Ngoại di truyền trong các bệnh lý bẩm
sinh và rối loạn phát triển lan tỏa

I. Giới thiệu:
Cho đến nay, đã có nhiều bệnh lý được xem là kết quả của sự tương tác giữa các
yếu tố môi trường và di truyền. Tuy nhiên, cơ chế tác động giữa gen và các yếu tố
môi trường vẫn đang còn được nghiên cứu chi tiết hơn.
Trong thời gian gần đây, một khái niệm mới đã được đưa ra với tên gọi “cơ chế
ngoại di truyền”, cơ chế này có thể gây ảnh hưởng đến chức năng của gen và có
thể chịu tác động từ các yếu tố môi trường. Từ đây, một câu hỏi đã nảy sinh – liệu
mối tương tác môi trường – gen thông qua cơ chế ngoại di truyền có liên quan với
các bệnh lý về tâm thần và phát triển thần kinh hay không?
Vậy ngoại di truyền là gì? Có thể hiểu đây là một cơ chế nội tại có khả năng làm
thay đổi chức năng gen thông qua tác động trên ADN về mặt hóa học hoặc thông
qua ảnh hưởng trên các protein histone (thành phần trong cấu trúc của
chromosome) mà không làm thay đổi trình tự của chuỗi ADN. Nếu xem trình tự
chuỗi ADN là các nốt trên một bản nhạc thì yếu tố ngoại di truyền là các nốt chốt,
nốt cách giúp cho thấy cách mà giai điệu của bài nhạc sẽ được chơi.
Bài viết này sẽ xoay quanh các bệnh lý bẩm sinh và các rối loạn phát triển lan tỏa
liên quan với các rối loạn ngoại di truyền.
II. Các bệnh lý bẩm sinh liên quan hiện tượng in dấu bộ gen:
In dấu bộ gen là một hiện tượng di truyền đặc trưng bởi hiện tượng một số gen,
theo một cách thức chuyên biệt, được biểu hiện chỉ ở bố hoặc mẹ. Đây là một
trong những ví dụ đầu tiên về hiện tượng ngoại di truyền được phát hiện ở con
người. Trong hiện tượng này, một trong số hai alen từ bố và mẹ sẽ bị bất hoạt
thông qua cơ chế ngoại di truyền. Một ví dụ cụ thể là hiện tượng in dấu di truyền ở
gen SNRPN nằm trên nhiễm sắc thể (NST) 15q12, thông thường thì alen có nguồn
gốc từ mẹ sẽ bị bất hoạt và alen từ bố được thể hiện. Ngược lại, gen UBE3A, nằm
trên cùng NST với SNRPN, lại có hiện tượng in dấu trái ngược (alen từ mẹ được
thể hiện, từ bố bị bất hoạt). Nếu một nguyên nhân nào đó làm mất nhánh NST 15
nguồn gốc từ bố hoặc hiện tượng methyl hóa bất thường trên alen có nguồn gốc từ

hạn như hội chứng Rett, đột biến ở protein 2 gắn kết methyl CpG đã d
ẫn đến thất bại trong ức chế
gen đích.
III. Bệnh lý bẩm sinh liên quan bất hoạt nhiễm sắc thể X (NST X)
NST giới tính X mang một số lớn gen, trong khi NST giới tính Y chỉ có rất ít gen,
kết quả là nữ sẽ có nhiều gen hơn nam. Để bù trừ cho sự khác biệt này, một trong
hai NST X ở nữ thông thường sẽ bị bất hoạt. Hiện tượng bất hoạt này được chọn
ngẫu nhiên (nhánh từ bố hay nhánh từ mẹ) từ rất sớm trong quá trình phát triển
phôi thai. Nếu hiện tượng bất hoạt không xảy ra, thai không thể phát triển. Một số
nghiên cứu trên động vật đã chứng tỏ giả thuyết trên.
Dù vậy, bào thai nữ có thể vẫn phát triển và được sinh ra nếu có một NST X rất
nhỏ, ngay cả nếu hiện tượng bất hoạt NST X nêu trên không xảy ra, và, hậu quả là
cả hai NST X cùng được hoạt hóa. Tuy nhiên, những trẻ này thường chậm phát
triển tâm thần nặng. Điều này cũng gợi ý cho thấy rằng việc biểu hiện quá mức
những gen liên kết giới tính X trên vùng NST X rất nhỏ đó lại có tác động rất lớn.
IV. Bệnh lý bẩm sinh liên quan với khiếm khuyết trong cơ chế ngoại di truyền
Những tiến bộ gần đây về lĩnh vực ngoại di truyền đã giúp xác định nhiều protein
liên quan đến điều hòa gen theo cơ chế ngoại di truyền, bao gồm cả các men có
nhiệm vụ chuyển nhóm methyl lên chuỗi ADN (được gọi là methylase). Đột biến
men methylase, chẳng hạn như men DNMT3B, dẫn đến bệnh lý suy giảm miễn
dịch bẩm sinh, kèm hội chứng bất ổn vùng trung tiết.
Protein gắn kết methyl-CpG (MBDs) cũng là một protein chi phối hiện tượng
ngoại di truyền. Đột biến trên MBD gây ra rối loạn phát triển thần kinh liên kết
NST X (hội chứng Rett) đặc trưng bởi biểu hiện tự kỷ, động kinh, bất thường cử
động bàn tay.
V. Các rối loạn phát triển lan tỏa liên quan khiếm khuyết trong cơ chế ngoại
di truyền
Các nghiên cứu trên chuột ghi nhận những bất thường methyl hóa ADN xảy ra ở
nhu mô não trong vài tuần đầu sau sinh ở chuột con khi không được mẹ chăm sóc,
từ đó dẫn đến những bất thường trong hành vi ở giai đoạn nhũ nhi. Điều này gợi ý

não sau sinh ở chuột, đã gợi ý hiện tượng tương tự có thể xảy ra ở người. Nếu
chúng ta có thể hiểu rõ hơn về vai trò của ngoại di truyền trong các bệnh lý phát
triển lan tỏa, chúng ta có thể xác định các yếu tố môi trường liên quan và định
hướng cho các biện pháp điều trị mới.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kubota T. Epigenetics in congenital diseases and pervasive developmental
disorders. Environ Health Prev Med (2008), 13: 3-7
2. Qiu J. Epigenetics: unfinished symphony. Nature (2006), 441: 143-5
3. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Maternal epigenetics and methyl
supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice. FASEB J (1998), 12:
949-57
Reik W. Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian
development. Nature (2007), 447: 425-32