BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀO LAN HƯƠNG
CHUYÊN ĐỂ II
XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG
TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Thuộc đề tài nghiên cứu sinh
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG
KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Hà nội – 2012
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀO LAN HƯƠNG
CHUYÊN ĐỂ II
XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG
TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Thuộc đề tài nghiên cứu sinh
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG
KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Phụ khoa
Mã số: 60.72.13.05
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Nguyễn Viết Tiếns
Hà nội – 2012
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) được đánh giá là kỹ thuật y học
cao có bước phát triển nhanh nhất trong hơn 30 năm qua. Em bé TTTON
đầu tiên ra đời tại Anh (1978) từ một chu kỳ tự nhiên, không kích thích
buồng trứng. Tuy nhiên, hiện nay TTTON với chu kỳ tự nhiên ít khi được sử
Vùng dưới đồi đặc biệt là vùng nhân có các tế bào thần kinh với chức
năng tổng hợp, vận chuyển oxytocin và vasopressin.
1.1.3. Tuyến yên
Tuyến yên về hình thái học được chia làm 2 thùy, thùy trước và thùy
sau, nhưng tham gia vào hoạt động sinh sản chủ yếu là thùy trước của tuyến
yên [4].
Thùy trước tuyến yên sản sinh ra các hormon hướng sinh dục là:
- Follicle Stimulating Hormone (FSH).
- Luteinizing Hormone (LH).
Bản chất của FSH và LH là những chuỗi glycoprotein, được cấu tạo từ
hai chuỗi:
- Chuỗi không đặc hiệu α, giống nhau ở cả FSH và LH
- Chuỗi đặc hiệu β, khác nhau giữa FSH và LH
Hình 1: Tuyến yên [3]
1.1.4. Buồng trứng
Buồng trứng là cơ quan sinh dục chính của người phụ nữ, buồng trứng
có hai chức năng chính là nội tiết (sản sinh ra các hormon sinh dục nữ
estrogen và progesteron), chức năng ngoại tiết (sản sinh ra các nang noãn
chín và phóng noãn) [3],[12],[22],[28],[29],[35].
Theo giải phẫu, buồng trứng được chia làm hai vùng, vùng vỏ của
buồng trứng và vùng tủy của buồng trứng.
Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở vùng vỏ của buồng
trứng, ở tuổi dậy thì có khoảng 400.000 nang noãn nguyên thủy, các nang
noãn nguyên thủy bao gồm các noãn bào được bao bọc bởi các tế bào hạt.
Vùng tủy của buồng trứng bao gồm các tế bào của tổ chức liên kết,
không có chức năng sinh sản.
Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn, nang noãn
nguyên thủy, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp và
nang De Graaf. Nang noãn trưởng thành từ giai đoạn nang noãn nguyên thủy
đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc vào nồng độ FSH và LH, tuy
trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành
của nang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ [2], [14], [15].
2.1. Cấu trúc của một nang noãn:
Hình 2. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [15]
- Lớp tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells)
- Lớp tế bào vỏ trong (Theca interna cells)
- Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network)
- Màng đáy (Basement membrane)
- Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells)
- Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)
- Noãn (Oocyte)
- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)
2.2. Sinh lý phát triển nang noãn (Folliculogenesis)
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một
cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động
các nang noãn (recruitment) sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt
trội của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia)
và sự phóng noãn (ovulation) [2], [14], [15]
Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thuỷ
s(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral
follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn
(Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 2). Một chu kỳ phát triển
nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông
thường chỉ có một nang trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ
kinh [2], [12], [15].
2.2.1. Sự huy động các nang noãn (recruitment)
Mỗi chu kỳ có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được huy động
vào nhóm nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn
đạt đến giai đoạn trưởng thành và phóng noãn. Cơ chế của sự huy động
các nang noãn nguyên thuỷ vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ
nang đáp ứng tốt với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các
tế bào hạt và chế tiết nhiều estradiol. Cơ chế của quá trình chọn lọc này
chưa được hiểu rõ [12], [15].
2.2.3. Sự vượt trội của một nang noãn (dominance)
Khoảng ngày 8-10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ
vượt trội hơn những nang khác đó là do: estradiol tăng hạn chế giải phóng
FSH từ tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất estradiol. Bằng cách này,
estradiol đã tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự
phát triển của các nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục
phát triển với nồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lượng các thụ
cảm với FSH [2], [12], [15]
2.2.4. Sự thoái hoá của nang noãn (atresia)
Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết ra estradiol tăng rất nhanh,
đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết ra inhibin.
Inhibin ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu
FSH, làm giảm khả năng chế tiết estradiol của các nang khác, dẫn đến sự
tích luỹ của androgen và thoái hoá của các nang khác [2], [12], [15].
2.2.5. Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn (ovulation)
Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lượng estradiol tăng liên tục.
Sau đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lượng estrdiol
trong máu tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính
lên tuyến yên thay đổi thành hồi tác dương tính. Nói cách khác, estradiol
khôngcòn hạn chế được sự giải phóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết
LH. Do vậy, xung lượng LH cũng tăng lên cả về tần số và biên độ, sự giải
phóng LH tăng lên dẫn đến hiện tượng phân bào giảm nhiễm (sự trưởng
thành noãn). Hơn nữa, sự sản xuất estrdiol giảm nhanh và các tế bào hạt
được kích thích sản xuất progesterone và các yếu tố cần thiết cho phóng
noãn [2], [12], [15]
Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại
vi của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài. Sự phóng noãn bắt đầu
3.1. Định nghĩa TTTON:
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là chọc hút một hay nhiều noãn đã
trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong
ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [6],[8],[14],[24].
Hình 1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm [8]
3.2.Chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm
Theo James và cộng sự (1997) [47] các chỉ định TTTON gồm:
Vô sinh do vòi tử cung
Đây là chỉ định phổ biến nhất. Theo Seard và Jones (1992) tại Viện sức
khoẻ sinh sản Jones, chỉ định TTTON do tắc vòi tử cung chiếm 57% [61].
Tại BVPSTƯ theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Huy (2004), chỉ định
TTTON do tắc vòi tử cung chiếm 81,9% [12].
Vô sinh do chồng
Vô sinh nam cũng là nguyên nhân hay gặp trong chỉ định của TTTON.
Tại BVPSTƯ năm 2003 có 8,5% chỉ định TTTON là do tinh trùng yếu,
tinh trùng ít, đứng thứ hai sau chỉ định do tắc vòi tử cung [12].
Tuy kỹ thuật IVF không đòi hỏi lượng tinh trùng nhiều như thụ tinh tự
nhiên hay thụ tinh nhân tạo nhưng thường cần ít nhất 0,5 triệu tinh trùng
sống di động tốt sau lọc rửa [31]
Năm 1992, Paul Merlob đã thực hiện thành công phương pháp tiêm
tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) [57]. Kỹ thuật ICSI được tiến hành
như một trường hợp TTTON thông thường nhưng ở giai đoạn thụ tinh chỉ
một tinh trùng được tiêm trực tiếp vào bào tương của noãn dưới sự hỗ trợ
của hệ thống vi thao tác [30]. Kỹ thuật này đã tạo điều kiện cho những nam
giới có rất ít tinh trùng có cơ may được làm cha.
Lạc nội mạc tử cung
Lạc nội mạc tử cung là sự di chuyển của nội mạc tử cung đến một nơi
khác ngoài buồng tử cung, ở đó nội mạc tử cung tiếp tục tăng sinh, phát
triển, thoái triển theo chu kỳ kinh nguyệt [7]. Nguyên nhân lạc nội mạc tử
Chỉ định nhận noãn:
- Không buồng trứng, buồng trứng hình dải
- Kích thích buồng trứng bằng hormon thất bại
- Người mẹ có bệnh di truyền
- Suy sớm buồng trứng
- Chất lượng noãn kém, TTTON thất bại liên tiếp.
- Bệnh nhân cắt buồng trứng hoặc sau điều trị bằng tia X hay hoá trị
liệu
Mang thai hộ
Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử
cung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng. Thụ tinh trong ống nghiệm được
thực hiện từ noãn của người vợ và tinh trùng của người chồng. Người mang thai
hộ sẽ được chuyển phôi, mang thai và đẻ. Mang thai hộ đã được áp dụng ở một số
nước trên thế giới. Ở Việt Nam, Nghị định 12 của Chính phủ chưa cho phép mang
thai hộ [19].Trong hiến noãn, đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng,
noãn của người hiến và môi trường tử cung của người vợ trong khi có
thai và khi đẻ
Chỉ định nhận noãn:
- Không buồng trứng, buồng trứng hình dải
- KTBT bng hormon tht bi
- Mc bnh di truyn qua ngi m
- Suy sm bung trng
- Cht lng noón kộm, TTTON tht bi lien tip.
- Bnh nhõn ct bung trng hoc sau iu tr bng tia X hay hoỏ tr
3.3.Quy trỡnh thc hin
4. Các thuốc đợc sử dụng trong các phác đồ KTBT của TTTON
4.1. Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRHa)
Hình 4. Cấu trúc GnRHa
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi
4.2. Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRHant)
Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tơng tự với GnRH, nhng
nhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn. Các chất đối vận GnRH không
làm tăng tiết FSH và LH, ngợc lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ
thể làm ức chế tức thì hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong
vòng 6 8 giờ sau tiêm thuốc. Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế
tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị ức chế lập tức. Điều này giúp ta kiểm soát đ-
ợc LH cơ thể khi KTBT [Error: Reference source not found].
Khi phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng, chất đối vận
GnRH chỉ cần đợc tiêm quanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH
nội sinh.
GnRH antagonist đợc sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng
trứng hiện nay gồm: Ganirelix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix
(Cetrotide của Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba đợc đa vào sử
dụng trong khoảng vài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ
rất thấp. Liều sử dụng hiện nay thờng là 0,25mg mỗi ngày tiêm dới da
[Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].
4.3. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)
Hình 5. Cấu trúc 3 chiều của FSH
Nớc tiểu ngời thờng chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đợc
hoàn toàn trong quá trình chiết xuất. Ngời ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm
trong nớc tiểu ngời trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất
gonadotropins. Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục
vụ nhu cầu sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh
khiết đợc tổng hợp bằng công nghệ tái tổ hợp đã đợc giới thiệu và đa vào
sử dụng KTBT [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found].
FSHr đợc sản xuất dới dạng ống, dùng tiêm dới da, với liều lợng rất
Hình 6. Cấu trúc của hCG
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học
có chứa chuỗi hoàn toàn tơng tự nh LH, nên có thể gây đáp ứng tơng
tự LH lên nang noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng
sinh học mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thờng đợc sử
dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng
noãn [Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].
hCG thờng đợc cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và
chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thờng 5.000 hoặc 10.000 đơn vị quốc
tế (international unit IU).
Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (của Organon), Profasi (của
Serono) [Error: Reference source not found], [Error: Reference source
not found].
* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.
* Thận trọng:
- Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.
- Đa phóng noãn.
- Hội chứng QKBT [Error: Reference source not found], [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found].
* Tác dụng không mong muốn:
- Giữ nớc và muối.
- Nổi sẩn ngoài da (hiếm) [Error: Reference source not found],
[Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].
5. Các phác đồ Kích thích buồng trứng trong TTTON
5.1. Mục đích của KTBT trong TTTON cho nhận no n ã
Nhằm tăng số lợng nang noãn phát triển ở cả 2 buồng trứng trong
chu kỳ điều trị TTTON cho nhận noãn, số noãn và số phôi thu đ ợc sẽ
nhiều hơn. Từ đó có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn một phôi
Reference source not found].
+ Làm tăng số noãn thu đợc trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trởng
thành cao. Điều này giúp làm tăng số phôi có đợc trong một lần KTBT
[Error: Reference source not found].
+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chơng trình và sắp xếp bệnh
nhân.
Nh ợc :
+ Do ức chế gần nh hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng lợng FSH
ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found], [Error:
Reference source not found].
+ Thời gian dùng thuốc dài trung bình khoảng 23 ngày, số mũi tiêm
trung bình khoảng 34 mũi [Error: Reference source not found].
Chỉ định : Trẻ tuổi, xét nghiệm FSH< 9 IU/l, LH 3 IU/l, siêu âm số
nang cơ sở 2 buồng trứng >10. Với chỉ định này phác đồ dài hiện nay th-
ờng đợc chỉ định dùng cho bệnh nhân cho noãn [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found].
Hình 7. Sơ đồ phác đồ dài [Error: Reference source not found]
Cách dùng thuốc
+ Bắt đầu từ ngày 21 (hoặc ngày 1) chu kỳ dùng GnRHa để ức chế
tuyến yên, thời gian thờng 12 14 ngày.
+ Từ ngày 12 dùng thuốc, xét nghiệm E2 và LH, khi E2<50 pg/ml và
LH<3IU/l chuyển thuốc KTBT.
+ GnRHa giảm liều đi còn 1/2 kết hợp cho FSH để KTBT. Liều FSH
phụ thuộc vào tuổi, XNNT, nang cơ sở BT, tiền sử KTBT. Thông thờng liều
khởi đầu của phác đồ dài là 150 IU/ngày.
N1/N21 chu kỳ
kinh nguyệt
hCG
LH < 5 IU/l
FSH.
Copyright: Tài liệu đại học ©