẽm, các vitamin E, C, B và các protein.

Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: kiềm hoá nước tiểu, làm tăng độ ion hoá của
phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital.
b. Đào thải chất độc qua mật
Sau khi chuyển hoá ở gan, các chất chuyển hoá có trọng lượng phân tử lớn hơn 300 sẽ
thải trừ qua mật để theo phân ra ngoài. Phần lớn sau khi bị chuyển hoá thêm ở ruột sẽ được tái
hấp thu vào máu để thải trừ qua thận.
Một số chất sau khi thải trừ qua mật xuống ruột lại được tái hấp thu về gan theo đường
tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là chất có chu kỳ ruột - gan. Những chất
này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracylin, digitalis trợ tim ).
c. Đào thải chất độc qua phổi
Các chất độc thể hơi, có tính chất bay hơi thải trừ qua phổi, bao gồm: (1) Các chất bay
hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol). (2)Các chất khí: halothan. Ether etylic.
15
15
d. Đào thải chất độc qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid (các alcaloid, barbiturat, các chất chống viêm phi
steroid, tetracycilin ), có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.
Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các chất là acid yếu có nồng độ thấp hơn
và các chất là base yếu có thể nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương.
3. Cơ chế tác dụng của chất độc
Nội dung phần 3 bao gồm:
(1) Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc: Các chất độc
(xenobiotics) khi qua chuyển hóa tạo thành các chất ưa điện tử (Electrophile), gốc tự do (Free
radical), chất ái nhân (Nucleophile), chất phản ứng oxy hóa khử (Redox). Cơ chế tác dụng của
chất độc được giải thích dựa trên tác hại của các chất chuyển hoá này.
(2) Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức được giải thích đối với từng cơ
quan, hệ cơ quan của cơ thể.
3.1. Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc
Tổn thương tế bào là cơ sở của hầu hết các tác dụng độc hại. Tác dụng gây độc của
chất độc là kết quả của sự rối loạn chức năng một số quá trình sinh học trong cơ thể.

- Nucleophile: chất ái nhân (ưa nhân)
- Redox – active reactant: chất phản ứng oxy hóa khử.
a. Sự hình thành chất ưa điện tử
Các hợp chất lạ (xenobiotics) qua chuyển hoá sinh học, dưới tác động của các men
micrsom oxyhóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase) sẽ chuyển
thành dạng trung gian ưa điện tử (electrophyle). Electrophile là các phân tử chứa một nguyên tử
thiếu electron có thể phản ứng bằng cách dùng chung điện tử với nguyên tử giầu điện tử.
MFOs là một hệ enzyme không đặc hiệu, có vai trò chủ yếu trong chuyển hoá giai
đoạn 1 (oxy hoá các chất độc ưa mỡ) chuẩn bị cho quá trình liên kết và bài tiết các xenobiotic
trong lưới nội tương. Các chất trung gian ưa điện tử mới được tạo thành qua chuyển hóa sẽ
liên kết đồng hoá trị với các cao phân tử quan trọng trong tế bào (lipid, protein, DNA) và làm
chúng bị biến tính.
Liên kết đồng hoá trị của chất độc với các cao phân tử liên quan đến tổn thương tế bào
và quá trình gây ung thư (carcinogenesis), mặc dù vai trò của liên kết đồng hoá trị trong
những trường hợp này còn chưa được chứng minh bằng thực nghiệm.
Các electrophiles đồng thời cũng liên kết với glutathione khử (GSH). Sự liên kết này
được coi là cơ chế phòng vệ trong tế bào.
b. Sự hình thành các gốc tự do
* Gốc tự do và sự hình thành gốc tự do
Trong cấu trúc nguyên tử và phân tử, các điện tử luôn ở dạng cặp đôi và các cặp đôi
này luôn vận chuyển tại một vùng quỹ đạo xác định, xung quanh hạt nhân gọi là quỹ đạo phân
tử. Một điện tử trong mỗi cặp điện tử có số năng lượng quay (spin quantum number) + 1/2 và
điện tử còn lại có số năng lượng quay là - 1/2. Gốc tự do là dạng xuất hiện không phụ thuộc,
độc lập theo đúng nghĩa “tự do”, là một nguyên tử hoặc một mảnh phân tử chứa một hoặc
nhiều hơn điện tử không cặp đôi chỉ có một mình quay trên quỹ đạo
Bảng 1.2. Một số ví dụ về gốc tự do
Tên gốc tự do Công thức gốc ý nghĩa
Nguyên tử hydro H
*
Gốc tự do đơn giản nhất

OH
*
Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng mạnh, có hoạt tính rất mạnh, tấn
công mọi phân tử trong cơ thể người.
Peroxyl
Alkoxyl
RO
2
*
RO
*

Gốc có oxy ở trung tâm, được hình thành trong quá trình phá vỡ peroxyd
hữu cơ, kể cả các con đường khác.
Oxyd của nitơ NO
*
Oxyd nitric (NO
*
) được hình thành trong cơ thể từ amin L-arginin
17
17
NO
2
*

Nitơ dioxyd (NO
2
*
) được hình thành khi cho NO
*

peroxid hóa lipid phá huỷ các màng tế bào và nội bào quan, làm giảm sự toàn vẹn cấu
trúc và giảm khả năng kiểm soát sự hấp thụ chọn lọc và vận chuyển chủ động qua màng
tế bào.
Sơ đồ 1.2. Sự hình thành các gốc tự do do hoá chất độc và tác hại của chúng
Hoá chất độc hoặc sản phẩm chuyển hoá độc hại
Ức chế chuyển hoá năng lượng
làm yếu ATP
Na
+Hoá chất và các sản phẩm chuyển hoá độc hại làm triệt tiêu gradien H
+
trong ty thể
dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl oxy hoá làm hạn chế sử dụng oxy và làm giảm quá trình
tạo ATP, tỷ lệ ADP/ATP tăng, đồng thời tạo ra nhiều gốc phospho vô cơ, gây biến dạng, đứt
nát màng ty thể. Do màng ty thể bị tổn thương nên vào bên trong tế bào nhiều, K
+
thoát ra
ngoài và Ca
++
đi vào thì Mg
++cũng thoát ra ngoài, do đó ảnh hưởng đến sự hoạt hoá ATP ase.
Những biến đổi của ty thể (trung tâm cung cấp năng lượng cho mọi hoạt động sống
của tế bào) làm cho năng lượng dự trữ trong tế bào giảm đi rõ rệt, quá trình đường phân yếm
khí tăng lên, tích tụ nhiều axit lactic gây giảm pH của bào tương làm ảnh hưởng tới nhân,
màng tế bào và các bào quan khác.
Màng tế bào là màng không thấm do đặc tính duy trì sự cân bằng bên trong của các
ion và H
2
O thông qua bơm Natri trên màng tế bào. Bơm này vận chuyển ion Na
+
và ion
K

2
-
thành
hydrogen peroxid H
2
O
2
. Men MnSOD có tâm hoạt động là mangan có thể loại trừ được anion
superoxid O
2
-
sinh ra ở ngay ty thể. Men SOD liên kết với đồng và kẽm (CuZnSOD) có tâm
hoạt động là Cu, có hoạt tính cao và có nhiều trong bào tương (cystosol), loại bỏ gốc anion
superoxid O
2
-
thoát ra ngoài bào tương. Nhờ hai enzym này nên gốc anion superoxid O
2
-
không đến được màng tế bào.
19
19
(2) Men catalase được tập trung nhiều trong peroxisome của tế bào và xúc tác phản
ứng biến hydro peroxid thành nước và oxy.
Hydroperoxyd H
2
O
2
cũng là một chất có hoạt tính cao nên độc hại. Hệ enzym catalase
và glutathion peroxydase (GSHP

X
phụ thuộc nồng độ Se trong huyết thanh.
Khi H
2
O
2
có nồng độ lớn hơn 10
-8
mol/l, enzym catalase bị bất hoạt do một cơ chế
chưa rõ. Khi nồng độ H
2
O
2
giảm xuống dưới trị số nói trên, GSHP
X
được hoạt hóa, và xúc tác
cho phản ứng khử H
2
O
2
bằng glutathion:
H
2
O
2
+ 2GSH GSHP
X
GSSG + 2 H
2
O

O
2
cũng tồn tại trong tế bào ở nồng độ cân bằng
của chúng, tuy là rất nhỏ, nhưng sẽ phản ứng với nhau. Đây là một phản ứng rất quan trọng,
vì sản sinh ra 2 sản phẩm:
1
O
2
(oxy đơn bội) rất nguy hại và - OH (gốc hydroxyl) lại còn nguy
hại hơn nhiều. Chính gốc - OH là sản phẩm nguy hại nhất do hô hấp tế bào sinh ra:
O
2
-
+ H
2
O
2
= -OH + OH
-
+
1
O
2

Phản ứng này được gọi là phản ứng Haber Weiss, có thể tiến hành không cần xúc tác.
Các ion sắt, đồng làm xúc tác phản ứng này, làm tốc độ của nó tăng lên rất nhiều. Phản ứng
trên nếu có xúc tác được gọi là phản ứng Fenton.
(4) Vitamin E đóng vai trò là một chất chống oxy hoá sinh học, trong đó alpha
tocopherol là quan trọng hơn cả, có nhóm hydroxyl trên vòng benzen có vai trò làm giảm gốc
tự do, ngăn cản các phản ứng oxy hóa chất béo, ngăn cản sự hủy hoại màng tế bào và sự chết

protein hoặc có tác dụng phá huỷ lipid màng tế bào. Sự tàn phá do hóa chất thường xảy ra tức
thì (có nghĩa là không có giai đoạn tiềm ẩn), tại chỗ và không đặc hiệu. Những vùng nhạy
cảm nhất với tổn thương hoá học là da, mắt, đường hô hấp trên và xoang miệng. Các chất hay
gây tổn thương hoá học trực tiếp là axit, bazơ, phenol, aldehid, cồn, sản phẩm cất của dầu và
một số muối kim loại nặng.
b. Cơ chế gây hoại tử tế bào biểu mô
Độc tố sinh học có thể gây hoại tử biểu mô trên khắp cơ thể. Hoại tử biểu mô thường
xảy ra ở các tế bào có hoạt tính chuyển hoá và khả năng sao chép mạnh, đó là tế bào của ống
thận, túi mật, tuỷ xương và biểu mô ruột. Chất độc thường ảnh hưởng đến các enzyme chủ
chốt hoặc các quá trình chuyển hoá trung gian trong các tế bào nói trên.
Cơ chế gây thiếu hụt năng lượng (giảm hoặc ngừng quá trình sản sinh adnosin
triphosphate (ATP)) làm giảm khả năng vận chuyển chủ động và điều chỉnh các chất điện
phân và nước của tế bào. Giảm tổng hợp các enzyme hoặc các protein cấu trúc.
Các chất độc gây thiếu máu cục bộ (giảm dòng chảy của máu) sẽ gây ra thiếu oxy mô
bào, dẫn đến tình trạng thiếu hụt năng lượng và sự phá huỷ các tế bào.
c. Cơ chế tác động thông qua ức chế hoặc cạnh tranh enzyme
Thông thường, các enzyme xúc tác các phản ứng của tế bào trong điều kiện nhiệt độ
và nồng độ nhất định. Do tương tác hoá học trực tiếp với chất độc, các enzyme có thể bị ức
chế hoặc thay đổi hoạt tính. Quá trình ức chế hay cạnh tranh enzyme bao gồm cả sự thay đổi
cấu trúc không gian bậc 3, 4 của các enzyme. Sự tương tác enzyme - chất độc mạnh hay yếu
ảnh hưởng đến mức độ và thời gian ngộ độc.
ức chế cạnh tranh là khái niệm nói về ảnh hưởng của chất độc đến hoạt tính của
enzyme. ức chế đạt tối đa khi chất cạnh tranh có cấu trúc tương tự enzyme. Phức hợp enzyme
- chất ức chế có tính thuận nghịch và phân tử chất ức chế không bị thay đổi trong phản ứng.
21
21
Ví dụ như axid oxalic (độc tố thực vật) và fluorcacetate (rodenticid - chất diệt loài
gậm nhấm) ức chế lần lượt succinic dehydrogenase và aconitase trong chu trình axid
tricarboxylic. Thuốc diệt côn trùng organophosphate và carbamate ức chế cholinesterase.
d. Cơ chế gây độc do ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hoá hoặc tổng hợp của cơ thể

dẫn truyền qua xinap thần kinh (Ví dụ: thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế men
cholinesterase).
Cơ chế gây tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc hệ thần kinh ngoại vi ảnh
hưởng đến chức năng nơron và dẫn truyền trục thần kinh. Những tổn thương thần kinh này
thường là mãn tính và có thể là vĩnh viễn.
Hoại tử nơron là do tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của chất độc đến các nơron. (1)
Tác động trực tiếp: các hợp chất thủy ngân hữu cơ làm suy yếu sự tổng hợp protein thần kinh
thiết yếu. (2) Tác động gián tiếp: thiếu oxy mô do cacbon monooxide hay cyanide gây tổn
thương thần kinh thứ phát.
22
22
Chất độc hủy myelin (demyelination) ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh do thay đổi
sự lan truyền của hiệu thế vận động dọc trục thần kinh.
f. Cơ chế gây tổn thương hệ mạch (mao quản) và máu
Chất độc tác động trực tiếp của đến các tế bào tuỷ xương làm giảm hoặc ngừng sản
sinh tế bào máu.
Quá trình tổng hợp huyết sắc tố có thể chịu tác động của chất độc theo một số cơ chế
sau: (1) Giảm tổng hợp huyết sắc tố hoặc tăng lượng tiền thân huyết sắc tố dẫn đến tình trạng
thiếu máu, từ đó dẫn đến rối loạn chuyển hoá porphyrin. (2) Sắt trong hemoglobin có thể bị
oxy hoá từ sắt hoá trị II thành sắt hoá trị III, tạo thành methemoglobin không có khả năng vận
chuyển oxy (methemoglobin được tạo ra trong ngộ độc nitrit). (3) Quá trình oxy hoá làm biến
chất hemoglobin, tạo ra các thể Heinz làm tăng cả 2 quá trình thực bào hồng cầu và tan máu
tự nhiên. Hemoglobin mèo rất mẫn cảm với quá trình tạo các thể Heinz.
Cacbon monoxide rất giống hemoglobin, có thể gắn với hemoglobin tạo thành
carbonxyhemoglobin không vận chuyển được oxy.
Bệnh đông máu do độc tính của vitamin K dẫn đến xuất huyết thứ phát. Các chất diệt
loài gạm nhấm như narfarin và brodifacoum ngăn sự tái hoạt hoá của vitamin cần thiết cho
quá trình tổng hợp prothrombin và các yếu tố VII, IX và X.
g. Các chất có tác dụng tương tự những sản phẩm chuyển hoá và chất dinh dưỡng thông thường
Tác dụng của các hormon estrogen ngoại sinh có thể giống tác động của các hormon

acetaminophen gây tổn thương gan; tác dụng độc hại về gen, như mù tạc nitơ (nitrogen
mustard) gây ung thư.
Khi nồng độ hoá chất ở trong mô chưa đạt ngưỡng giới hạn thì tác dụng thường sẽ
hồi phục. Khi mô bị tổn thương, nó vẫn có khả năng tái tạo lại. Tuy nhiên, các tổn thương
trên hệ thần kinh trung ương gần như không hồi phục được vì các nơron không có khả
năng phân chia và tái tạo.
Trong các ảnh hưởng độc hại của chất độc có thể nói đến:
- ảnh hưởng tại chỗ và ảnh hưởng toàn thân:
Tác dụng tại chỗ là độc tính xảy ra ngay tại nơi tiếp xúc với chất độc: các chất ăn mòn
gây tổn thương đường tiêu hoá khi uống. Tác dụng toàn thân xẩy ra sau khi chất độc đã được
hấp thu vào tuần hoàn sẽ gây tổn thương cho hệ thần kinh trung ương. Phần lớn các chất độc
hệ thống sẽ chỉ gây độc cho một vài cơ quan đích và cơ quan đích chưa hẳn đã là nơi tích luỹ
nhiều chất độc nhất: DDT tích luỹ rất nhiều ở mô mỡ, nhưng không gây một tác dụng độc nào
ở đó cả. Theo thứ tự, tác dụng độc thường xẩy ra ở hệ thống thần kinh trung ương, máu, hệ
tạo máu, gan, thận, phổi.
- ảnh hưởng hiệp đồng xẩy ra khi hiệu quả kết hợp 2 hoặc nhiều chất độc lớn hơn nhiều
so với từng hiệu quả riêng lẻ. Tác dụng này xảy ra nếu một chất hóa học ảnh hưởng đến độ
hòa tan, khả năng liên kết, chuyển hóa hay quá trình thải trừ của một chất khác.
- ảnh hưởng tăng tiềm lực xẩy ra khi một chất làm tăng độc tính của một chất khác,
thậm chí chất tăng độc lực chỉ có độc lực rất thấp hoặc không độc.
- ảnh hưởng đối kháng xẩy ra khi 2 chất kết hợp làm ảnh hưởng đến tác dụng của
nhau. ảnh hưởng đối kháng có thể: (1) Là một phản ứng sinh lý, như tác dụng của epinephrin
đối kháng với tác dụng làm giảm huyết áp của phenobarbital. (2) Là một quá trình chuyển
hóa, ví dụ cồn ethyl cạnh tranh với ethylene glycol trong chất chống đông, cản trở quá trình
hoạt hóa các sản phẩm chuyển hóa độc. (3) Mang tính chất hóa học, như chất càng cua
(EDTA) tạo chelat bền với chì, làm giảm độc tính của chì.
Chất độc xâm nhập vào cơ thể qua các đường nhau, sau một thời gian ngắn đều được
phân bố vào toàn cơ thể. Tùy theo tính chất lý hóa và điều kiện xâm nhập vào cơ thể, chất độc
có thể tồn lưu ở một số bộ phận. Chất độc tác dụng ngay vào các tế bào sống và làm rối loạn
hoạt động của chúng.

Các chất trợ tim dùng quá liều đều gây độc. Cafein, adrenalin, amphetamin làm tăng
nhịp tim. Digitalin, eserin, photpho hữu cơ làm giảm nhịp tim. Đặc biệt trong ngộ độc gan cóc
và nhựa da cóc mạch không đều; trong ngộ độc quinidin, imipramin có thể gây ngừng tim.
Một số chất ảnh hưởng đến sự co giãn mạch. Acetylcolin làm giãn mạch, cựa lõa
mạch làm co mạch máu.
e. ảnh hưởng đến máu
Các thành phần huyết tương, hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu đều có thể bị
thay đổi dưới tác dụng của chất độc:
(1) Huyết tương: Các thuốc mê (cloroform, ete) là giảm pH, hạ thấp dự trữ kiềm và tăng kali
của huyết tương. Nọc rắn Viperide làm tăng khả năng đông máu, ngược lại loại Colubride làm
mất khả năng đó.
(2) Hồng cầu: Số lượng hồng cầu trong một cm
3
tăng lên trong trường hợp ngộ độc gây phù
phổi (clo, photgen, cloropicrin) do huyết tương thoát ra nhiều nên máu bị đặc lại. Hồng cầu bị
phá hủy khi bị ngộ độc chì, nhiễm tia X, benzen hoặc các dẫn xuất của amin thơm. Khi oxit
các bon liên kết với hemoglobin tạo ra cacboxyhemoglobin làm mất khả năng vận chuyển oxy
nên cơ thể bị ngạt. Các dẫn xuất nitro thơm, anilin, nitrit oxy hóa sắt II, chuyển hemoglobin
thành methemoglobin làm ngừng khả năng vận chuyển oxy.
(3) Bạch cầu: Số lượng bạch cầu giảm trong ngộ độc benzen, gây thiếu máu. Ngược lại trong
ngộ độc kim loại nặng bạch cầu tăng.
(4) Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu có thể hạ xuống còn vài chục nghìn trong ngộ độc benzen.
Mặt khác dưới tác dụng của chất độc một số thành phần mới xuất hiện: Ví dụ trong
ngộ độc chì xuất hiện chất copropocphirin; trong ngộ độc axit mạnh xuất hiện
hematopocphirin. Có thể dựa vào những chất này để chẩn đoán ngộ độc.
25
25
f. ảnh hưởng đến bộ máy hô hấp
Các chất độc xâm nhập vào cơ thể qua đường hô hấp có thể gây: (1) Tại chỗ như ho,
kèm theo chảy nước mũi, nước bọt. Ví dụ: các hơi độc, hơi ngạt. (2) Tác dụng toàn thân như

2
O
3
là loại chất độc nguy hiểm. Nhiều chất độc tan trong dầu độc hơn là tan trong
nước (các chất hoá học có phosphor và thuốc trừ sâu). Phospho vàng là rất độc còn phospho
đỏ lại có tỷ lệ nhất định nào đó trong cơ thể. Phospho hoá trị 3 độc hơn phospho hoá trị 5.
Bari cacbonat rất độc song bari sunfat lại không độc. Độc tính của các hợp chất hữu cơ là do
các cấu trúc đặc hiệu. Thay đổi các nhóm chức làm thay đổi tính độc. Ví dụ: thay nhóm metyl
ở C
9
của dimidium bromid bằng 1 nhóm ethyl thành ethyldium bromid sẽ gây độc gan.
* Độ tinh khiết của một chất có thể làm thay đổi độc tính của chất đó. Ví dụ: chế
phẩm thương mại dioxin (2, 3, 7, 8 Detra clorodibenzon p. dioxin) - TCDD, do hình thành các
phần chính 2, 4, 5 - T tạo ra chất độc màu da cam rất nguy hiểm cho người và gia súc.
* Sự biến đổi các phân tử hoạt động cơ bản làm thay đổi các tính chất hóa học
và đáp ứng của thụ thể. Ví dụ như sự trao đổi các anion tạo thành các muối khác nhau
(sulfat đồng thành oxít đồng) và tạo chelat với các kim loại nhằm tăng cường hấp phụ
các chất độc kim loại nặng.