BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG CÔNG THUẬN
ỨNG DỤNG CHỈ SỐ NOTTINGHAM VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC TRONG PHÂN
NHÓM TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ
TUYẾN VÚ XÂM NHẬP
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2008
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây l công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, kết quả nêu trong luận án l trung thực v cha từng đợc
ai công bố trong bất kỳ công trình no khác.

Tác giả luận án

Đặng Công Thuận Lời cảm ơn

Tôi xin chân thnh cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đo tạo Sau Đại
học - Trờng Đại học Y H nội; Ban giám hiệu Trờng Đại học Y Dợc
Huế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập v hon
thnh luận án ny.

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến
PGS. TS. Trần Văn Hợp, ngời Thầy đã tận tình giúp đỡ, hớng dẫn
cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, đồng thời đã bổ sung cho tôi
nhiều kiến thức chuyên môn v kinh nghiệm trong nghiên cứu.
PGS. TS. Lê Đình Roanh, ngời Thầy đã tận tình hớng dẫn, cung
cấp v bồi dỡng cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn v những kinh Đặng Công Thuận Danh mục các chữ viết tắt

Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt
Chỉ số tiên lợng Nottingham Nottingham Prognostic Index
NPI
Điều tra dịch tễ học
v kết quả cuối cùng
Surveillance Epidemiology
and End Results
SEER
Độ mô học Histologic grade
ĐMH
Hoá mô miễn dịch Immunohistochemistry
HMMD
Kháng nguyên nhân tế bo tăng
sinh
Proliferating cell nuclear
antigen
PCNA
Thụ thể estrogen Estrogen receptor
ER
Thụ thể progesteron Progesterron receptor
PR

Bảng 3.7
Sự bộc lộ của thụ thể estrogen 54
Bảng 3.8
Sự bộc lộ của thụ thể progesteron 55
Bảng 3.9
Sự bộc lộ Her-2/neu 57
Bảng 3.10
Sự bộc lộ Ki-67 59
Bảng 3.11
Sự bộc lộ PCNA
61
Bảng 3.12
Sự bộc lộ p53
63
Bảng 3.13
Sự bộc lộ D2-40 trong xâm nhập bạch mạch
65
Bảng 3.14
Liên quan giữa di căn hạch v xâm nhập bạch mạch
68
Bảng 3.15
Liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh sau phẫu thuật
68
Bảng 3.16
Liên quan giữa NPI với ER
69
Bảng 3.17
Liên quan giữa NPI với PR
69
Bảng 3.18

Bảng 4.1
So sánh về tuổi mắc bệnh cao nhất
78
Bảng 4.2
So sánh về tuổi mắc bệnh trung bình
79
Bảng 4.3
So sánh về kích thớc u thờng gặp
82
Bảng 4.4
Tỷ lệ tử vong sau 5 năm theo kích thớc u v hạch nách
84
Bảng 4.5
Kết quả nghiên cứu về độ mô học ung th biểu mô tuyến vú
86
Bảng 4.6
Kết quả nghiên cứu về NPI qua các nghiên cứu gần đây
88
Bảng 4.7
Kết quả nhuộm ER, PR dơng tính qua các nghiên cứu gần đây
92
Bảng 4.8
Kết quả nghiên cứu về Her-2/neu những năm gần đây
94 Danh mục các hình, ảnh

Stt Nội dung
Trang

ảnh 3.13
p53 dơng tính 1+ 63
ảnh 3.14
p53 dơng tính 2+ 64
ảnh 3.15
p53 dơng tính 3+ 64
ảnh 3.16
Trên tiêu bản nhuộm H-E, khó phát hiện sự xâm nhập của
tế bo u vo bạch mạch
65
¶nh 3.17
Nhuém D2-40 d−¬ng tÝnh víi néi m« b¹ch m¹ch nhuém
mμu n©u, cã tÕ bμo u trong lßng b¹ch m¹ch
66
¶nh 3.18
TÕ bμo u trong lßng b¹ch m¹ch ®−îc x¸c nhËn trªn tiªu
b¶n nhuém HMMD víi Her-2/neu
66
¶nh 3.19
H×nh ¶nh gi¶ x©m nhËp b¹ch m¹ch trªn tiªu b¶n HE do tÕ
bμo u n»m trong m« ®Öm bÞ t¸ch ra
67
¶nh 3.20
Nhuém D2-40 ©m tÝnh, kh«ng cã x©m nhËp b¹ch m¹ch 67 Mục lục

Trang
Trang phụ bìa

3.7. Tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển v các dấu ấn
sinh học
76
3.8. Tơng quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
77
Chơng 4. Bàn luận
4.1. Các yếu tố tiên lợng kinh điển
78
4.2. Sự bộc lộ v giá trị dự đoán, giá trị tiên lợng của các dấu ấn sinh
học trong ung th vú
91
4.3. Mối liên quan giữa NPI với giai đoạn bệnh
100
4.4. Mối liên quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
102
4.5. Sự tơng quan giữa các yếu tố tiên lợng kinh điển v các dấu ấn
sinh học
106
4.6. Sự tơng quan giữa NPI với các dấu ấn sinh học
110
Kết luận
112
Kiến nghị
113
Danh mục các công trình nghiên cứu đã công bố
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân 1

2
hớng sử dụng các dấu ấn đo lờng sự tăng sinh tế bo (Ki-67, PCNA), tình
trạng thụ thể nội tiết steroid, Her-2/neu trong tiên lợng bệnh, dự đoán đáp
ứng điều trị bổ trợ v quản lý bệnh nhân ung th vú. Bên cạnh đó, p53 cũng l
dấu ấn sinh học đợc coi l có giá trị trong tiên lợng bệnh v trong dự đoán
đáp ứng điều trị hóa chất [35], [58], [61].
Trong khoảng 5 năm gần đây, D2-40 l dấu ấn miễn dịch mới để phát
hiện nội mô bạch mạch, đợc áp dụng rộng rãi ở các nớc Âu Mỹ, giúp phát
hiện chính xác sự xâm nhập bạch mạch của tế bo u [53], [103], [152]. Trong
ung th vú, D2-40 cũng l dấu ấn tốt nhất để phát hiện nội mô bạch mạch [28].
ở trong nớc, cho đến nay, trong lĩnh vực ung th vú cha có tác giả no
công bố các kết quả nghiên cứu về mối tơng quan giữa chỉ số tiên lợng
Nottingham (NPI) với các yếu tố tiên lợng kinh điển cũng nh với các yếu tố
sinh học trong ung th vú. Bên cạnh đó, ngoi việc đánh giá thờng quy sự
bộc lộ ER, PR để giúp điều trị nội tiết, định hớng tiên lợng v tình trạng bộc
gen Her-2/neu trong việc giúp lựa chọn phác đồ điều trị hóa chất, cũng cha
có nghiên cứu no đi sâu đánh giá các yếu tố sinh học quan trọng khác trong
ung th vú nh Ki-67, PCNA, D2-40.
Với mục đích tìm hiểu giá trị dự đoán v tiên lợng của các yếu tố tiên
l
ợng kinh điển v của các dấu ấn sinh học đang đợc quan tâm trong ung th
vú; đồng thời đánh giá, phân nhóm tiên lợng NPI v tìm mối tơng quan giữa
chỉ số ny với các yếu tố tiên lợng kinh điển v các yếu tố sinh học, tôi tiến
hnh đề ti ny nhằm các mục tiêu sau:
1. ứng dụng chỉ số tiên lợng Nottingham trong phân nhóm tiên
lợng và xác định một số dấu ấn hoá mô miễn dịch của các trờng hợp ung
th biểu mô tuyến vú xâm nhập.
2. Đánh giá mối liên quan và phân tích sự tơng quan giữa chỉ số
tiên lợng Nottingham với các dấu ấn hoá mô miễn dịch.


4
Các loại mô học đặc biệt
- UTBM thể tủy
- UTBM thể nhú
- UTBM dạng sng
- UTBM nhầy
- UTBM tuyến tiết rụng đầu
- UTBM vảy (dạng biểu bì)
- Bệnh Paget vú
Hệ thống phân loại ny có u điểm l phần lớn các nhóm UTBM tuyến
vú thờng gặp đã đợc trình by v dễ áp dụng trong chẩn đoán. Tuy nhiên sự
đa dạng về hình thái học của UTBM chi phối sự tiến triển tự nhiên của bệnh.
Vì vậy cần phải có một bảng phân loại chi tiết hơn để phản ánh đợc tính đa
dạng về hình thái cũng nh tính chất sinh học của tổn thơng, phục vụ cho
điều trị v tiên lợng bệnh.
1.1.1.2. Phân loại của WHO (1981) [148]
Vo năm 1981, mặc dù các phân loại mô học hiện có lúc đó đã đợc thừa
nhận rộng rãi, các cuộc thảo luận v đề nghị thay đổi về phân loại UTBM
tuyến vú đã đợc WHO chấp nhận. Bảng phân loại ny nh sau:
- UTBM không xâm nhập
+ UTBM ống tại chỗ
+ UTBM tiểu thùy tại chỗ
- UTBM xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập với thnh phần nội ống trội
+ UTBM tiểu thùy xâm nhập
+ UTBM nhầy xâm nhập
+ UTBM tủy xâm nhập
+ UTBM nhú xâm nhập


6. UTBM nhầy
7. UTBM biến thể nhầy
8. UTBM ống nhỏ

6
9. UTBM biến thể ống nhỏ
10. UTBM thnh phần nội ống trội
11. UTBM tại chỗ thể trứng cá
12. UTBM tại chỗ không trứng cá
13. UTBM tiểu thuỳ tại chỗ
14. UTBM ống vi xâm nhập
15. Các loại khác
Tính thực tế của phân loại ny thể hiện ở chỗ luôn chú trọng đến thnh
phần xâm nhập v coi đó l thnh phần quyết định chính bản chất của tổn
thơng.
Một đặc điểm nữa l hệ thống phân loại cải biên ny chi tiết hơn v dễ áp
dụng trong lâm sng, vì các loại mô học hiếm gặp nh UTBM dị sản, UTBM
chế tiết, UTBM tuyến tiết rụng đầu đợc xếp vo một nhóm có tên gọi l các
loại khác.
Tóm lại, hệ thống phân loại UTBM tuyến vú luôn đợc sửa đổi v bổ
sung trong những thập niên gần đây. Điều đó chứng minh tính chất phức tạp
về hình thái tổn thơng v diễn biến lâm sng của bệnh.
1.1.2. Phân độ mô học UTBM tuyến vú
Năm 1925, phân độ mô học UTBM tuyến vú đợc Greenough công bố
đầu tiên qua việc theo dõi 73 trờng hợp. Theo Greenough, độ ác tính cao
đợc biểu hiện bởi các tế bo v nhân có kích thớc không đồng đều v sự sắp
xếp thnh các cột đặc, lớn hoặc nhỏ cùng với nhiều nhân chia, nhân tăng sắc.
Trái lại, một u sắp xếp dạng u tuyến với các tế bo v
nhân đồng đều, ít hình
nhân chia v không có tăng bắt mu của nhân chứng tỏ độ ác tính thấp [11].

định chủ quan có thể xảy ra. Sự thống nhất giữa các nh bệnh học chỉ đạt từ
50% đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau.
Năm 1991, Elston v Ellis đã đề xuất một phơng pháp chia độ đợc cải
biên từ cách chia độ của Bloom v Richardson. Hệ thống chia độ của họ chỉ
áp dụng cho UTBM tuyến vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt.

8
Hiện nay, nhiều tác giả gọi cách xếp độ ny l phân độ Scarff-Bloom-
Richardson cải biên [67],[70],[71].
Theo phơng pháp của Elston, đối với sự hình thnh ống nhỏ, nếu có sự
hình thnh ống nhỏ nhìn rõ lòng ống trên 75% tổn thơng l 1 điểm, 2 điểm
khi khối u có những vùng đặc xen kẽ với những vùng có hình thnh ống nhỏ ở
mức độ trung bình (10 đến 75%) v 3 điểm khi khối u không có hình thnh
ống hoặc ở mức độ tối thiểu (<10%). Về đa hình thái của nhân dựa vo kích
thớc v hình dạng của nhân. U có nhân nhỏ, đều, sự đa dạng ở mức độ tối
thiểu l 1 điểm. Nhân tế bo đa hình thái, có nhiều nhân quái, có một hoặc
nhiều hạt nhân rõ l 3 điểm. Điểm 2 l ở mức độ trung gian. Đánh giá tỷ lệ
nhân chia phải đánh giá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động
nhân chia nhiều nhất v ít nhất 10 vi trờng ở độ phóng đại cao. Điểm nhân
chia từ 1 đến 3 điểm.
Nếu diện tích vi trờng phóng đại cao l 0,274 mm
2
, 0 đến 9 hình nhân
chia đợc tính 1 điểm, 10 đến 19 nhân chia l 2 điểm, trên hoặc bằng 20 nhân
chia l 3 điểm. Nếu diện tích vi trờng phóng đại cao l 0,152 mm
2
, 0 đến 5
nhân chia đợc tính 1 điểm, 6 đến 10 nhân chia đợc tính 2 điểm v 11 hoặc
nhiều hơn các hình nhân chia đợc tính 3 điểm. Nếu diện tích vi trờng phóng
đại cao l 0,312 mm

T
3
: U có kích thớc lớn nhất >5cm
T
4
: U cố định vo thnh ngực, phù, da cam, loét da.
N: Lan tràn theo đờng bạch huyết:
N
0
: Không có hạch bạch huyết vùng sờ thấy đợc
N
1
: Hạch bạch huyết nách cùng bên sờ thấy đợc, di động
N
2
: Hạch bạch hu yết nách cùng bên sờ thấy đợc, cố định
N
3
: Di căn tới hạch bạch hu yết vú trong cùng bên
M: Di căn xa:
M
X
: Di căn xa không xác định đợc
M
0
: Không có di căn xa
M
1
: Có di căn xa bao gồm cả di căn tới hạch bạch huyết thợng đòn
cùng bên

X
: hạch vùng không đánh giá đợc
pN
0
: không có di căn hạch nách
pN
1
: di căn hạch một bên còn di động
pN
2
: di căn hạch một bên còn di động nhng cố định vo một hạch hoặc
cấu trúc khác
pN
3
: di căn hạch vú trong một bên
pM: Di căn xa
pM
x
: di căn không xác định đợc
pM
0
: Không có di căn xa
pM
1
: Có di căn xa bao gồm cả di căn hạch thợng đòn cùng bên
1.1.3.3. Xếp nhóm giai đoạn UTBM tuyến vú
Xếp nhóm giai đoạn ung th vú sau phẫu thuật theo AJCC (1993) v
WHO 2003 nh sau [76],[150]:

Dựa vo kết quả xếp giai đoạn ung th vú, các bác sĩ lâm sng mới có

Mo
Mo
IIIA To
T
1

T
2

T
3
N
2

N
2

N
2

N
1,
N
2

Mo
Mo
Mo
Mo
IIIB T

hoá mô miễn dịch (HMMD) ngy cng đợc quan tâm nghiên cứu sâu hơn để
khẳng định vai trò then chốt của nó trong việc dự đoán đáp ứng điều trị, xác
định các liệu pháp điều trị bổ trợ hệ thống thích hợp cho từng bệnh nhân ung
th vú cũng nh đánh giá v chứng minh vai trò của một số đặc điểm sinh học
nh l các yếu tố tiên lợng bệnh có giá trị.
Trong thời gian gần đây, nhiều dấu ấn sinh học của tế bo u đợc phát
hiện bằng kỹ thuật HMMD đã đợc đề nghị sử dụng để bổ sung vo danh sách
các yếu tố dự đoán tiên lợng cũng nh dự đoán đáp ứng hoá trị cho bệnh
nhân ung th vú, đó l:
Sự bộc lộ của thụ thể estrogen (ER) v thụ thể progesteron (PR).
Mức độ tăng sinh của tế bo u: thờng đánh giá bằng Ki-67, PCNA.

12
Sự bộc lộ của Her-2/neu ở mng tế bo u.
Mức độ tích tụ của protein p53 mất chức năng trong nhân.
Kết hợp những yếu tố mới ny với những yếu tố tiên lợng kinh điển
trớc đây sẽ giúp cho nh lâm sng có thể dự đoán v xác định đợc bệnh
nhân no có tiên lợng tốt sau điều trị phẫu thuật, khi đó không cần thiết kết
hợp với hoá trị liệu, hoặc nhận biết đợc bệnh nhân no có thể nhận đợc lợi
ích của phơng thức điều trị bổ trợ hệ thống, hoặc dự đoán đợc bệnh nhân
no sẽ đáp ứng kém với các phác đồ điều trị quy ớc để chọn lựa phơng án
điều trị tích cực hơn.
1.2.3.1. Các thụ thể estrogen và progesteron
Các thụ thể estrogen v progesteron (ER v PR) l những dấu ấn quan
trọng nhất trong ung th vú. Xét nghiệm 2 thụ thể ny nhằm mục đích quyết
định điều trị bổ trợ nh thế no cho những bệnh nhân ung th vú

[1]. Hiện
nay, phần lớn các ung th vú đều đợc điều trị bổ sung sau phẫu thuật trong
đó điều trị nội tiết đóng một vai trò quan trọng. Từ khi kỹ thuật định lợng ER

Ngy nay, trong điều trị ung th vú, để chọn liệu pháp nội tiết, để dự
đoán mức độ đáp ứng với hoá trị v để tiên lợng bệnh, ngời ta thờng dựa
vo sự bộc lộ của thụ thể estrogen v progesteron trong tế bo ung th.
- Vai trò dự đoán đáp ứng hoá trị của ER:
Khoảng 50-60% số bệnh nhân có ER(+) đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết
đầu tiên, trong khi chỉ 5-10% số bệnh nhân có ER(-) có đáp ứng. Mặc dù tỉ lệ
đáp ứng khi dùng thuốc độc tế bo (cytotoxic) cho bệnh nhân ung th vú có di
căn đạt 50 - 60%, cao hơn tỉ lệ đáp ứng với thuốc kháng nội tiết tố. Tuy nhiên,
do độc tính rất cao v thời gian tác dụng sau ngng thuốc ngắn, trong khi liệu
pháp nội tiết có độc tính thấp hơn nhiều v thời gian tác dụng vẫn còn kéo di,
nên liệu pháp nội tiết vẫn rất hữu ích, nhất l đối với một nhóm bệnh nhân đặc
biệt no đó. Ngợc lại, thuốc độc tế bo tỏ ra hữu ích đối với trờng hợp có
ER(-). Hiện nay, lý do chính cần phải xác định ER l vai trò dự đoán đáp ứng
với thuốc kháng estrogen, nghĩa l giúp chúng ta phân định bệnh nhân no có