một số lu ý về COX1, COX2, Coxib
(Some remarks about COX
1
, COX
2
, Coxibs)
GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền
Bộ môn Dợc lý, Trờng Đại học Y Hà Nội

Nhóm thuốc chống viêm không steroid (Non - Steroidal - Anti - Inflammatory Drugs; NSAID)
nằm trong các loại thuốc phổ biến nhất, dùng chống viêm, hạ sốt, giảm đau. Nhiều NSAID dùng
không cần kê đơn (OTC).
Theo nghiên cứu trong các năm 1970 - 1980, có 40% số bệnh nhân dùng NSAID đã gặp những
biến chứng đờng tiêu hoá, thờng là đau bụng trên, khó tiêu; 29% ngời dùng NSAID bị ợ nóng,
khó tiêu, dạ dày ợ chua ít nhất một lần trong tuần đầu dùng thuốc. Nhiều thống kê dịch tễ học khác
cho thấy mỗi năm trên thế giới có khoảng hơn 20.000 ngời tử vong có liên quan đến độc tính của
NSAID trên ống tiêu hoá. Kể từ khi bắt đầu dùng NSAID, gần nửa triệu ngời tử vong do độc tính
này.
Những phát hiện từ cuối thế kỷ 20 về hai dạng enzym Cycloxygenase (COX), về thuốc ức chế
chọn lọc COX
2
đã giúp ích đáng kể cho điều trị, tác dụng ngoại ý trên ống tiêu hoá ít hơn các
NSAID kinh điển.

I. Vài nét về lịch sử
Năm 1976, Mc. Laghan dùng salicin và acid
salicylic chữa thấp khớp. Salicin là glycosid vỏ
cây liễu, cây bạch dơng, khi thuỷ phân sẽ cho
saligenin (là rợu salicylic). Trớc đây hơn 100
năm, Felix Hoffman đã tổng hợp salicylat điều
trị thấp khớp. Aspirin (acid acetylsalicylic) đợc

1
bảo vệ dạ dày,
còn COX
2
kéo theo phản ứng viêm. Suy luận
ngợc lại thì: NSAID nào ức chế COX
2
sẽ
chống đợc viêm! Thông thờng, NSAID ức
chế đợc cả COX
1
và COX
2
.
* GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền, nguyên Trởng Bộ môn Dợc lý, Trờng Đại học Y Hà Nội

111 (-)
Glucocorticoid
phospholipid acid arachidonic

lipooxygenase cyclooxygenase

PG endoperoxyd


2
COX
1
là "enzym cấu tạo" (constitutive
enzyme) có mặt thờng xuyên ở nhiều loại tế
bào, giúp tổng hợp các PG có nhiệm vụ "bảo
vệ, bảo tồn nội môi" nh bảo vệ niêm mạc dạ
dày, làm kết dính tiểu cầu, giữ vững chức năng
thận nên gọi COX
1
là enzym "canh cửa, giữ
nhà" (house - keeping enzyme)
COX
2
đợc ghi mã bởi gene khác với COX
1
,
tuy vậy vẫn là nhị phân đồng dạng, phân tử
lợng giống nhau.
COX
2
lúc bình thờng có hoạt tính rất thấp
trong tế bào, nhng khi đợc gây cảm ứng
(induced enzyme) sẽ đợc tăng sinh nếu gặp
phản ứng viêm. Kích thích viêm làm tăng sinh
COX
2
ở bạch cầu đơn nhân, đại thực bào,
màng hoạt dịch, mô sụn gây tăng viêm.
NSAID nào ức chế mạnh COX

từ đó chặn lối vào kênh COX,
đẩy cơ chất acid arachidonic ra ngoài kênh, rút
cuộc PG không tổng hợp đợc.
Cấu trúc tinh thể của COX
1
và COX
2
rất
giống nhau, tuy vậy vị trí gắn với acid
arachidonic có khác nhau chút ít:
- Kênh COX
2
rộng hơn kênh COX
1
, giúp
điều tiết các phân tử lớn hơn qua đợc kênh.
- COX
2
có thêm một túi ở bên trong "găng
tay" giúp COX
2
có vị trí hoạt hoá rộng hơn.

112
- COX
2
"mềm dẻo" hơn COX
1
, có thể căng
phồng ra để tóm bắt các thuốc NSAID có phân

2
vẫn là con
dao hai lỡi
Australia thông báo từ 10/1999 đến 10/2000
đã nhận đợc 919 báo cáo phản ứng có hại
(ADR) nhẹ của celecoxib ở ống tiêu hóa (nôn,
tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu), nhng ít có phản
ứng nghiêm trọng ở ống tiêu hoá trên (31 trờng
hợp) và ống tiêu hoá dới (28 trờng hợp). Nhận
định là dùng celecoxib là phù hợp khi so với các
NSAID thông thờng. Tuy vậy, celecoxib vẫn gây
ra ở một số ít ngời phản ứng loét và chảy máu
ống tiêu hoá. Với rofecoxib cũng vậy: nghiên cứu
VIGOR cho thấy refecoxib vẫn còn có nguy cơ
độc với dạ dày - tá tràng. Cần chống chỉ định
thuốc ức chế COX
2
ở ngời loét dạ dày - tá tràng
đang tiến triển.
Các coxib còn có khi gây tai biến tim mạch
(làm tăng huyết áp, rối loạn tần số tim và nhịp
tim, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim, hiện
tợng mạch não và huyết khối tắc mạch, phù),
nên chống chỉ định trên ngời suy tim nặng,
thận trọng với ngời có tiền sử suy tim, rối loạn
chức năng thất trái, tăng huyết áp, ứ nớc. Lời
khuyên ngời bệnh là khi thấy triệu chứng độc
tiêu hoá (đau dạ dày, phân có máu), ứ dịch,
phù, thở ngắn, yếu mệt, tăng thể trọng, đau
ngực khi dùng coxib, thì cần báo ngay với thầy

2
.
Nên chăng cần gọi một số thuốc ức chế
mạnh COX
2
và ức chế yếu COX
1
là "thuốc có
tác dụng hạn chế trên COX
1
" (COX
1
- sparing
drugs). Nhng tiếc thay, đến nay đề nghị này
đã quá muộn!.
tài liệu tham khảo
1. Vane, J.R và cộng sự: The Lancet, Vol
356: 21/10/2002, trang 1373 - 1374
2. WHO Pharmaceuticals Newsletter: No 3
(2002)
3. Reactions Weekly: 2002
4. Vane, J.R và cộng sự: COX
2
Inhibition &
Arthritis; Sciences Press (London) 1999
.

113