Bộ giáo dục và đào tạo
trờng đại học s phạm hà nội
[ \

Nguyễn Tiến Công
Tổng hợp v chuyển hóa
một số hiđrazit chứa khung
mentan v đehiđromentan Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62. 44. 27. 01

Tóm tắt Luận án tiến sĩ hóa học

Hà Nội - 2007 Có thể tìm hiểu luận án tại th viện Quốc gia, th viện Trờng Đại
học S phạm Hà Nội và th viện Trờng Đại học S phạm thành phố
Hồ Chí Minh.
Danh mục công trình của tác giả

1. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Hoa (2005), Tổng hợp,
phân tích cấu trúc và tính chất của một số mentoxiaxetohiđrazit N-thế chứa dị vòng
thơm, Tạp chí Phân tích Hóa, Lý và Sinh học, T.10(2), trang 40-45.
2. Trần Quốc Sơn, Phạm Thị Hoa, Nguyễn Tiến Cô
ng (2005), Phân tích phổ
1
H-NMR và
13
C-NMR của menthoxiaxetohiđrazit N-thế chứa dị vòng thơm, Tạp
chí Phân tích Hóa, Lý và Sinh học, T.10(3), trang 58-65 (2005).
3. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Bình (2005), Tổng hợp,
nghiên cứu cấu tạo và tính chất phổ của một số thimyloxiaxetohiđrazit N-thế chứa
dị vòng thơm, Tuyển tập các công trình Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hóa
hữu cơ toàn quốc lần thứ III, trang 123-127, Hà Nội.

4. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Phạm Thị Hoa (2005), Phân tích phổ
NMR của một số N-aryliđenmenthoxiaxetohiđrazit, Tuyển tập các công trình Hội
nghị Khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ toàn quốc lần thứ III, trang 134-139, Hà
Nội.
5. Trần Quốc Sơn, Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Thị Nhung (2005), Tổng
hợp và nghiên cứu một số aroylhiđrazon của perilanđehit, carvon và menthon,


1
mở đầu
1. ý nghĩa của luận án
Các hiđrazit thờng thể hiện những hoạt tính sinh lý học đáng
chú ý. Nhiều hiđrazit có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
lao, diệt côn trùng; một số hiđrazit khác lại thể hiện khả năng ức chế
ăn mòn kim loại, Các hiđrazit cũng là những hợp chất trung gian
quan trọng, thờng gặp trong quá trình tổng hợp các dị vòng pirazole,
1,3,4-oxađiazole, 1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazole, cũng nh trong
nhiều chuyển hóa hóa học khác.
Các hợp chất chứa khung mentan và đehiđromentan (menten,
mentađien và mentatrien hay p-ximen) bao gồm hàng ngàn chất, phổ
biến trong tự nhiên, phong phú, đa dạng về cấu trúc, và hình thành
một bộ phận lớn, quan trọng của các monotecpen đơn vòng. Từ xa
xa, ngời ta đã sử dụng các hợp chất chứa khung mentan và
đehiđromentan trong nhiều lĩnh vực của đời sống nh làm hơng liệu
trong mỹ phẩm, thực phẩm; làm dợc liệu; xua đuổi hay dẫn dụ côn
trùng; Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các tecpen
đơn vòng nói chung và các hợp chất chứa khung mentan,
đehiđromentan nói riêng càng đợc quan tâm và ứng dụng trong
những lĩnh vực mới nh thay thế cho dầu khoáng trong các sản phẩm
thân thiện với môi trờng, dùng sản xuất polime với những tính năng
đặc biệt. Hóa học các dẫn xuất chứa khung mentan và
đehiđromentan vì thế cũng không ngừng đợc quan tâm phát triển,
không chỉ trong lĩnh vực phát hiện và tổng hợp những chất mới mà
còn ở khía cạnh tìm hiểu, phát hiện những đặc tính mới, phục vụ tốt
hơn cho đời sống của con ngời, qua đó không ngừng nâng cao giá

2

hành ghi phổ (UV, IR,
1
H-NMR,
13
C-NMR, HMQC, HMBC,
NOESY, MS) và phân tích cấu trúc, tính chất của các chất có kết hợp
với tính toán lợng tử.
Hoạt tính kháng vi sinh vật của một số chất tiêu biểu đợc thử
nghiệm trên một số vi khuẩn Gram (+), vi khuẩn Gram (-), nấm men
và nấm mốc.
4. Những đóng góp mới của luận án
- Từ limonen, perilanđehit, carvon, mentol, menton và thimol đã
tổng hợp đợc 101 hiđrazit N-thế chứa khung mentan và
đehiđromentan cùng 04 hiđrazit cha thế, tất cả đều cha thấy đề cập
đến trong các tài liệu tham khảo.
- Cung cấp một hệ thống dữ liệu tin cậy về phổ (IR, UV,
1
H-NMR,
13
C-NMR, MS) của các hiđrazit N-thế chứa khung mentan và
đehiđromentan.
- Thông qua việc nghiên cứu phổ kết hợp với tính toán lợng tử trên
cơ sở phần mềm GAUSSIAN 98 chứng tỏ rằng các hiđrazit N-thế
tổng hợp đợc chủ yếu tồn tại ở dạng xeto, đồng thời cũng cho thấy
ở điều kiện bình thờng, các hiđrazit có thể tồn tại dới hai đồng
phân cấu dạng, sinh ra do sự quay của các nhóm thế xung quanh liên
kết -C(=O)-NH- và dẫn tới sự hiện diện đồng thời của hai bộ tín hiệu
trên phổ NMR.
- Đã phát hiện 23 hợp chất chứa khung mentan và đehiđromentan có
hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm; 09 chất trong đó có hoạt tính cao

T)
Các hiđrazit N-thế chứa khung p-ximen đợc tổng hợp từ thimol
theo sơ đồ ở hình 2.2.
2.3. Tổng hợp hiđrazit và dẫn xuất N-thế chứa khung
p-mentađien từ limonen và dẫn xuất (dãy L)
Sơ đồ tổng hợp các hiđrazit N-thế chứa khung p-mentađien từ
limonen và dẫn xuất đợc biểu diễn trong hình 2.3.

5

2
H
5
OH/H
+
(3)
(
4
)
OCH
2
COOC
2
H
5
OCH
2
C
O
NH
2
NH
OCH
2
NN
N
C
6
H
5

(
6
)
(
H
r)
A
r
C
H
O
(
5
)
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
CONHNH
2
SCH
2
CONH N CH Ar
OCH

H
4
(
8
)
(7)
ClCH
2
COOC
2
H
5
K
2
CO
3
N
2
H
4
(
M1
)
(
M2÷M27
)

(
M28
)

H×nh 2.2: S¬ ®å tæng hîp c¸c hi®razit N-thÕ chøa khung p-ximen.

(
T1, T2
)
(
T3÷T29
)
(
T30
,
T31
)
(L40, L41
vµ L45, L46)
OH
H
2

2
H
5
OH/ H
+
C
l
C
H
2
C
O
O
C
2
H
5
C
l
C
H
2
C
O
O
H
(X = H, I)
N
2
H

5
N
C
S
2
.

N
a
O
H
;

H
C
l
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
X
S
H
X
OCH
2

C
6
H
5
SCH
2
CONHNH
2
X
OCH
2
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
C
O
NHN CR
1
R
2
R
1
R
2
C=

H
2
NNHCCH
2
OAr
O
OCH
.

.

.
. .

.

(Ar)
NNHCCH
2
OAr
O
H
2
NNHCCH
2
OAr
O
(Ar)
O
(Ar)

OH
(Ar)


Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Trung tâm nhiệt đới Việt-Nga.
Phổ cộng hởng từ hạt nhân (
1
H-NMR,
13
C-NMR, DEPT,
HMQC, HMBC, NOESY) đợc đo trên máy Brucker Avance
500MHz tại Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam.
Phổ MS đợc đo trên máy Hewlett Packard MS 5989B và LC-
MSD-Trap-SL tại Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam.
2.5. Thăm dò hoạt tính sinh học
Hoạt tính sinh học đợc thử tại Phòng thí nghiệm hoạt tính sinh
học, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên.
Chơng 3: kết quả v bn luận
về tổng hợp v xác định cấu trúc
Chơng này đề cập đến việc tổng hợp và xác định cấu trúc của
các chất mới tổng hợp, bao gồm các hiđrazit N-thế và các hợp chất
trung gian.
3.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế chứa
khung mentan từ mentol
Từ mentol, chúng tôi đã tổng hợp đợc axit mentoxiaxetic, etyl
mentoxiaxetat, mentoxiaxetohiđrazit (M1) và 26 hiđrazit N-thế từ
M2 đến M27 (xem bảng 3.1).
Từ mentoxiaxetohiđrazit, chúng tôi tiếp tục tổng hợp đợc
5-(mentoximetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thion (M0) qua thiosemi-
-cacbazit trung gian. Sau đó, tổng hợp etyl [5-(mentoximetyl)-4-
phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetat và [5-(mentoximetyl)-4-

9
phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetohiđrazit (M28). Sau khi cho

C)
2M*

H H 102
10M
H 4-Cl 113
3M
H 4-CH
3
117
11M
H 4-Br 119
4M
H 4-HO 201
12M*

H 4-NO
2
141
5M
H 2-HO 105
13M*
H 3-NO
2
125
6M*
H 4-CH
3
O


17M*

CH
3
3-NO
2

115ữ6
b)

Hợp chất R Hr
t
O
nc
(
O
C)
18M
H C
4
H
3
O (2-furyl) 121
19M
H 5-CH
3
C
4
H
2

O (2-furyl) 127
24M

H C
4
H
3
S (2-thienyl) 123
25M

H C
4
H
3
N (pirol-2-yl) 141
26M

H C
5
H
4
N (3-piriđyl) 114
27M

H C
5
H
4
N (4-piriđyl) 101
Ghi chú: *) Các hợp chất có trong tài liệu tham khảo.


Hợp
chất
X
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
Hợp
chất
X
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
M29
4-CH
3
162 67
M34

126 78
Cấu trúc của các chất tổng hợp đợc đã đợc xác định thông qua
phổ IR, NMR và MS của chúng.
3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế chứa
khung p-ximen từ thimol (dãy
T)
Từ thimol, chúng tôi đã tổng hợp 4-iođothimol. Hai chất này
đợc dùng để điều chế các chất sau: axit thimyloxiaxetic, axit
iođothimyloxiaxetic; các etyl este và các hiđrazit (
T1, T2) tơng ứng
của chúng. Sau đó các hiđrazit đợc chuyển hóa thành 27 hiđrazit
N-thế từ
T3 đến T29 (xem bảng 3.5).
Bảng 3.5 (trích): Các hiđrazit N-thế chứa khung p-ximen Hợp
chất

X, R, Hr(Ar)
t
o
nc

(
O
C)

-phenyl
177
O
NN
N
C
6
H
5
SCH
2
C NHN C
H
X
C
10
H
19
OCH
2
X
Ar (Hr)
R
CNNH
O
OCH
2
C

11

T10

H, H, Pirol-2-yl 199
T24

I, CH
3
, Phenyl 184
T11

H, H, 3-Piriđyl 175
T25

I, H, 2-Furyl 165
T12

H, H, 4-Piriđyl 150
T26

I, H, 5-Metyl-2-furyl 172
T13

H, H, 6-Quinolyl 191
T27

I, H, 5-Nitro-2-furyl 214
T14

I, H, Phenyl 163
T28

4
, đã tổng hợp đợc
8-cloro-9-(triclorometyl)limonen, đem chng cất đã thu đợc
9-(triclorometyl)limonen. Thủy phân sản phẩm này thu đợc axit
3-(4-metylxiclohex-3-enyl)but-2-enoic và metyl 4-metylxiclohex-3-
enyl xeton (đặt là
XET).
Tơng tự nh chuyển hóa của thimol, xuất phát từ một số phenol,
chúng tôi cũng đã tổng hợp ra các axit aryloxiaxetic, các etyl este và

12
các aryloxiaxetohiđrazit tơng ứng. Nhờ ngng tụ các hiđrazit này
cũng nh một số benzohiđrazit với các hợp chất cacbonyl chứa
khung mentan và đehiđromentan là perilanđehit (
PER), carvon
(
CAR), menton (MEN), ALD và XET chúng tôi tổng hợp đợc 36
hiđrazit N-thế (
L1ữL36) (xem các bảng 3.9 và 3.10 của luận án).
Bảng 3.9 và 3.10 (trích): Các hiđrazit N-thế
chứa khung mentan và đehiđromentan
Hợp chất
RRC=O

Ar t
O
nc

Thimyloximetyl 114
L8

PER
1-Naphtyloximetyl 140
L9

PER
2-Naphtyloximetyl 142
L10

PER
Phenyl 143
L11

PER
3-Nitrophenyl 160
L12

PER
4-Nitrophenyl 201
L13

PER
4-Metoxiphenyl 121
L14

CAR
Phenoximetyl 120
L15

1-Naphtyloximetyl 159
O
CRR'Ar C NHN

13
L23

CAR
2-Naphtyloximetyl 153
L24

CAR
Phenyl 122
L25

CAR
3-Nitrophenyl 167
L26

CAR
4-Nitrophenyl 195
L27

CAR
4-Metoxiphenyl 149
L28

ALD
4-Bromophenoximetyl
159

L36

MEN
4-Metoxiphenyl 134
Ba aryloxiaxetohiđrazit là dẫn xuất của phenol, m-crezol và
p-crezol cùng với hai aryloxiaxetohiđrazit là dẫn xuất của thimol và
4-iođothimol đợc tiếp tục chuyển hóa thành các aryloximetyl-4-
phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol rồi thành các axit [5-(aryloximetyl)-4-
phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic, các etyl este và hiđrazit
Bảng 3.11 (trích): Các hiđrazit N-thế chứa dị vòng triazole
và khung đehiđromentan
Perilanđehit Carvon
RRC=O

Ar
Hợp
chất
t
O
nc

(
O
C)
Hs
(%)
Hợp


187 62
Thimyl
L40

141ữ2
71
L45

124ữ5
65
Iođothimyl
L41

143,5 74
L46

156ữ7
67
O
CRR'
ArOCH
2
NN
N
C
6
H
5
SCH

bảng từ 4.1 đến 4.7 của luận án.
Đã phân tích phổ tử ngoại của 39 chất và thấy rằng các phân tử
hiđrazit N-thế thờng cho hai băng hấp thụ, băng thứ nhất ở
203ữ265nm (lg = 3,02ữ4,69) ít bị biến đổi theo bản chất nhóm thế
trong hợp phần cacbonyl; băng thứ hai ở 272ữ355nm (lg =
3,80ữ4,60) biến đổi rõ rệt khi thay đổi bản chất nhóm thế trong nhóm
benzyliđen hay hetaryliđen. Kết quả đo phổ UV đợc biểu diễn ở các
bảng từ 4.8 đến 4.12 của luận án.
4.2. Phổ cộng hởng từ hạt nhân
Các hiđrazit mà phân tử chứa khung mentan và mentađien thờng
cho phổ NMR khá phức tạp, trong đó phần lớn tín hiệu cộng hởng
của cả proton (trên phổ
1
H-NMR) và cacbon (trên phổ
13
C-NMR) đều
xuất hiện ở vùng trờng mạnh. Việc quy kết từng tín hiệu riêng biệt

15
là hết sức khó khăn, đặc biệt là các tín hiệu
1
H-NMR, do chúng xuất
hiện trên một khoảng hẹp, đồng thời các proton ở cùng một vị trí trên
vòng xiclohexan cũng có thể cho các tín hiệu khác nhau do sự phân
bố khác nhau trong không gian (equatorial hay axial) của chúng. để
có kết quả quy kết chính xác, chúng tôi phải sử dụng các phổ
HMQC, HMBC. Nhằm làm thuận tiện cho việc phân tích, chúng tôi
xem mỗi phân tử hiđrazit N-thế gồm các phần: khung mentan hoặc
khung đehiđromentan; bộ phận vòng thơm hoặc dị vòng thơm và bộ
phận mạch hở. Kết quả phân tích phổ NMR đợc biểu diễn trong các

O
N
CR'R''
H
H
H
C
R
O
N
N
CR'R''
H
C
RN
O
N
CR'R''

16
B¶ng 4.14: TÝn hiÖu
1
H-NMR vµ
13
C-NMR (δ, ppm vµ J, Hz)
cña khung mentan (dung m«i DMSO) Hîp
chÊt

2,96m 0,94m
1,46m
0,81m
1,55m
0,72m
0,81d
J=6,5
1,68
0,72d
J=7,0
0,45d
J=5,5
M34N
CH
3
CH
3
1,22
1,85m
0,52m
2,98m 0,94m
1,46m
0,81m
1,55m
0,72m
0,81d
J=6,5


1,23
1,85m
0,52m
2,98m 0,94m
1,46m
0,85m
1,54m
0,71m
0,81d
J=6,5
1,67
0,71d
J=7,0
0,45d
J=6,5
Hîp
chÊt
Ar C
1
C
2
C
3
C
4
C
5
C
6

M36Br

30,71 39,10
77,52
77,56
47,45 22,55 33,85 22,06 24,56 20,75 15,71
M38NO
2

30,72 39,10
77,52
77,57
47,47 22,56 33,86 22,07 24,57 20,28 15,72
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1

11
H
13
H
13
H
T3b
H
T3c
H
T3d
L39

4-Tolyl
11,15
9,04
5,02
4,52
5,04
4,72
7,40
7,35
7,54
7,49
7,56
7,55

L40
L44

4-Tolyl
11,25
8,68
5,04
4,56
5,02
4,88
7,40
7,35
7,51
7,48
7,53
7,52
L45

Thimyl
11,29
8,78
5,02
4,57
5,07
4,85
7,38
7,36
7,50
7,48
7,52
7,51

7,55
7,53

T1
T2
T3a
T3b
T3c
T3d
13'
13 12 11
N
1-10
Ar
CRR'NH
O
OCH
2
NN
N
SCH
2
C

18
Bảng 4.26 (tiếp): Tín hiệu
13
C-NMR (dung môi CDCl
3
) của đoạn mạch hở và phần dị vòng triazole


4-Tolyl
169,21
164,45
35,13
34,12
60,03
59,85
152,51
152,30
132,76
132,06
126,98
126,71
130,48
130,00
131,22
130,92
155,39
155,23

L40

10
9
8
7
6
5
4


4-Tolyl
169,44
164,99
35,40
34,07
60,16
59,92
152,63
152,08
132,73
132,20
127,13
126,74
130,60
130,09
131,30
131,04
155,35
154,28
L45

Thimyl
169,57
164,94
35,38
34,05
60,27
60,08
152,68

Iođothi-
-myl
169,54
164,79
35,41
34,01
60,26
60,08
152,82
152,11
132,64
132,09
126,87
126,49
130,08
129,79
130,59
130,08
154,78
154,33
T1
T2
T3a
T3b
T3c
T3d
13'
13 12 11
N
1-10

phổ NMR với tính toán lợng tử trên cơ sở phần mềm GAUSSIAN 98
để việc khảo sát cấu trúc đợc thuận lợi.
Lấy hợp chất phenoxiaxetylhiđrazon là dẫn xuất của carvon
(
L14) làm đại diện. Sau khi tiến hành tối u hóa năng lợng theo
phng pháp ab intio Hartree-Fock-Roothan vi tp c s 3-21G
ca phn mm GAUSSIAN 98, kết quả cho thấy các cầu trúc
CAR-a-s-E và CAR-a-s-Z không tồn tại. Trong các cấu trúc còn lại,
cấu trúc CAR-a-a-E có năng lợng thấp nhất nên bền nhất, khả năng
tồn tại cao nhất và cho một bộ tín hiệu trên phổ NMR. Do mỗi bộ tín
hiệu NMR của một chất có thể bị thay đổi từ dãy này này sang dãy
khác và cũng bị biến đổi sau những khoảng thời gian đo khác nhau

20
nên 2 cấu trúc tồn tại phải có khả năng chuyển hóa lẫn nhau. Điều
này loại trừ khả năng bộ tín hiệu thứ hai trên phổ ứng với cấu hình Z
vì sự cứng nhắc của liên kết đôi >C=N
Tuy nhiên có thể thấy rằng nếu chất tồn tại ở cấu trúc CAR-s-s-E,
proton trong nhóm -NH- sẽ không ở gần với proton nào khác trong
không gian; trong khi đó ở cả hai cấu trúc CAR-a-a-E và CAR-s-a-E,
proton này luôn ở gần các proton ở vị trí số 5 trong khung mentađien.

H
5

21
Trên phổ NOESY của hợp chất chúng tôi thấy với cả hai bộ tín
hiệu phổ đều có điểm giao giữa tín hiệu của proton trong nhóm -NH-
với các proton ở vị trí số 5 của khung mentađien. Nh vậy, hai bộ tín
hiệu trên phổ tơng ứng với các cấu trúc CAR-a-a-E và CAR-s-a-E.
Sự chuyển đổi lẫn nhau giữa hai cấu trúc này là kết quả của sự quay
của các nhóm thế quanh liên kết -C(=O)-NH
Tính toán với các cấu trúc của perilanđehit
4-bromophenoxiaxetylhiđrazon (
L6) cũng cho kết quả tơng tự. Tuy
nhiên, với các dẫn xuất của perilanđehit, sự quay tự do của các nhóm
thế quanh liên kết C
1
-C
7
của khung mentađien còn làm xuất hiện các
cấu trúc PER-s-a-E1, PER-a-a-E1 (H
2
ở gần với H
7
) và
PER-s-a-E2, PER-a-a-E2 (H
6
ở gần với H
7
). Kết quả tính toán cho
thấy cấu trúc mà H

nhau.
Các ion mảnh xuất hiện trên phổ (xem các bảng từ 4.27 đến 4.32
của luận án) đã cung cấp những dữ liệu bổ ích về cấu trúc của các

22
hiđrazit N-thế. Dựa vào sơ đồ phân mảnh có thể thấy rằng khi bắn
phá phân tử hiđrazit N-thế bởi dòng electron, thờng dẫn tới sự phá
hủy các liên kết thuộc đoạn mạch hở, cụ thể là các liên kết
-C(=O)-NH-, -NH-N= và liên kết -O-CH
2
C(=O)-, -CH
2
-C(=O)- (với
các aryloxiaxetohiđrazit) hoặc liên kết C
sp
2
-C(=O) (với các
benzohiđrazit). Nguyên nhân là do đoạn mạch hở có chứa nhiều dị tố
(O, N, S) và sự phân cắt liên kết quanh các dị tố này thờng dẫn tới
việc hình thành những ion bền.
Với các hiđrazit N-thế tạo thành từ hiđrazit và anđehit, trên phổ
đồ thờng thấy xuất hiện ion mảnh trong khi ion mảnh
này lại không xuất hiện trên phổ đồ của các hiđrazit N-thế tạo thành
từ hiđrazit và xeton. Qua đó có thể thấy ion này đã xuất hiện do qúa
trình chuyển vị Mc Lafferty: