B GIO DC V O TO Bễ Y Tấ
TRNG I HC Y H NI
Lấ DUY TON
NGHIÊN CứU Tỷ Lệ HIệN MắC TổN THƯƠNG
CIN2 CIN3 Và ĐịNH TYP HPV GÂY TổN THƯƠNG
TIềN UNG THƯ Cổ Tử CUNG ở PHụ Nữ TRONG
Độ TUổI Từ 30 ĐếN 54 TạI VIệT NAM
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH
H NI - 2012
1
B GIO DC V O TO Bễ Y Tấ
TRNG I HC Y H NI
Lấ DUY TON
NGHIÊN CứU Tỷ Lệ HIệN MắC TổN THƯƠNG
CIN2 CIN3 Và ĐịNH TYP HPV GÂY TổN THƯƠNG
TIềN UNG THƯ Cổ Tử CUNG ở PHụ Nữ TRONG
Độ TUổI Từ 30 ĐếN 54 TạI VIệT NAM
Chuyờn ngnh: Ph khoa
Mó s:
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH
NGI HNG DN KHOA HOC:
GS. Trn Th Phng Mai
2
HÀ NỘI - 2012
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ASCUS
Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance
(Tế bào lát không điển hình có ý nghĩa không xác định)
CIN
: Cervical intraepithelial neoplasia
(Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung)
UTCTC, trong đó có trên 80% trường hợp ở các nước đang phát triển. Nếu
không có sự can thiệp tích cực về phòng chống, con số này sẽ tăng 25% nữa
trong 10 năm tới [1],[35],[43]. Trong khoảng 3 thập kỷ qua, tỷ lệ mắc đã giảm
đáng kể ở hầu hết các nước phát triển nhờ chương trình sàng lọc tốt. Trái lại,
tỷ lệ này vẫn không thay đổi hoặc tăng lên ở các nước đang phát triển.
Nhiễm Human Papiloma Virus (HPV) nguy cơ cao là nguyên nhân chủ
yếu gây ra các tổn thương CIN1, CIN2, CIN3 [7],[8],[52]. CIN2, CIN3, sẽ
nguy cơ tiến triển thành ung thư xâm lấn nếu không được điều trị [35]. Có
trên 100 typ vi rút gây u nhú ở người (HPV) trong đó có 30- 40 typ lây truyền
qua đường tình dục. Trong số đó, chỉ có 12 type có nguy cơ cao làm thay đổi
niêm mạc cổ tử cung đã được chứng minh là gây UTCTC và liên quan đến
các ung thư vùng sinh dục nam và nữ: 16, 18, 31, 33, 35, 39 45, 51, 52, 56,
58, và 59[8][33]. Viện nghiên cứu ung thư quốc tế Lyon đã liệt kê 12 type
HPV được chứng minh là yếu tố nguy cơ cao gây UTCTC: HPV 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, và 59. Các loại HPV 16 và 18 chiếm hơn 70%
UTCTC [52],[63]. Một nghiên cứu lớn được hoàn thành vào năm 1999 đã
phát hiện ra tỷ lệ HPV trong UTCTC là 99,7% [66].
Việt Nam có khoảng 30,77 triệu phụ nữ từ 15 tuổi trở lên đang trong giai
đoạn có nguy cơ cao mắc UTCTC. Vì vậy một vấn đề quan trọng cho ngành
Y tế Việt Nam là xây dựng một Chiến lược phòng chống UTCTC. Theo ước
tính hiện nay hàng năm có khoảng 5.174 phụ nữ được chẩn đoán mắc UTCTC
và 2.472 người chết do căn bệnh này. Tỷ lệ ước tính mắc mới theo độ tuổi là
11,5 ca bệnh/100.000 phụ nữ [67]. Tuy nhiên, con số thống kê về UTCTC vẫn
còn thiếu, không phản ánh đúng tỷ lệ hiện mắc và mới mắc của bệnh UTCTC
tại Việt Nam. Qua Những báo cáo ghi nhận ung thư của những trung tâm ghi
4
nhận ung thư lớn tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh được xuất bản khoảng 15
năm trước đây chỉ ra có sự dao động về tỷ lệ mắc mới UTCTC giữa các vùng
tương đối có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ mắc mới theo tuổi tại Hà Nội chỉ khoảng
6,5 phụ nữ trong tổng số 100.000 dân, trái ngược với TP. Hồ Chí Minh tỷ lệ
Hình 1. Cấu tạo giải phẫu tử cung, cổ tử cung và âm đạo
(Dẫn theo tài liệu đào tạo siêu âm chẩn đoán Trường đại học Y Hà Nội
2007)
Cổ tử cung là một phần đặc biệt của tử cung, tiếp giáp với thân tử cung bởi
phần eo. Dựa vào chỗ bám của âm đạo, cổ tử cung được chia thành 3
phần[4],[21]:
Phần trên âm đạo:
Mặt trước tiếp xúc với mặt sau dưới của bàng quang, mặt sau là một phần
của cùng đồ Douglas. Hai bên là phần đáy của dây chằng rộng, ở đó có niệu
quản và bó mạch, thần kinh đi qua.
Phần âm đạo:
6
Là chỗ bám của đỉnh âm đạo vào CTC, đường bám rộng 0,5 cm chếch từ,
sau ra trước làm 4 phần: trước, sau và hai bên. Cùng đồ trước ngắn hơn cùng
đồ sau, môi trước CTC dài hơn môi sau vì CTC chúc ra sau
Phần trong âm đạo:
Thường gọi là môi mè, lồi vào trong âm đạo, hình nón, đỉnh tròn có lỗ ngoài
mở vào âm đạo. Môi mè phân cách với thành âm đạo bởi một cùng đồ tròn
chia cực trên là lỗ trong CTC, giữa lỗ trong và lỗ ngoài là buồng CTC, cực
dưới là lỗ ngoài CTC mở vào âm đạo. Buồng CTC dẹt theo chiều trước sau,
tạo nên một khoang ảo.
Về giải phẫu, cổ tử cung được chia thành cổ trong và cổ ngoài. Phần cổ
ngoài được che phủ bằng biểu mô vảy không sừng hóa, phần cổ trong được
lót bằng biểu mô trụ chế nhày gọi là biểu mô trụ cổ tử cung. Kết nối 2 vùng
biểu mô trên là biểu mô vùng chuyển tiếp [4],[21].
Hình thái vùng chuyển tiếp của CTC bình thường
Hình 2. Cấu tạo vùng chuyển tiếp của CTC bình thường [31]
Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy ((Original - Cervical squamocolumnar
junction) (O -SCJ)): vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy được thành lập trong suốt
thời kỳ bào thai và phân chia thành biểu mô lát nguyên thủy bao phủ âm đạo và cổ
chuyển tiếp biểu mô trụ đơn bao phủ
ống cổ tử cung (Meisele A. 1997)[51]
8
9
a. Tế bào biểu mô vảy: có 4 loại tế bào biểu mô vảy [5],[42],[44]:
+ Tế bào bề mặt (C): Bào tương trong suốt, nhuộm màu đỏ hoặc xanh.
Đường kính trung bình từ 40-50 μm. Kích thước nhân nhỏ, đường kính
khoảng 3-6μm.
+ Tế bào trung gian (B): Có hình đa diện. Bào tương trong suốt thường
nhuộm mầu xanh, có thể mầu đỏ. Nhân có đường kíng trung bình 6-9 μm.
+ Tế bào cận đáy (A
b
): Tròn hoặc đa diện, kích thước thay đổi, đường kính
20 - 30μm. Nhân có đường kính 8 - 10μm.
+ Tế bào đáy (A
a
): Nằm sâu nhất, đường kính khoảng 15- 20 μm, nhân có
đường kính 10 - 12μm.
Các tế bào biểu mô vảy vùng chuyển tiếp: Theo Patern SF[56], Nguyễn
Vượng [17], có 2 loại tế bào dị sản vảy, loại tế bào dị sản vảy chưa thành
thục và tế bào dị sản vảy thành thục
*Tế bào dị sản vảy chưa thành thục: có kích thước nhỏ, hình tròn, oval
hoặc đa diện. Bào tương ít, bắt mầu xanh, có các không bào. Nhân nhỏ, hình
tròn hoặc oval, đôi khi có dạng thận. Mẫu chất nhiễm sắc có hạt mịn, ít khi
có tâm sắc, không thấy hạt nhân.
*Tế bào dị sản vảy thành thục: các tế bào này càng thành thục thì bào tương
càng nhiều, rõ ràng; tế bào hình tròn hoặc đa diện, bờ tế bào có góc cạnh hay có
đuôi, thậm chí thấy những cầu nối gian bào, bào tương ưa kiềm, có các hốc
nhỏ. Cách xắp xếp đều đặn của nhân không phản ánh sự mất cực tính.
b. Tế bào trụ cổ tử cung:
Tổn thương mức độ cao bao gồm loạn sản vừa, nặng và cả ung thư tại
chỗ/CIN2;3
.
Lý do căn bản để đưa ra thuật ngữ “ Tổn thương trong biểu mô
gai” để thay thế cho loạn sản, ung thư tại chỗ và tân sinh trong biểu mô (CIN)
và dựa vào sự quan sát và cho thấy rằng hầu hết các loạn sản nhẹ CIN
1
, sẽ
thoái triển khoảng 1 nửa số trường hợp loạn sản vừa/CIN
2
không tiến triển
hơn. Nguy cơ loạn sản nặng/CIN
3
cũng không phải luôn luôn tiến triển thành
ung thư xâm lấn.
Người ta chia những bất thường này thành 2 nhóm:
a. Tổn thương trong biểu mô gai mức độ thấp ((Low-grade squamous
intraepithelial lesion) (LSIL)).
Định nghĩa
Theo phân loại của hệ thống Bethesda, tổn thương trong biểu mô mức độ
thấp (LSIL) gồm những trường hợp tân sinh trong biểu mô mức độ thấp
(CIN1) và các thay đổi do nhiễm HPV.
Tế bào học của LSIL gồm những tế bào nhân không đều, lớn hơn 3 lần
nhân của tế bào trung gian bình thường. Tế bào biểu mô thay đổi hình dạng,
kích thước, tăng sắc, thường có nhân đôi. Bào tương bị đẩy về phía ngoại vi
tạo thành những không bào (Koilocyte) có vòng sáng quanh nhân trong bào
tương, hay bào tương rỗng. LSIL có khi không có Koilocyte.
Về phương diện mô học, LSIL không có sự khác biệt hóa tế bào ở 1/3
dưới của lớp biểu mô, nhưng ở 2/3 trên của biểu mô tế bào vẫn biệt hóa bình
thường. Để chẩn đoán chính xác LSIL, phải thấy cả hình ảnh nhân lớn và
13
HPV loại 16 là nhóm quan trọng nhất, phát hiện trong 47,1% ung thư
xâm lấn, thường đi kèm với ung thư tuyến cổ tử cung, hiếm gặp trong các tổn
thương HSIL và ung thư tế bào vảy. Điều này cũng có ý nghĩa rằng khi có
nhiễm HPV loại 16, thời gian chuyển thành ung thư xâm nhập nhanh hơn.
Phụ nữ trẻ nhiễm HPV trong thời gian ngắn ít có nguy cơ tiến triển.
Tuy nhiên nhiễm HPV trong thời gian khoảng 2 năm thì nguy cơ tiến triển
thành HSIL cao.
10 - 20% các trường hợp LSIL diễn tiến thành HSIL. HSIL phát sinh từ
một vùng nhỏ trong tổn thương LSIL, sau đó lan rộng và thế chỗ dần những
vùng biểu mô bị nhiễm HPV.
Tần suất HSIL cao nhất ở khoảng tuổi 25- 29 [43]. Thời gian tiến triển
từ LSIL thành HSIL thường 5 năm. Cần khoảng 9 -10 năm để HSIL tiến triển
thành ung thư tiền lâm sàng và thêm 4 - 5 năm nữa để thành ung thư có triệu
chứng lâm sàng.
Do khả năng tiến triển của HSIL thành ung thư xâm nhập hoặc vi xâm
nhập cao, do đó nên điều trị HSIL hơn là theo dõi.
Tế bào học và mô học của HSIL
Các tế bào trong tổn thương HSIL có kích thước bằng hoặc nhỏ hơn các
tế bào đáy hoặc cận đáy của biểu mô bình thường. Mức độ tổn thương của các
tế bào càng nặng thì kích thước tế bào càng nhỏ đi. Nhân không điển hình, bờ
không đều, nhân thường tăng sắc, nhiễm sắc chất có thể mịn hoặc thô ráp,
khối lượng bào tương giảm. So với các tổn thương mức độ nhẹ, tỷ số nhân
trên bào tương của tế bào trong HSIL tăng đáng kể. Các tế bào loạn sản nặng
chỉ còn một vòng bào tương bao quanh nhân Koilocytosis, một dạng tế bào
đặc trưng trong LSIL, thường không thấy trong HSIL [16].
Mô học của HSIL: khi CIN càng tiến triển thì tế bào càng không trưởng
thành và kém biệt hóa. Các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung được phân loại
14
mô học dựa trên sự tăng sinh của các tế bào đáy kém biệt hóa và bất thường. CIN
thành đám dạng hợp bào. Các tế bào có đầy đủ dấu hiệu bất thường như
HSIL và có thêm nhiều hạt nhân lớn, chất nhiễm sắc rất thô vón phân bố
không đều, có khoảng sáng cạnh chất nhiễm sắc. Các tế bào này xuất hiện
cùng với nền hoại tử tế bào u và chảy máu cũ.
+ Ung thư biểu mô vảy sừng hóa: Tế bào thường đứng riêng lẻ, ít khi tập
trung thành đám và có sự khác nhau rõ rệt về kích thước và hình dạng tế
bào. Các tế bào thường có hình dáng tròn, hình trái xoan, hay có đuôi kéo
dài. Bào tương bắt màu xanh, 1 số bắt màu da cam, vàng hay đỏ, đôi khi có
cả 2 mầu. Nhân thường lớn, có hình trứng hay hình kéo dài, khác nhau về
kích thước. Chất nhân bắt mâu đậm, chủ yếu thô vón. Đôi khi nhân đông hay
đục, mờ, không rõ cấu trúc chất nhiễm sắc. Một số tế bào có hạt nhân to, thô
bất thường. Nền hoại tử tế bào u và chảy máu bao giờ cũng có.
2.3. Đặc điểm không điển hình và ác tính của tế bào biểu mô tuyến
2.3.1. Tế bào tuyến không điển hình ý nghĩa chưa xác định (AGUS)
Tế bào tuyến không điển hình là những tế bào biệt hóa dạng niêm mạc tử
cung hay dạng cổ trong CTC với biểu hiện nhân bất thường quá mức những
thay đổi tế bào lành tính nhưng không đủ đặc điểm rõ ràng của ung thư biểu
mô tuyến xâm nhập [47]. Đặc điểm của tế bào loại AGUS như sau: Các tế
bào đứng thành đám hay giải, các nhân chồng nhẹ lên nhau, hình dạng và
kích thước khác nhau nhẹ. Nhân tăng kích thước, gấp 3-5 lần so với diện tích
nhân tế bào tuyến CTC bình thường. Chất nhiễm sắc tăng bắt mầunhẹ.
Thường thấy hạt nhân. Bào tương phong phú, ranh giới tế bào có thể phân
biệt được.
16
2.3.2. Tế bào biểu mô tuyến CTC không điển hình gợi tân sản ác tính(AIS)
Nhiều tác giả cho rằng AIS là giai đoạn sớm của ung thư biểu mô tuyến
xâm nhập. Ung thư trong biểu mô tuyến tại chỗ CTC (Adenocarcinoma in
situ - AIS) có thể là độc lập hoặc có thể phối hợp với HSIL [64] [65]. Các tế
bào bất thường sắp xếp thành đám, giải hay hình hoa hồng với các nhân
đông đúc và chồng lên nhau, Khi ở dạng đám thì dạng tổ ong có thể mất do
5. CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG ĐỐI CHIẾU VỚI MÔ BỆNH HỌC CÁC
TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG.
5.1. Mô bệnh học của nhiễm HPV
Hình ảnh tổn thương trên mô bệnh học của nhiễm HPV là các
cônđilôm, có 3 loại cônđilôm: cônđilôm phẳng có các tế bào bóng rất rõ ở lớp
trung gian, kết hợp nhân không điển hình nhẹ ở 1/3 dưới chiều dày của biểu
mô.Cônđilôm nhọn đỉnh có sự quá sản mạnh mẽ của tế bào vảy tạo thành
những nhú cao,nhô lên bề mặt của biểu mô. Trung tâm của nhú là lõi gồm mô
xơ và mạch. Cônđilôm đảo ngược hay u nhú đảo ngược (inverted papilloma):
tại phần biểu mô vảy, thấy rõ các tế bào rỗng, kèm quá sản sừng, loạn sừng
mạnh mẽ ở ngoại vi hoặc tế bào vảy tạo thành nhú chui sâu vào mô đệm với ít
tế bào rỗng có nhân không điển hình [2],[14], [61 ].
5.2. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học các Tân sinh trong biểu mô CTC
(CIN)
5.2.1.Tân sinh trong biểu mô độ I(CIN I):
18
Đặc điểm lâm sàng: Tác giả Burke L nhận định là vết trắng ẩn, phẳng,
màu từ đục mờ đến trắng nhợt. Nếu là lát đá thì thường nhỏ, đồng đều và
khoảng cách giữa các mao mạch bình thường [34]. Bouchard C. và Fortier M
nêu một dấu hiệu bệnh lý do nhiễm HPV là thấy biểu mô trồi lên giống bông
hoa cải, bề mặt láng bóng hoặc có những nếp cuộn rất nhỏ của biểu mô [32 ].
Vi thể: tế bào biểu mô tăng nhiều tầng, tăng số lượng tế bào lớp mầm,
xắp xếp mất cực tính tối thiểu. Nhân thường to ra không đều và sẫm màu.
Thường có nhân chia, đôi khi có nhân chia không điển hình; Những thay đổi
này hạn chế ở 1/3 dưới của biểu mô. Bào tương thường thấy sừng hóa từng tế
bào riêng rẽ hoặc bề mặt của biểu mô.
5.2.2. Tân sinh trong biểu mô độ II và độ III (CINII và CIN III)
Lâm sàng: Vết trắng ẩn xuất hiện khá nhanh, kéo dài trong vài phút và
mất đi chậm hơn. bề mặt thường dẹt, nhưng bờ rõ và phân biệt được với biểu
mô xung quanh. Trong các CIN III, hình ảnh soi CTC rất rõ rệt với bề mặt tổn
giữa
các mạch máu tăng lên. Các mạch máu tân sản dễ tổn thương chảy máu khi
bôi axít axêtic. Bề mặt cổ tử cung có các ổ vi xâm nhập có thể có màu bất
thường với đường nét bề mặt nổi cao, không bằng phẳng [34 ].
Trên tiêu bản mô học, khi mà ung thư biểu mô vi xâm nhập được giới
hạn về phạm vi, điểm xâm nhập thường là một hay nhiều chỗ và có tính liên
tục với biểu mô nơi ung thư bắt đầu. Với độ xâm nhập sâu hơn, nhiều điểm
xâm nhập được thấy. Ngay tại vị trí xâm nhập tổ chức đệm, lõi biểu mô được
bao bởi các bạch cầu đa nhân thâm nhiễm tổ chức đệm. Những vị trí ung thư
vi xâm nhập có thể đại diện bởi ổ tế bào ở lớp sâu hơn thêm vào với biểu mô
phủ bất thường nguyên ủy.Tế bào học của ung thư vi xâm nhập là những thay
đổi như sau: Tăng số lượng các tế bào bất thường, tập trung thành đám hợp
bào. Hạt nhân nổi trội. Sự thay đổi mẫu chất nhiễm sắc phân bố từ thuần nhất
đến không đều. Mức độ thay đổi hình thái nhân tăng lên cùng với phạm vi
20
xâm nhập.
5.3.2. Ung thư biểu mô vảy xâm nhập
Định nghĩa: là sự biến đổi ác tính của tế bào biểu mô vảy gây đảo lộn
hoàn toàn cấu trúc, tế bào mất cực tính, mất trật tự xếp lớp, rối loạn sinh sản.
Mô ung thư phá vỡ màng đáy của biểu mô, chui sâu vào trong lớp đệm và hủy
hoại mọi thành phần của mô tiếp cận.
Đặc điểm lâm sàng: Giai đọan đầu, trên một CTC bị rách xước biểu
mô, có thể thấy một vùng rắn cứng, sùi nhẹ, xung huyết, hoặc có thể có một
vết loét nhỏ rõ rệt, bề mặt lô nhô nhiều huyết quản, nền rắn. Mô đệm thường
mủn nát, dễ chảy máu. Giai đoạn sau, thấy bề mặt của tổn thương thường có
màu vàng nhạt hoặc là xám trắng, hoại tử và chảy máu. Hệ thống mạch máu
bất thường rất phong phú, đa dạng với nhiều hình thái khác nhau [32, [34]. Có
thể thấy 3 hình ảnh: Sùi, loét nham nhở, loét sùi [3][20],[21]. Dù có dạng nào
thì mô ung thư cũng có nền cứng, là hậu quả của tế bào ung thư xâm nhập vào
mô xung quanh và phản ứng của mô bị xâm nhập ung thư.
Ung thư biểu mô tuyến CTC là một ung thư biểu mô cho thấy có biệt hoá
tuyến CTC.
5.4.1. Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ
Định nghĩa: Thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS) dùng để mô tả
sự bất thường hay ác tính của tế bào cổ trong khi các tuyến và/ hoặc biểu mô
trên bề mặt có biểu hiện dạng ung thư biểu mô nhưng không xâm nhập vào
chất đệm cổ trong.
Đặc điểm lâm sàng: Khó phát hiện, có thể thấy cửa tuyến lớn đặc biệt là
những cửa tuyến này chế tiết quá nhiều [28 ].
Mô bệnh học: Biểu mô thường không có chất nhầy nội bào và có thể
giống biểu mô nội mạc tử cung. Trong một số trường hợp, tuyến có biểu mô
ruột lót và chứa các tế bào chén, thần kinh nội tiết và Paneth. Các tuyến tân
22
sinh nằm ở vị trí bình thường. Biểu mô thường giả tầng, trục dài tế bào
vuông góc với màng đáy. Nhân dài, đa hình, tăng sắc và nằm ở đáy tế bào.
Thường gặp nhân chia nằm ở rìa lòng ống.
23
5.4.2. Ung thư biểu mô tuyến CTC xâm nhập
Định nghĩa: Là sự biến đổi ác tính của biểu mô tuyến CTC. Đặc điểm lâm
sàng: Khoảng một nửa số ung thư biểu mô tuyến là những khối lồi dạng
polyp hay nhú, số còn lại là thể cục, lan toả hay loét CTC[6].
Giai đoạn sớm: vì ung thư nằm ở ống CTC nên bề ngoài trông như bình
thường, khi nong rộng ra mới thấy một vùng hơi nhô cao trên nền cứng, sau
mới loét hoặc hoại tử.
Giai đoạn muộn, U có thể xâm nhập sâu vào trong thành CTC tạo hình
thùng, khoảng 15% bệnh nhân có tổn thương nhưng không nhìn thấy bằng
mắt thường. Ung thư có thể phát triển ra ngoài, gây nên những hình ảnh sùi
loét, hoặc loét sùi giống như ung thư biểu mô tế bào vảy.
Vi thể: Tuyến loại cổ trong CTC biến đổi thành các tế bào u giống tế bào
biểu mô tuyến CTC. U thường có cấu trúc dạng tuyến, mật độ và phân bố
sản nặng à ung thư CTC.
Không phải tất cả các trường hợp nhiễm HPV đều tiến triển thành
UTCTC. Nhiễm HPV dù bất kỳ nhóm nào đều có khả năng tự lui bệnh và
không để lại di chứng cho người bị nhiễm. Hơn phân nửa các trường hợp loạn
Copyright: Tài liệu đại học ©