Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
NGUYỄN HỒNG HUẤN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO
THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI
TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ii LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số
liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia.

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013
Tác giả Nguyễn Hồng Huấn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Các phƣơng pháp phổ
MS : Mass Spectroscopy
IR : Infrared Spectroscopy

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 46
Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 47
Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 49
Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ 51
Hình 3.9: Phổ
1
H NMR của hợp chất II’ 55
Bảng 3.4: Dữ kiện phổ
13
C NMR của các benzothiazepin 56
Hình 3.10. Phổ
13
C-NMR của chất II’ 57
Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’ 58
Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’ 59
Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin 60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

v
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các 33
3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33
Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 34
Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 35
Bảng 3.1: Dữ kiện phổ
1

1.1.1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về coumarin 4
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hp vng comarin 4
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin 4
1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel 5
1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] 6
1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky 7
1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 7
1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác 9
1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 10
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hp xeton ,-không no 10
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : 10
1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : 10
1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các

-aminoxeton 10
1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: 10
1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu

-hiđroxixeton 10
1.2.1.6. Từ

-bromxeton và anđehit 10
1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton

,

- không no 11

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


,

-không no 29
1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin 29
1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin 30
1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin 30
CHƢƠNG 2 31
THỰC NGHIỆM 31
2.1. Sơ đồ tổng hp 31

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

viii
2.2 Tổng hp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32
2.2.1. Tổng hp 2,4-đihiđroxiaxetophenon 32
2.2.2. Tổng hp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32
2.3 Tổng hp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33
2.4 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-
đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 34
2.5 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-
benzothiazepin 35
2.6. Xác định các tính chất vật lí 36
2.6.1. Sắc ký bản mỏng 36
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy 36
2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) 36
2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 36
2.6.5. Phổ khối lượng (MS) 36
2.7. Thăm d hoạt tính sinh học 37
CHƢƠNG 3 38
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38

Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà
trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – ).
Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là:
R
1
C C C O
R
2
R
3
R
4

Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm
cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình
tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các
hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các
hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề
cập trong một số công trình nghiên cứu [87]. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng,
đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+). Tác dụng kháng
khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
vi khuẩn nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử
dụng.
Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống
HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no

một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu
huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ
của mình.
Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận
văn được chia thành 3 chương
Chương 1: Tổng quan
Chương 2: Thực nghiệm
Chương 3: Kết quả và thảo luận Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
Chƣơng 1
TỔNG QUAN

odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây
thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã
được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882.
Cumarin không có tính kháng đông, tuy nhiên nó được sử dụng trong
ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược
phẩm có giá trị như thuốc kháng đông đicumarrin (thuốc kháng đông tự nhiên
có trong một số loài nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hp vng comarin
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,
104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và
anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et
3
N [5, 36,
136]:
CHO
OH
(CH
3
CO)
2
O
CHO
O
CH
3
COONa
O
H
O O

5
OC
2
H
5
O
O
piperi®in axetat
C
2
H
5
OH , t
o
C
COOC
2
H
5
H=80%

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ, các dẫn
xuất anđehit salixylic và etyl cacboxylat với xúc tác là piperiđin cho hiệu suất
khá cao 55-96% và thời gian phản ứng ngắn 1-10 phút [31, 133]:
piperi®in
CHO
OH
R
2
R

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
CHO
OH
X
CHO
OH
O O
R
1
X
O O
R
1
72-79%
69-75%
O O
CO
2
H
X
O O
CO
2
H
74-83%
73-81%
TMGT, MW
R

OH
O
HC
COOEt
PPh
3
O
OEt
O
H
O O
-Ph
3
P=O
Công trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các
phosphoran để tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8-
điprenylumbelliferon là những chất chứa vòng cumarin trong tự nhiên có
dược tính cao. Giai đoạn đầu của phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu
Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị kép kiểu Claisen-Cope:
O
O
CHO
Ph
3
P=CHCOOEt
O
O
CH
COOEt
OH

H
OH
Br
O
OMe
OH
O
OMe
OH
1. Zn, toluen, Et
2
O
2. H
2
O
O O
H
3
O

1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann

Trong số những phương pháp tổng hợp vòng cumarin thì phản ứng
Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản
ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51]. Phương pháp
Pechmann tổng hợp dẫn xuất cumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic
hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H
2
SO
4

3
80-85%
-H
-AlCl
3
-OH

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc
vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Với phenol đơn giản, điều kiện
phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87]. Đối
với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở
điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
OH
OH
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O
CH
3
OHO

o
C
-CO,-H
2
O
O
OHO
OHHO
H
2
SO
4
, 120
o
C
O OHO
(H=43%)
Umbeliferon

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác
như nitrobenzen, xúc tác như POCl
3
, CH
3
COONa, AlCl
3
… [33, 103]
cũng cho kết quả rất tốt:
OH
OH

OO
CH
3
OH
COCH
3
CH
3
COONa
AlCl
3
, 160
0
C
C
6
H
5
NO
2
140
0
C

B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy
2
Cl
2
làm xúc tác
trong phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lò vi sóng

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng
tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác
rắn như H
3
PMo
12
O
40
, H
3
PW
12
O
40
, H
4
SiW
12
O
40
trong các phản ứng tổng hợp
4-metyl-7-hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60–
92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%). Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-
benzocumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112]
.

1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác
Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122]
đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được
bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác

O
O
R
OH
R
OCONEt
2
O
R
R
NaH, THF or toluen
chuyÓn vÞ Baker Venkataraman

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hp xeton

,

-không no
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton

,

-không no, dưới đây là

O
Ph
hoÆc
B
OH
HO
Ph
Cl
O
Ph
Ph
O
Ph
Pd

1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các

-aminoxeton

[125, 127, 128]
H
NH -CH CH
2
- CO
Ar
2
Ar
1
Ar
1

2
H, H
2
O
R - CH = CH -COCH
3
+ CO
2
+ H
2
O

1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu

-hiđroxixeton
trong sự có mặt của I
2
là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]
2CH
3
COCH
3
HO
C
H
3
C
H
3
C

RCOCH
2
Br + R
1
CHO
RCOCH = CH - R
1
MW
ZrCl
4
/Al
2
O
3Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton

,

- không no
Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền
phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:
Cl SnBu
3
+
H

O
I
R
1
R
2
n
hv
Hexan
O
R
1
R
2
n
O
R
1
R
2
n

1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn [22]:
+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh,
SeO
2
hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường bazơ.
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,

6
H
5
O
C
6
H
5
Se
C
6
H
5
O
C
6
H
5
1.THF,-78
O
C
2.C
6
H
5
SeBr
H
2
O
2

Pd(II)
AcOPd(II)
O
H
Pd(II)
O
Pd(0)

Nhóm tác giả [23] đã nhận được xeton

,

–không no với hiệu suất đạt
90% nhờ phương pháp này:
O OTIPS
H
PMBO
LiTMP,TMS-Cl
THF, -78
0
C
TMSO OTIPS
H
PMBO
CH
3
Cl
Pd(dba)
2
O OTIPS

Cl
Cl
Cp
2
Zr(H)Cl

1.2.1.12. Từ clorua axit và anken [117]
R
O
Cl
AlCl
3
R
O
Cl
-HCl
R
O

1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti [32]
Ar
O
Br
H
3
C
H
3
C
NO

/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm
với hiệu suất (20-89%):
R
OCOCCl
3
R'
H
O
R''
Bu
2
Sn(OMe)
2
, MeOH
THF, 30
O
C, 24h
R
O
R'
R''

1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb

[81]:
R
1
N
R
2

RCOCH = CHR + H
2
O

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Đây là
phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự
tổng hợp các xeton

,

–không no.
b. Cơ chế phản ứng:
Phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit
và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử
nước nhận được xeton

,

–không no.
Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu
diễn theo sơ đồ:
RCOCH
3
+ R'CHO
RCOCH = CHR' + H
2
O
RCOCH
2
H

3
OH
C CH
2
OH
R
R
R
-H

R'CH = OH
C CH
2
OH
R'
C
O
CH
2
- CH - R
OH
2
-H
2
O, -H
RCOCH = CHR'
R

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
RCOCH

R'
-H
2
O

Hai giai đoạn tấn công của nucleophin và tách nước ở trên phụ thuộc
vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong môi trường
bazơ, tốc độ tấn công nucleophin tăng lên khi có nhóm hút electron (NO
2
,
Cl, Br ) và giảm khi có nhóm đẩy electron (CH
3
, OCH
3
, OH, ) ở trong
nhân thơm anđehit, còn tốc độ đehiđrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất
nhóm thế theo chiều ngược lại, vì thế tốc độ nói chung của toàn bộ phản
ứng trong môi trường bazơ ít phụ thuộc vào bản chất nhóm thế.
Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hóa là như nhau thì việc đưa
nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của quá
trình đehiđrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giai đoạn (1) là
giai đoạn chậm và quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hưởng lớn bởi
các nhóm thế. Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
tốc độ đehiđrat hóa lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ
phản ứng. Khi đó thì ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế là không đáng
kể [9].

C = C -C = O C - C - C = O
C - C = C - O

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò
nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen
lưỡng cực của các xeton

,

-không no.
Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều
mang màu. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton
mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Tùy thuộc vào tác nhân
phản ứng và cấu tạo của xeton

,

- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo
kiểu cộng 1,2, cộng 1,4 và cộng 3,4, mỗi kiểu phản ứng này lại gồm nhiều phản
ứng khác nhau. Do khuôn khổ của luận văn, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một
số phản ứng cơ bản của xeton

,

-không no và trình bày kỹ hơn phản ứng của
xeton

,

-không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin,