TÍNH AN TOÀN CỦA HEPARIN TRỌNG
LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP TRONG ĐIỀU
TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP

TÓM TẮT
Cơ sở. Mặc dù thuốc kháng đông đã được sử dụng có hiệu quả trong một số phân
nhóm đột quỵ não do thiếu máu nhưng vẫn còn ý kiến chưa thống nhất về lợi ích
và tác dụng phụ của thuốc. Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) với các ưu
điểm về dược lý học so với heparin chuẩn có thể đạt nhiều hiệu quả hơn , sử dụng
đơn giản và an toàn hơn heparin chuẩn trong điều trị thiếu máu não cấp.
Phương pháp.Trong thử nghiệm lâm sàng, phân nhóm ngẫu nhiên và mù đơn này,
heparin TLPTT được dùng điều trị nhồi máu não cấp (NMNC) nhằm đánh giá sự
an toàn và khảo sát các tác dụng phụ của phương pháp này. Bệnh nhân NMNC
trong 48 giờ sau khởi bệnh được tiêm dưới da Nadroparin 4100 UI hai lần/ ngày
cùng các thuốc truyền thống khác (nhóm điều trị ) hoặc chỉ dùng thuốc truyền
thống ( nhóm chứng ) trong 10 ngày. Ghi nhận kết quả ( tỉ lệ tử vong, các biến
chứng ) ở hai nhóm trong thời gian nhập viện .
Kết quả. Qua khảo sát 131 bệnh nhân (64 điều trị, 67 chứng) không có sự khác
nhau có ý nghĩa của tỷ lệ biến chứng (p =0,82) cũng như tử vong (p =0,95) ở
nhóm điều trị so với nhóm chứng. Các kết quả này phù hợp với y văn thế giới.
Kết luận: Với bệnh nhân NMNC trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh, heparin TLPTT
dễ sử dụng, không cần xét nghiệm theo dõi phức tạp và có tính an toàn cao, không
gây biến chứng nặng ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh.
The safety of low-molecular-weight heparin in treatment of acute ischemic
stroke.
ABSTRACT
Background. Despite doubts about their efficacy and concern about their side
effects, anticoagulants have been used sucessfully to treat some sub-types of acute
ischemic stroke. Low-molecular-weight heparin with its pharmacological benefits
may be more effective and safer than standard ( unfractionated) heparin.
Methods. In this randomized clinical trial a low-molecular-weight heparin was

Dân 115 chúng tôi đã tiến hành và theo dõi một thử nghiệm lâm sàng có sử dụng
heparin TLPTT trong điều trị NMN cấp. Báo cáo này nhằm ghi nhận và phân tích
tính an toàn của heparin TLPTT cùng các tác dụng ngoại ý của phương pháp điều
trị này với mục đích góp phần làm sáng tỏ vai trò của TKĐ trong công tác điều trị
bệnh lý này tại nước ta.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu
Là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đơn.
Đối tượng nghiên cứu ( được chia thành nhóm chứng và nhóm điều trị bằng
phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên ) là các BN NMN cấp được nhập vào điều trị
tại hai bệnh viện (BV Chợ Rẫy và BV Nhân Dân 115) trong vòng 48 giờ sau khởi
bệnh. Không đưa vào nghiên cứu nếu BN có bất kỳ một trong các điều kiện sau:
hơn 80 tuổi; có hình ảnh xuất huyết não hoặc NMN diện rộng trên phim chụp cắt
lớp điện toán hoặc cộng hưởng từ; tăng huyết áp (HA) không kiểm soát được (HA
tâm thu hơn 180 mmHg hoặc HA tâm trương hơn 120 mmHg); viêm nội tâm mạc
cấp; đang điều trị thuốc kháng đông; vừa mới phẫu thuật hoặc có chảy máu ở bất
kỳ vị trí nào trong cơ thể; tiền căn dị ứng hoặc có phản ứng phụ với heparin, có số
lượng tiểu cầu dưới 150.000/ mL, có các xét nghiệm đông máu (PT và aPTT) bất
thường . Các BN NMN cấp với tất cả mức độ nặng nhẹ đều được đưa vào nghiên
cứu trừ những BN mà tử vong xem như chắc chắn xảy ra.
Phương pháp điều trị
Đối với nhóm chứng:
Bệnh nhân NMN cấp nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh được điều trị
theo phương pháp kinh điển : chống phù não (nếu có), oxy liệu pháp, hạ huyết áp
nếu quá cao, sinh tố B,C, dinh dưỡng, vận động liệu pháp.
Đối với nhóm điều trị:
Song song với liệu pháp kinh điển, BN được điều trị với Nadroparin Calcium
(Fraxiparine, Sanofi-Winthrop, Gentilly, France) với liều 0,4 ml dung dịch
Nadroparin Calcium có 4.100 IU Nadroparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ.
Các đánh giá căn bản và xếp phân nhóm ( subtypes ) NMN

được tính theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia (Scandinavian
Neurological Stroke Scale -SNSS) 12. Nghiên cứu cũng xác định căn nguyên gây
tử vong trong vòng 10 ngày đầu, ghi nhận các biến chứng làm ngưng sử dụng
thuốc hay các biến chứng xảy ra vào cuối đợt trị liệu.
Phân tích thống kê
Chúng tôi dùng số trung bình , độ lệch chuẩn , các phép kiểm T, kiểm Z, chi bình
phương một độ tự do để tính toán với khoảng tin cậy 95% (  = 0,05) )
KẾT QUẢ
Từ tháng 05/1998 đến tháng 1/2002 đã khảo sát và theo dõi được 131 BN . Các
BN này được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với Nadroparin (n = 64)
và nhóm chứng (n = 67). Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa
(P> 0,05) về các đặc điểm cơ bản : tuổi, giới tính, điểm số theo Thang điểm đột
quỵ não vùng Scandinavia, tiền sử bệnh, tiền căn hút thuốc, phụ nhóm đột quỵ,
thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ đến lúc điều trị, huyết áp. ( Bảng 1)
Kết quả sau 10 ngày điều trị
Trong thời gian 10 ngày điều trị có 6 BN (4,58%) chết và 15 BN có biến chứng.
Nguyên nhân gây tử vong và phân loại biến chứng thể hiện trong bảng 2. Số BN
chết ở nhóm điều trị TKĐ là 3/64 trường hợp (4,69%) so với 3/ 67 trường hợp
(4,48%) chết ở nhóm chứng . Biến chứng ở nhóm dùng TKĐ là 7/ 64 trường hợp
(10,93%) so với nhóm chứng là 8/ 67 trường hợp (11,94%). Không thấy có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm BN về tử vong (P=0,95) hoặc biến
chứng (P=0,82).
BẢNG 1 : Đặc điểm cơ bản của BN khảo sát theo nhóm điều trị

Nadroparin
( n = 64 )
Nhóm chứng
( n = 67 )
Tuổi ( TB ( ĐLC, năm )
61,84  1,38 63,78  1,32

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân, SNSS: Thang điểm
đột quỵ vùng Scandinavia. BẢNG 2 : Kết quả sau 10 ngày điều trị : số tử vong, đánh giá lâm sàng thần kinh
theo SNSS và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng
Nadroparin
( n = 64 )
Nhóm chứng
( n = 67 )
Chết
+ Do đột quỵ
+ Do NMCT
+ Tổng
Biến chứng
Biến chứng xảy ra sớm làm ngưng dùng
thuốc *

2
1
3

3

3
0
3

2
+ XH tiêu hóa nhẹ

245.731,34 
8.838,56
+ Sau 10 ngày điều trị

PT (TB(ĐLC, %)
+ Trước khi điều trị
+ Sau 10 ngày điều trị
242.688,52 
7.945,77

90,61  1,60
90,18  1,40
244.078,13 
8.313,79

91,67  1,26
91,58  1,21
aPTT ( TB ( ĐLC, giây)

+ Trước khi điều trị
32,73  0,43 32,99  0,35
+ Sau 10 ngày điều trị
32,57  0,33

33,32  0,24

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, KĐ : kháng đông,XH : xuất
huyết, TQ: thời gian prothrombine, TCK : thời gian
cephalin-kaolin
* Ngưng sử dụng thuốc kháng đông

truyền máu. Điều cần lưu ý là không thấy có sự gia tăng có ý nghiã các biến chứng
liên quan đến TKĐ so với nhóm chứng (P=0,82). Bath và cs10

trong một nghiên
cứu phân tích-tổng hợp 10 nghiên cứu sử dụng heparin TLPTT và heparinoids
trong điều trị NMN đã nhận thấy biến chứng xuất huyết trong não ghi nhận qua
chụp cắt lớp điện toán của 2.428 BN là không liên quan đến việc sử dụng TKĐ
(nguy cơ tương đối gần đúng OR =0,96 ). Như vậy heparin TLPTT có tính an
toàn khi dùng điều trị NMN như nhiều tác giả ngoài nước đã ghi nhận .
Khảo sát số lượng tiểu cầu trước và sau sử dụng nadroparin cho thấy không có
một trường hợp nào giảm tiểu cầu ( khi lượng tiểu cầu < 150.000 / ml 6) trong số
64 BN dùng heparin TLPTT cũng như không thấy có sự thay đổi nào có ý nghĩa
thống kê (P=0,44) của lượng tiểu cầu ghi nhận trước và sau khi dùng TKĐ trên
những BN này. Kalafut và cs cũng ghi nhận không có trường hợp nào giảm tiểu
cầu trong một nghiên cứu tương tự13. Giảm tiểu cầu là một biến chứng của việc
điều trị bằng heparin chuẩn đã được công nhận. Đã có những báo cáo cho thấy tỉ lệ
giảm tiểu cầu dao động trong khoảng từ 1%-26%( thường gặp nhất là 5%-10%)
các trường hợp sử dụng heparin chuẩn16. Chỉ số mới mắc (incidence) của tình
trạng giảm tiểu cầu giảm nhiều trên BN được chỉ định heparin TLPTT so với
heparin chuẩn6. Do biến chứng xuất huyết hiếm xảy ra nên heparin TLPTT ngày
càng được sử dụng nhiều hơn tại nhiều vùng của châu Aâu và Bắc Mỹ14, thậm chí
hai nghiên cứu gần đây17,18 nhận định hơn một nửa số BN bị huyết khối tĩnh
mạch có thể điều trị tại nhà một cách an toàn mà không nhất thiết phải nhập viện.
KẾT LUẬN
Khảo sát này bước đầu ghi nhận những bằng chứng cho thấy heparin TLPTT có
thể sử dụng an toàn trong điều trị nhồi máu não cấp do ít gây biến chứng xuất
huyết cùng các đặc tính dễ sử dụng, không đòi hỏi xét nghiệm theo dõi phức tạp
nên phù hợp với thực tế lâm sàng hiện nay. Cần tiếp tục các nghiên cứu khác nữa
về heparin TLPTT nhằm làm sáng tỏ hiệu quả của thuốc trên từng phân nhóm của
loại bệnh lý đa dạng này .

12. Scandinavian Stroke Study Group. Multicenter trial of hemodilution in
ischemic stroke: background and study protocol. Stroke 1985;16:885-890
13. Kalafut MA, Gandhi R, Kidwell CS, et al. Safety and cost of low molecular
weight heparin as bridging anticoagulant therapy in subacute cerebral ischemia.
Stroke.2000;31:2563-2568.
14. Wood AJJ. Weitz JI.Low molecular weight heparin. N Engl J Med
1997;337:688-698.
15. Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood. 1992;79:1-17.
16. Alving BM, Krishnamurti C. Recognition and management of heparin-
induced thrombocytopenia (HIT) and thrombosis. Semin Thromb Hemost.
1997;23:569 –574.
17. Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight
heparin administered primarily at home with unfractionated heparin
administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med.
1996;334:677-681.
18. Koopman MMW, Pradoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous
thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the
hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin
administered at home. N Engl J Med. 1996;334:682-687.