ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƯƠNG NGỌC TOÀN
TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
XETON

,

-KHÔNG NO ĐI TỪ CÁC DẪN XUẤT
AXETYL CỦA VÒNG CUMARIN VÀ CROMON

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp nhà nước chấm luận án Tiến sĩ họp
tại…………………………………………………………………………………
Vào lúc ……………ngày ……….tháng……….năm ………

Có thể tìm Luận án tại:
MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Các xeton

,

- không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử
của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Hoạt tính sinh học đa dạng của
các xeton

,

- không no, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng
khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và trừ sâu đã được đề cập trong nhiều công trình
nghiên cứu. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các trực khuẩn gram (-):
Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol, Citrobacter, Salmonella,
và cả cầu khuẩn gram (+) như Staphylococus aureus. Tác dụng kháng khuẩn của các
xeton

,

-không no được cho là sự ức chế sao chép ADN của vi khuẩn nhưng không
ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của người sử dụng. Những nghiên cứu gần đây còn

flavon được dùng làm dược phẩm. Chẳng hạn, 3-metylcromon (tricromyl hay
crođiimyl) có khả năng làm giãn cơ và thông máu qua động mạch vành, còn flavoxat
(hay urispas) là thuốc chống co thắt ở đường tiết liệu. Formononetin (thuốc lợi tiểu)
và dimeflin (thuốc kích thích hô hấp) đều là dẫn xuất của isoflavon và flavon.
Việc tổng hợp các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng
riêng biệt như cumarin, cromon, pyrazolin, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin,
inđol, furan cùng việc đưa các nhóm thế vào các dị vòng này nhằm mục đích tăng sự
đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo ra nhiều hợp chất có tính chất mới là một
hướng rất đáng quan tâm. Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy hiện nay các hợp
chất chuyển hóa từ xeton

,

- không no đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu.
Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton

,

-
không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon” góp phần làm
phong phú thêm các phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh
học của các hợp chất xeton

,

- không no và đặc biệt là các sản phẩm chuyển hóa
chúng.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
 Tổng hợp các xeton


-naphtol đã tổng hợp được
118 hợp chất bao gồm các xeton

,

- không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng,
trong đó có 108 chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tra cứu.
* Đã phát hiện sự vỡ vòng cromon trong môi trường kiềm khi tiến hành phản
ứng tổng hợp các xeton

,

- không no xuất phát từ dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon.
* Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin (dãy P
10-14
) từ
các hợp chất xeton

,

- không no dãy 3-aryl-1-(4-metylcumarin-3-yl)prop-2-enon
(dãy I
1-10
).
* Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 14 hợp chất benzothiazepin xuất phát từ
các xeton

,

- không no dãy 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon (IV

Chương 1. TỔNG QUAN
Đã phân tích tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu xeton

,

-
không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng. Kết quả cho thấy trong các sản phẩm
chuyển hóa xeton

,

- không no thì các hợp chất chứa vòng pirazolin, pirimiđin,
benzođiazepin và benzothiazepin đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu vì có hoạt
tính sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
2.1. Xác định các tính chất vật lí
2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học
Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp
chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an.
Nồng độ chất thử nghiệm 2 mg/5 ml DMF (Đimetylfomamit).
Ngoài ra, chúng tôi đã thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng KB (ung thư biểu
mô) và dòng HepG2 (ung thư gan) của một số hợp chất tổng hợp được tại phòng Hóa
sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

CÁC SƠ ĐỒ TỔNG HỢP
O
O
Ar
CHO
OH

NHNH
2
(I
1-10
)
O
N
NH
Ar
O
CH
3
(B
9-16
)
O
O
CH
3
N
H
N
NO
2
Ar
(P
10-14
)
o-phenylendiamin
COCH=CH-Ar

2
C
6
H
4
NHNH
2
C
NH
2
H
2
N
NH
. HCl
NH
2
NH
2
ArCHO
(T
1-7
)
OH
N
S
Ar
SH
NH
2

(III)
OCOCH
3
(CH
3
CO)
2
O
AlCl
3
O
CH
3
COCH
3
(E1)
(E2)
(E3)
O
(III
1-6
)
O
CH
3
COCH=CH-Ar
O
CH
3
O

COCH=CH-Ar
CH=CH-Ar
(CH
3
CO)
2
O
ArCHO
ArCHO
ArCHO
o-OHC
6
H
4
CHO
Ar: 4-(CH
3
)
2
NC
6
H
4
; 4-NO
2
C
6
H
4
; 2-NO

H
4
; 4-CH
3
C
6
H
4
Ar: C
6
H
5
; 4-CH
3
C
6
H
4
;
4-CH
3
OC
6
H
4
; 3-ClC
6
H
4
Ar: 4-(CH

COONa
O

Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin và
3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon đi từ

-naphtol
OH
OH
OH
OH
COCH
3
OO
OEt
CH
3
COONa
OO
CH
3
OH
CO-CH=CH-Ar
ArCHO
C
NH
2
H
2
N

Ar
NH
2
O
O
CH
3
OH
N
NH
Ar
(B
17-23
)
CH
3
COOH
ZnCl
2
(II
1-10
)
OO
CH
3
OH
(II)
COCH
3
Ar: C

6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
3-ClC
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-OHC
6
H
4,

4-CH
3
O-3-OHC
6
H
4,
2-Thienyl.
Ar: C

6
H
4,
4-CH
3
OC
6
H
4
.

Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp và chuyển hóa 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin
đi từ resoxinol
2
3
O
COCH
3
O
CH
3
1
4
5
6
7
8
9
10


-1
,
υ
co
(axetyl): 1612 - 1694 cm
-1
. Trên phổ
1
H NMR, thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng
cho các proton trong công thức dự kiến. Ví dụ hợp chất (III), trên phổ không còn thấy
xuất hiện tín hiệu proton nhóm –OH của hợp chất 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen ban
đầu, đồng thời xuất hiện tín hiệu nhóm –CH
3
ở 2.53 ppm (s, 3H), nhóm –OCH
3
ở 2.78
ppm (s, 3H). Điều này xác nhận cấu tạo các chất tổng hợp được.
3.1.2 Tổng hợp các hợp chất axetyl cromon
Các hợp chất axetylcromon: 3-axetyl-2-metylcromon (IV) và 3-axetyl-2-
metylbenzo[f]cromon (V) được tổng hợp theo phản ứng Kostanheski-Robinson giữa o-
hiđroxiaxylaren với anhiđrit axetic và muối CH
3
COONa ở 140-150
0
C trong khoảng
thời gian 8-10 giờ. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR,
NMR và MS.
Trên phổ IR của các axetylcromon không còn thấy xuất hiện dao động hóa trị
của nhóm –OH, và xuất hiện dao động hóa trị của 2 nhóm CO với cường độ mạnh: υ
co

-H, J=9); 7.70 (1H, d, C
10
-H, J=9); 2.54 (3H, s,
COCH
3
). Phổ EI MS (m/z): 252.0704 (100%, M
+•
); M
tt
(Da):
252.0786.
3.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ của các xeton

,

- không no
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các xeton

,

- không no trên cơ sở phản ứng
Claisen-Schmidt giữa các metyl xeton với các anđehit thơm hoặc các anđehit dị vòng:
Hr
1
- COCH
3
(Hr
2
)Ar - CHO
Hr

, -OH ở
3186-3483cm
-1
, -NH inđol ở 3177 cm
-1
của các hợp phần anđehit.
Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí của các xeton

,

- không no tổng hợp
từ 3-axetyl-4-metylcumarin (dãy I
1-10
) và 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (dãy II
1-10
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
,
o
C
R
f

H (%)
IR (cm
-1

117-118
2
0.64
27
1709
-
981
-
I
3

p-Clophenyl
128-129
2
0.65
47
1702
-
980
-
I
4

p-Bromphenyl
131-132
2
0.80
49
1695
-

2
)
I
7

p- Đimetyl-
aminophenyl
183-184
2
0.79
40
1706
1683
977
-
I
8

p-Hiđroxiphenyl
216-218
2
0.60
30
1716
1671
981
3284 (tù)
(-OH)
I
9

54
-
-
-
-
II
2

p-Clophenyl
302-304
3
0,71
48
-
-
-
-
II
3

m-Clophenyl
290-292
3
0.82
78
1741
1641
981
-
II

64
1735
1639
986
3440
II
7

2-Thienyl
261-263
3
0.65
72
1740
1613
985
3426
II
8

3-Hiđroxi-4-
metoxiphenyl
300-302
3
0.85
70
-
-
-
-

hệ n-
hexan:axeton 5:3 theo thể tích)
Bảng 3.2 Dữ liệu vật lí của các xeton

,

- không no
tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon (dãy IV
1-9
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
,
0
C
R
fHiệu suất, %
IR, cm
-1
Cách
1
Cách
2


H
5
-
134-135
1
0.69
-
41
-
1641
975
-
IV
3

p-CH
3
C
6
H
4
-
128-129
2
0.63

-
46
3289
1635

2
0.76
40
45
3129
1644
980
1520,1346
(NO
2
)
IV
6

m-O
2
NC
6
H
4
-
167-168
2
0.72
55
43
3310
1646
973
1523,1358

978
-
IV
9

p-(CH
3
)
2
NC
6
H
4
-
179-180
2
0.78

-
50
3429
1682
989
-
(Bản mỏng silicagel,
1
hệ dung môi n-hexan: etylaxetat 4:3,
2
hệ dung môi cloroform: etylaxetat 2:1)
Bảng 3.3 Dữ liệu vật lí của các xeton

khác

[M±H]
+

M
III
1
p-N,N-
Đimetylaminophenyl
218 - 219
0.80
51
1691
1609
987
-
384
(100%)
383
III
2

p-Nitrophenyl
233 - 234
0.74
35
1715
1686
994


385
III
4

m-Nitrophenyl
273 - 274
0.76
40
1742
1682
998
1527
1353
(NO
2
)
-
-
III
5

2-Thienyl
211 - 212
0.85
37
1717
1680
988
-

,
100%)
383
V
2

p-Nitrophenyl
286 - 287
0.47
39
1673
1632
975
1513
1339
(NO
2
)
386
(92.6%)
385
V
3

Inđol-3-yl
265 - 266
0.65
34
1671
1615

-
470
(100%)
469
V
6

4-Hiđroxi-3-metoxiphenyl
249 - 250
0.68
32
1692
1634
955
3440
(OH)
384.94
(100%)
386
V
7

p-Hiđroxiphenyl
284 - 285
0.53
42
1663
1615
965
3281


- không no cho thấy các tín hiệu
trên phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các
nguyên tử cacbon trong phân tử. Việc quy kết các tín hiệu
13
C NMR được thực hiện
nhờ kỹ thuật phổ 2D NMR: HSQC, HMBC. Các tín hiệu trên phổ
1
H NMR và
13
C
NMR được trình bày ở các bảng 3.6-3.14 trong toàn văn luận án. Hình 3.1. Phổ
1
H NMR của III
2
Phổ MS của các xeton

,

-không no được ghi theo phương pháp ion hóa ESI.
Trên phổ, các pic ion phân tử xuất hiện với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử
của mỗi hợp chất (bảng 3.15). Chẳng hạn, phổ khối lượng LC MS của hợp chất III
1

thu được pic ion phân tử [M+H]
+
tại m/z 384, tương ứng với khối lượng phân tử tính

7
8
9
10
11
4a
8a
5a
10a
12
13
2
3
O
NO
2
(III
2
)
14
15
16
18
17
19

hiđroxiaxetophenon (IV’) và sau đó (IV’) mới ngưng tụ với anđehit thơm để cho các
xeton

,


- không no nhận được hoàn toàn giống nhau về nhiệt độ
nóng chảy, giá trị R
f
trên sắc kí bản mỏng và các dữ kiện phổ với các xeton

,

-không
no tương ứng được điều chế từ 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) ở trên. Ở đây, trong môi
trường kiềm yếu (xúc tác piperiđin) phản ứng không xảy ra (khả năng phản ứng của
cromon kém hơn cumarin) nhưng môi trường kiềm mạnh (KOH 10%) lại dễ bị phá
hủy liên kết 1-2 của vòng cromon để cho lại hợp chất ban đầu (IV’) và điều này cũng
đã thấy trong tài liệu tham khảo [121, 39, 49, 76, 104]. Do tình hình thực tế nêu trên,
chúng tôi đã tổng hợp các xeton

,

- không no xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon và
các anđehit thơm nhằm sử dụng sản phẩm này để thực hiện các quá trình chuyển hóa
tiếp theo (kết quả được thể hiện ở bảng 3.1 trong toàn văn luận án).
Từ các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều, 2 chiều và phổ MS cho
thấy cấu tạo của các hợp chất xeton

,

- không no là phù hợp với giả thiết ban đầu.
3.3 Các sản phẩm không bình thường nhận được trong quá trình tổng
hợp xeton


OCH
3
O
H
COCH
3
OH
CHO
OH
OCH
3
Hc
Ha
Hb
-H
2
O
2
3
4
5
6
7
8
Va
4a
8a
1
4
1

7
8
Vb
4a
8a
1
4
1
3
1
0
1
1
1
2
9
NO
2
O
2
N
NO
2

Trên phổ
1
H NMR của các hợp chất nhận được chúng tôi thấy sự xuất hiện tín
hiệu cộng hưởng của 3 proton no: H
a
do tương tác spin-spin với H

3
J=13.5 và 3 Hz. Đây là những dấu hiệu rõ
nét nhất xác nhận sự tạo thành vòng flavanon. Phổ
13
C NMR, HSQC và HMBC của
hợp chất IVb đã được ghi, từ đó đã quy kết được chính xác các tín hiệu trên phổ
1
H
NMR,
13
C NMR. Dấu hiệu rõ nét nhất góp phần xác nhận cấu tạo flavanon của các
hợp chất này là 2 tín hiệu cacbon no trên phổ
13
C NMR ở 43.35 ppm (C-3) và 77.67
ppm (C-2). Phổ MS của hợp chất IVa xuất hiện pic ion giả phân tử [M-H]
+
ở 269, phù
hợp với khối lượng phân tử của hợp chất khi tính toán M
tt
=270 (Da).
Đặc biệt, khi ngưng tụ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) với anđehit salixylic
trong điều kiện phản ứng Claisen - Schmidt thì chúng tôi không nhận được sản phẩm
xeton

,

- không no thông thường, sau khi phân tích các dữ kiện phổ IR,
1
H NMR,
13

4a
1
8a
10a
O
O
CH
3
O
13
13a
14
17a
17
16
12
15
11

Trên phổ
1
H NMR của hợp chất III
7
ta thấy các tín hiệu được chia thành hai
vùng tín hiệu cộng hưởng đặc trưng: Proton no xuất hiện 3 tín hiệu cộng hưởng ở vùng
trường cao, một tín hiệu singlet với 
H
2.08 ppm đặc trưng cho proton của nhóm CH
3
,

metylbenzo[f]cumarin (III) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V) với một số anđehit
thơm theo tỷ lệ mol 1:1 hoặc 1:2 chúng tôi đều không nhận được sản phẩm xeton

,

-
không no thông thường mà nhận được sản phẩm kiểu bis(aryliđen) theo sơ đồ như sau:
5
6
7
8
9
10
2
3
4
5a
4a
1
8a
10a
O
O
CH
3
O
13
13a
14
17a

10
7
8
9
4a
O
5a
8a
10a
O
COCH=CH
CH=CH
X
X
1
O O
CH
3
COCH
3
(III)
- 2H
2
O
(III
8-12
)
X
CHO
2

X
CHO
2
2
3
4
5
6
10
7
8
9
17
4a
11
16
25
12
13
14
15
O
COCH=CH
CH=CH
O
X
X
5a
8a
10a

cạnh đó, sự có mặt của nhóm cacbonyl C-11 với hiệu ứng liên hợp -C (CH
3
-C=C-
C=O) càng làm cho nhóm 4-metyl này trở lên linh động hơn. Vì vậy nó dễ dàng được
ngưng tụ với anđehit thơm (phản ứng 1). Sự tạo thành hợp chất (V
8-11
) (phản ứng 2)
được giải thích tương tự, do nhóm 2-metyl là nhóm có Hα của nhóm metyl linh động
do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 4 (CH
3
-C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ
nhờ hiệu ứng –I của nguyên tử O ở vị trí 1. Tuy nhiên, chỉ trong một số ít trường hợp
phản ứng mới xảy ra kiểu này bởi vì đa số các xeton α,β- không no hình thành thường
tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng đang sôi nên không phản ứng tiếp. Ở đây chúng tôi cho
rằng chỉ trong một số trường hợp khi xeton α,β- không no trung gian tan trong dung
môi phản ứng mới phản ứng tiếp với anđehit còn dư và tạo ra sản phẩm như vậy
(nhóm CH
3
CO phản ứng trước CH
3
). Chúng tôi cũng đã nghiên cứu và nhận thấy sự
kéo dài thời gian phản ứng và sự thay đổi tỷ lệ mol của anđehit đều không ảnh hưởng
tới sự tạo ra sản phẩm loại này.
Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (III
8-12
) và (V
8-11
) thu được cũng có các
băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO ở 1691


ν
CO

δ
CH=

Nhóm
khác

[M+H]
+

M
III
8
4-Cl
213 - 214
0.64
35
1702; 1646
988
-
497
(100%)
501
(30%)
496;
500
III
9

1720; 1689
980
1257
1170
(ν
C-O
)
489
488
III
12

4-CH
3
204 - 205
0.64
43
1669; 1643
966
-
457
456
V
8
H
285 - 287
0.73
32
1662; 1630
961

11

3-Cl
290 - 292
0.68
49
1670; 1632
960
-
497
(100%)
501
(18%)
496;
500
Phân tích phổ
1
H NMR của các chất (III
8-12
) và (V
8-11
) nhận thấy chúng đều có
hai cặp vân đôi ở 7.62 – 7.82 ppm và 6,88 ppm – 7,10 ppm (nhóm -CO-CH=CH-) và
cặp ở 7.42 – 7.68 ppm và 6.78 – 6.83 ppm (nhóm -CH=CH-) và đều có hằng số tương
tác spin-spin 16 hoặc 16.5 Hz, điều này đã khẳng định cả hai nhóm vinyl này đều tồn
tại dưới dạng cấu hình trans. Ngoài ra trên phổ cũng có các tín hiệu đặc trưng cho
chuyển dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử. Phổ
13
C NMR và 2D
NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất III

nc
(
0
C)
R
*
f
H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)

OH


CH
thơm, no


C=N,
C=C


NO2

P
1
4-ClC
6

4-CH
3
C
6
H
4

252-253
0.71
27
3334
3078;
1598
1528;
(V
10
)
2
3
4
5
6
10
7
8
9
17
4a
11
16

6
H
4

281-282
0.70
33
3305
3029;
2908
1594
1500;
1300
P
5
4-O
2
NC
6
H
4

274-275
0.69
26
3337
3081;
2917
1591
1514;

1299
P
8
4-CH
3
OC
6
H
4

245-246
0.68
32
3337
3067;
2924
1601
1509;
1320
P
9
3-ClC
6
H
4

263-264
0.73
37
3298

-1

và 1531-1500 cm
-1
đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và không đối xứng của
nhóm -NO
2
trong hợp phần 4-nitrophenylhiđrazin, đây là dấu hiệu xác nhận phản ứng
chuyển hóa đã xảy ra.
Trên phổ
1
H NMR của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có sự
khác biệt rõ rệt so với phổ
1
H NMR của xeton

,

- không no tương ứng. Theo đó, trên
phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho
chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton

,

- không no ban đầu,
trong khi đó xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no
trong nhân 2-pirazolin. Hai proton H
a
, H
b

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm NH. Trên phổ
1
H NMR của các hợp chất này
nhận thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ
1
H NMR của xeton

,

- không no tương
ứng. Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái
nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans-vinyl trong các xeton

,

-
không no ban đầu. Đặc biệt trên phổ
1
H NMR của các sản phẩm không thấy xuất hiện
các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong nhân 2-pirazolin
nhưng lại xuất hiện cặp tín hiệu doubles ở vùng 5.36-6.18 ppm với J: 5-5.5 Hz, đây là
tín hiệu đặc trưng cho proton anken tương tác với proton liên kết với cacbon no, ngoài
ra phổ
1
H NMR của các sản phẩm còn xuất hiện tín hiệu singlet ở vùng 9.79-9.96 ppm
không có tương tác với nguyên tử cacbon nào trên phổ HSQC, còn trên phổ HMBC
sau khi quy kết thấy tín hiệu này tương tác với nguyên tử cacbon C-14 trong hợp phần
phenylhiđrazin, điều này khẳng định sự xuất hiện proton NH của vòng 3-pirazolin.

Hình 3.4: Phổ HMBC của hợp chất P


P
10

4-CH
3
C
6
H
4

232-234
0.76
26
-
-
-
-
P
11

4-ClC
6
H
4

214-216
0.71
23
3188

1496;
1327
P
14

4-CH
3
OC
6
H
4

237-239
0.68
27
3197
1672
3126; 2998
1504;
1327
Các chất tổng hợp được tồn tại dưới dạng 3-pirazolin chứ không phải dưới dạng
2-pirazolin có thể được giải thích như sau: sự xuất hiện hiệu ứng liên hợp (CH
3
-C=C-
C=O) trong vòng cumarin làm cho nguyên tử O của nhóm C=O trở lên phân cực
mạnh, hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Nguyên tử
O phân cực này có vị trí trong không gian gần với nguyên tử H linh động trong nhóm
NH nên tạo được liên kết hiđro nội phân tử do vậy bền vững hơn cấu trúc dạng 2-
pirazolin.
3.4.2 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin

N
NO
2
H
2
4'
CH
3
21
23
25
24
20
22
23'

môi DMF ở khoảng nhiệt độ 60-70
0
C, trong khoảng thời gian từ 16-20 giờ. Bằng
phương pháp này đã tổng hợp được 6 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2-
hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M
1-6
), 7 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(5-hiđroxi-4-
metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M
7-13
), các sản phẩm đều kết tinh trong hỗn hợp
dung môi DMF:H
2
O = 1:1, có màu từ vàng nhạt đến nâu xám và có nhiệt độ nóng
chảy khác xa các chất ban đầu. Kết quả được trình bày ở bảng 3.7 và bảng 3.8.

[M+H]
+
M
M
1

4-ClC
6
H
4
-
242-243
39
3504, 3346,
3220
1581, 1548
747
(Cl)
-
-
M
2

C
6
H
5
-
213-214
56

-
244-245
42
3498, 3347,
3215
1579, 1546
747
(Br)
342 (100%)
344 (80%)
341;
343
M
5

3-O
2
NC
6
H
4
-
278-279
41
3457, 3351,
3224
1579, 1545
1545,
1348
(NO

H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ EI MS (m/z)

CO


C=C,
C=N


NH2

OH, NH2

M
+•
(%)
M
M
7
C
6
H
5

289-290

379
M
9
3-ClC
6
H
4

298-299
0.71
52
1745
1579,
1537
1645
3221,
3336,
3428
379(35%)
381(14%)
379
381
M
10
4-CH
3
C
6
H
4

424(17%)
425(15%)
423
425
M
12
3-NO
2
C
6
H
4

286-287
0.85
42
1737
1581,
1541
1645
3229,
3343,
3428
389
(1.76%)
390
M
13
2-Thienyl
321-322

-1
). Bên cạnh đó, phổ IR của
các hợp chất 2-aminopirimiđin cũng xuất hiện các băng sóng đặc trưng cho dao động
hóa trị của các nhóm chức khác (OH, NO
2
,…) có mặt trong phân tử (xem các bảng 3.7
& bảng 3.8). Đây là những dấu hiệu ban đầu các nhận sự đóng vòng pirimiđin từ các
xeton α,β-không no tương ứng.
Phổ
1
H NMR của các dẫn xuất 2-aminopirimiđin đều thấy xuất hiện tín hiệu
cộng hưởng ở 7.16-7.56 ppm ở dạng singlet, tù, với cường độ 2 proton và không có tín
hiệu giao với cacbon nào trên phổ HSQC chứng tỏ đây là tín hiệu ứng với 2 proton của
nhóm NH
2
trong vòng pirimiđin và tín hiệu singlet trong khoảng (7.74-8.01 ppm) với
cường độ một proton, đây chính là H-8 (trong dãy M
1-6
) và H-10 (trong dãy M
7-13
),
điều này đã xác nhận sự tạo thành vòng 2-aminopirimiđin. Ngoài ra các tín hiệu proton
khác cũng có mặt trên phân tử phù hợp với công thức dự kiến ban đầu . Sự quy kết các
proton khác ở hợp chất 2-aminopirimiđin chủ yếu dựa vào đặc điểm phổ riêng của
từng tín hiệu kết hợp với phổ 2D NMR của hợp chất tiêu biểu M
2
và M
12
. Trên phổ
1


Hình 3.5: Phổ
1
H NMR của M
11
Phổ MS của một số hợp chất 2-aminopirimiđin đã được ghi (M
3
, M
4
, M
6
và M
8-
13
), trên phổ này đều xuất hiện pic ion phân tử [M+H]
+
, hay M
+•
có giá trị m/z tương
đối phù hợp với phân tử lượng chính xác của các hợp chất này và tuân theo quy tắc
nitơ. Đặc biệt, phổ HR MS của hợp chất M
8
cho pic ion giả phân tử [M+H]
+
=
380.07965 (10.5%) tương ứng với [M+H]
+
tính toán: 380.07964 (Da).
20
17
18
Br

3.4.3 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin
Các hợp chất benzođiazepin có thể tổng hợp được nhờ phản ứng của xeton

,

-
không no với o-phenylenđiamin trong dung môi etanol với xúc tác axit axetic băng
theo phản ứng:
Hr
COCH CH Ar
+
+ H
2
O
CH
3
COOH
(B
1-23
)
Hr
N
NH
Ar
NH

(
0
C)
R
f
H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ MS (m/z)

OH,

NH


CH
thơm, no


C=N,
C=C


NO2

M
+•
M

78
3341
3064;
2923
1603
-
-
-
B
3
4-CH
3
C
6
H
4

263-264
0.65
76
-
-
-
-
-
-
B
4
4-BrC
6

3074;
2903
1601
1506;
1341
359
(7.5%)
359
B
6
3-O
2
NC
6
H
4

271-272
0.69
74
3378
3081;
2862
1605
1518;
1343
359
(9.54%)
359
B

0.72
81
3365
3015;
2830
1604
-
-
-

Bảng 3.10: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(4’-
metylcumarin-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B
9-16
) và 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-
metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (B
17-23
).

Hợp
chất
Ar
t
0
nc
(
0
C)
R
f
H

H
4

251-253
0.68
22
3400
3064; 2929
1695; 1601
*
394
(0.98%)
394
5
6
7
8
2
3
4
4a
8a
N
NH
10
12
11
13
14
15

3062; 2991
1701; 1604
-
-
B
11

4-BrC
6
H
4

242-244
0.75
31
3411
3057; 2937
1697; 1602
*
458
(0.94%)
458
B
12

2-Thienyl
245-247
0.65
27
3366

6
H
5

234-236
0.67
21
3401
3045; 2939
1701; 1606
*
380
(16.67%)
380
B
15

3-ClC
6
H
4

238-240
0.63
25
3316
3083; 2921
1702; 1601
-
-

54
3312
3062; 2926
1705; 1604
395
(100%)
396
B
18

4-ClC
6
H
4

261-262
0.74
39
3317
3067; 2934
1686; 1606
429
(100%)
430
B
19

3-ClC
6
H

21

4-HOC
6
H
4

264-265
0.77
42
3386
3062; 2935
1679; 1605
411
(100%)
412
B
22

3-NO
2
C
6
H
4

272-273
0.78
45
3302

Điểm khác biệt rõ rệt nhất giữa phổ IR của các benzođiazepin chúng
tôi tổng hợp được so với xeton

,

- không no ban đầu đó là sự mất đi vân hấp thụ đặc
trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-
1685 cm
-1
và chúng không còn tồn tại các vân hấp thụ ở tần số 990-960 cm
-1
là tín hiệu
đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans- vinyl khi tham gia liên hợp với
nhóm C=O, đặc biệt là sự xuất hiện băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 3378-3341
cm
-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong vòng benzođiazepin. Đây
là những dấu hiệu ban đầu xác nhận sự đóng vòng benzođiazepin
từ các xeton

,

- không no ban đầu.
Khảo sát phổ
1
H NMR nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu các
proton trên vòng benzođizepin. Rõ rệt nhất là sự xuất hiện các tín
hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong
vòng benzođiazepin đó là hai proton H
a

13
C NMR của các dẫn xuất benzođiazepin được
quy kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D NMR của các hợp chất tiêu biểu (B
8
và B
18
). Trên
phổ HMBC của hợp chất B
18
thấy tín hiệu tương tác giữa nguyên tử proton trong
nhóm CH
3
(δ
H
: 2.64 ppm) với các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học (δ
C
:
156.0 ppm), (δ
C
: 111.5 ppm), (δ
C
: 110.5 ppm), dựa vào phổ HSQC chỉ thấy duy nhất
nguyên tử cacbon trong 3 nguyên tử cacbon trên có độ chuyển dịch hóa học ở δ
C
:
111.5 ppm là có tương tác với nguyên tử proton (δ
H
: 6.05 ppm, s, 1H), chúng tôi quy
kết đây là tín hiệu của cacbon C-3 và nguyên tử proton tương ứng là H-3. Trên phổ
HMBC, thấy tín hiệu tương tác của H-3 với 2 nguyên tử cacbon bậc 4 ở (δ

= 411.17086 (100%) tương ứng với [M+H]
+
tính toán: 411.17031 (Da) và hợp
chất B
5
xuất hiện pic ion giả phân tử [M+H]
+
= 360.13481 (100%) tương ứng với
[M+H]
+
tính toán: 360.13426 (Da). Như vậy phổ HR MS của các hợp chất
benzođiazepin phù hợp với công thức dự kiến ban đầu. Hình 3.6: Một phần HMBC của B
18
Như vậy, dựa vào các dữ liệu phổ IR, NMR và MS được đưa ra ở trên cho thấy
cấu tạo dự kiến của các hợp chất benzođiazepin là hợp lý với giả thiết ban đầu.
3.4.4 Tổng hợp các hợp chất benzothiazepin
Các hợp chất chứa nhóm xeton α,β-không no là những chất có khả năng phản
ứng khá đa dạng, có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau. Tiếp theo
ba hướng chuyển hóa 3.4.1, 3.4.2 và 3.4.3, ở đây chúng tôi thực hiện phản ứng cộng
hợp đóng vòng giữa xeton α,β-không no với o-aminothiophenol để tạo thành các hợp
chất kiểu 1,5-benzothiazepin.
Phản ứng được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp đồng phân tử gam của
xeton α,β-không no với o-aminothiophenol trong dung môi etanol tuyệt đối, với sự có
mặt của axit axetic băng làm xúc tác. Bằng phương pháp này đã tổng hợp được 7 dẫn
xuất 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (T
1-7
) và 7 dẫn xuất 2-aryl-4-(5’-

Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ MS (m/z)

CH thơm, no


C=O,
C=N

[M±H]
+

M
T
1
4-ClC
6
H
4

276-277
0.82
78
3069; 2914; 2787
1605
-
-
T

-
T
4

4-BrC
6
H
4

214-215
0.80
70
3050; 2901; 2859
1602
-
-
T
5

3-O
2
NC
6
H
4

283-284
0.74
83
3045; 2897; 2862

337
T
8

4-CH
3
C
6
H
4

264-265
0.79
51
3060; 2917
1740; 1613
428
427
T
9

4-ClC
6
H
4

268-269
0.75
67
3067; 2925

OH
); 2937
1713; 1611
428
429
T
12

2-Thienyl
289-290
0.82
65
2921; 2850
1739; 1615
418
419
T
13

4-CH
3
O-
3-OHC
6
H
3

301-302
0.78
78

-1
đặc trưng cho
dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như C=N trong vòng benzothiazepin. Điểm
khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của các benzothiazepin với xeton

,

- không
no ban đầu đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên
kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm
-1
và các băng sóng ở tần số
990-960 cm
-1
là tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans vinyl khi
tham gia liên hợp với nhóm C=O. Trên phổ IR của các các benzothiazepin dãy (T
8-14
)
thấy xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm cacbonyl lacton ở
vùng 1740-1713 cm
-1
, các vân hấp thụ đặc trưng của các nhóm C-H thơm ở 3211-2996
cm
-1
, C-H no ở 2862 cm
-1
Đặc biệt, trên phổ IR của các benzothiazepin chúng tôi
không thấy các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH phenol tạo
liên kết hiđro với vân hấp thụ rộng và tù, đây là dấu hiệu đầu tiên cho thấy việc tạo
liên kết hiđro nội phân tử giữa nguyên tử H của nhóm O-H với nguyên tử N trong

được quy kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) 2 hợp chất tiêu biểu
(T
5
, T
9
). Trên phổ HMBC của hợp chất T
9
thấy tín hiệu tương tác giữa nguyên tử
cacbon trong nhóm CH
3
với proton có độ chuyển dịch hóa học (δ
H
: 6.20 ppm, s, 1H),
chúng tôi quy kết đây là tín hiệu của proton H-3, sau đó dựa vào phổ HSQC, quy kết
được C-3 ở (δ
C
: 112.7 ppm). Tương tự, trên phổ HMBC thấy tín hiệu tương tác của
proton trong nhóm CH
3
(δ
H
: 2.68 ppm) với các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch
hóa học (δ
C
: 155.1 ppm), C-3 (δ
C
: 112.7 ppm), (δ
C
: 109.9 ppm), đồng thời thấy nguyên
tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học δ

8
2
3
4
4a
8a
N
S
9
10
12
11
13
14
15
O
O
CH
3
O
Cl
1621
17
19
18
20
Ha
Hb
Hc
H

100 l
150 l
100 l
150 l
100 l
150 l
1
IV
3
16
20
18
20
25
29
2
IV
1
0
0
0
8
20
25
3
IV
4
0
0
5

7
IV
7
5
10
4
9
18
25
8
IV
8
15
18
4
7
22
27
9
III
1
0
10
16
20
28
32
10
III
2


0
8
18
22
30
40
14
III
7

0
0
17
20
20
25
15
V
1
0
0
15
20
20
22
16
V
3


0
14
16
20
23
26
20
V
7

0
0
15
20
20
25
21
V
9

0
0
12
18
22
26
22
V
10


13
14
15
OH
O
CH
3
O
Cl
1621
17
19
18
20

24
M
1
0
0
13
17
23
25
25
M
4
0
6
9

20
29
B
7

20
25
18
18
20
20
30
B
4

0
0
15
20
20
20
31
B
5

0
0
10
20
20

35
B
15
0
10
14
14
10
15
36
B
11
0
0
13
15
10
15
37
B
9
0
10
13
16
12
15
38
B
13

0
>128
2
II
3

90
63
57.5
18
0
6.92
3
II
6

45
39
28
12
0
>128
4
II
7

48
35
24
12

8
P
14
41
24
18
10
0
>128
9
M
2

93
88
64.5
39
12
4.64
10
M
16
60
54
39
37
11
25.6
11
M

12
0
0
>128
15
B
13
38
28
13
5
0
>128
16
T
5
80
77
64
30
22
5.53
17
T
10
80
77.5
32.5
12
0

6
6.4
2
M
16

87
65
39
16
0
18.15
3
B
7

94.5
68
33
16.5
0
19.65
4
T
5
75
62
50
15
6