i
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii
DANH MỤC BẢNG BIỂU iv
DANH MỤC HÌNH ẢNH v
LỜI MỞ ĐẦU 1
CHƢƠNG 1 . TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 3
1.1 Tính cấp thiết của đề tài 3
1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc 10
1.2.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nƣớc 10
1.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nƣớc 19
1.3 Mục tiêu của đề tài 19
1.3.1 Mục tiêu khoa học kỹ thuật 19
1.3.2 Mục tiêu kinh tế xã hội 19
1.4 Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu 20
1.5 Phƣơng pháp nghiên cứu 20
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 22
2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 22
2.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide
([Amim]Br) 22
2.1.2 Xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 24
2.1.2.1 Phƣơng pháp phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân NMR 24
2.1.2.2 Phƣơng pháp phân tích phổ khối lƣợng MS 24
2.2 Thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa aryl halide và amine trong dung môi
xanh là chất lỏng ion họ imidazolium 25
2.2.1 Thí nghiệm mẫu 25
ii
2.2.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hƣởng lên độ chuyển hóa của phản ứng 26
2.2.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion 27
[Bmim]Cl
1-Butyl-3-methylimidazolium chloride
[Bmim]BF
4
1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
[Bmim]PF
6
1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
DEF
N,N-Diethylformamide
DMF
N,N-Dimethylformamide
DMSO
Dimethyl sulfoxide
[Emim]BF
4
1-Etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
[Emim]PF
6
1-Ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[Emim]TfO
1-Etyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate
GC
Gas chromatography
Ils
Ionic liquids
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S
N
Ar 3
Hình 1.2 Phản ứng ghép đôi giữa 5-methoxyindole và aryl fluoride chứa nhóm hút
điện tử 4
Hình 1.3 Phản ứng N-aryl hóa của các aryl halide chứa nhóm hút điện tử 5
Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig giữa aryl halide và amine 6
Hình 1.5 Cơ chế của phản ứng Buchwald-Hartwig[16] 6
Hình 1.6 Một số chất lỏng ion thƣờng gặp 7
Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [13]. 8
Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide
11
Hình 1.9 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl
2
(cod)] phân tán trong
[Bmim]PF
6
: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị ―hình sao‖ (c) ―cánh sao‖ 12
Hình 1.10 Ảnh hƣởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng
tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol đƣợc xúc tác bởi Novozym 435. 12
Hình 1.11 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [cmmim]BF
4
13
Hình 1.12 Phản ứng Fisher tổng hợp indole 14
Hình 1.13 Kết quả khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác [cmmim]BF
4
cho phản ứng
tổng hợp indole từ phenylhydrazine và 2-butanone 15
Hình 3.15 Cơ chế phản ứng N-aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine . 43
Hình 3.16 Ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế đến độ chuyển hóa của phản ứng 44
Hình 3.17 Ảnh hƣởng của nhóm amine lên độ chuyển hóa của phản ứng 45
Hình 3.18 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng N-
aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzen và piperidine 46
Hình 3.19 Diễn biến phản ứng khi sử dụng ILs thu hồi. 47
1
LỜI MỞ ĐẦU
Một trong những lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan tâm của cộng
đồng các nhà khoa học trên thế giới là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi
truyền thống bằng các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các
dung môi hữu cơ thông thƣờng gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và an toàn cho
ngƣời lao động, cũng nhƣ ảnh hƣởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ bay
hơi đến môi trƣờng sống và sức khỏe con ngƣời [20; 44]. Bên cạnh đó, việc thay thế
các dung môi hữu cơ truyền thống bằng các dung môi xanh hơn còn liên quan đến sự
cải thiện trong quá trình tách và tinh chế sản phẩm, cũng nhƣ vấn đề thu hồi và tái sử
dụng xúc tác, đặc biệt là các xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền [44]. Trong những
năm gần đây, chất lỏng ion (ILs) đƣợc biết đến nhƣ một dung môi ―xanh‖ (green
solvents) để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất
hóa lý đặc biệt nhƣ không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc
nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [35].
Ngày nay, ILs đã đƣợc sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ tổng hợp và
xúc tác, kỹ thuật điện hoá, hoá phân tích, năng lƣợng, sinh hoá, và kỹ thuật tách chiết.
Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của ILs là làm dung môi cho các phản ứng
hữu cơ. Các chất lỏng ion đã và đang đƣợc nghiên cứu sử dụng làm dung môi xanh cho
nhiều loại phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau bao gồm các phản ứng ghép đôi mạch
carbon, các phản ứng hình thành liên kết carbon-dị tố nhƣ liên kết C-O, C-N, C-P, và
C-S [17]. Ngoài ra, các phản ứng oxy hóa – khử và một số phản ứng ngƣng tụ khác
cũng đã đƣợc nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion [26; 46]. Hàng năm, hàng ngàn
TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
1.1 Tính cấp thiết của đề tài
Phản ứng ghép đôi C-N giữa một aryl halide và amine là một công cụ hữu hiệu để
tổng hợp nên các hợp chất có ứng dụng rộng rãi trong trong ngành công nghiệp dƣợc
phẩm, mỹ phẩm và hóa chất tinh khiết [45]. Đối với những aryl halide chứa nhóm thế
hút điện tử (-NO
2
, -CN, -COCH
3
…) và amine no bậc hai, phản ứng có thể xảy ra dễ
dàng theo cơ chế ái nhân vòng thơm (S
N
Ar) trong dung môi phân cực và có mặt một
base mạnh mà không cần đến xúc tác [30]. Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác là các phức
của kim loại chuyển tiếp nhƣ phức palladium, phức đồng [37; 10] có thể giúp phản
ứng ghép đôi C-N đƣợc thực hiện thành công trên những aryl halide kém hoạt tính và
các amine có tính base yếu nhƣ các dẫn xuất của aniline.
Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S
N
Ar Hình 1.1 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S
N
Ar
Phản ứng thế ái nhân vào nhân thơm thƣờng khó xảy ra và hầu nhƣ không xảy ra
ở điều kiện thƣờng. Trong trƣờng hợp nhân thơm có nhóm thế hút điện tử mạnh nhƣ –
NO
2
, -NO, -CN, -SO
Hình 1.2 Phản ứng ghép đôi giữa 5-methoxyindole và aryl fluoride chứa nhóm hút
điện tử
5
Trong một nghiên cứu khác, Laurent Djakovitch và các cộng sự đã thực hiện
phản ứng N-aryl hóa của aryl chloride và các amine bậc hai (Hình 1.3)[45]. Với sự có
mặt của LiBr nhƣ một chất xúc tiến, phản ứng ghép đôi giữa 4-chloroacetophenone và
piperidine đã đạt hiệu suất 80% sau 6 giờ ở 140
o
C trong dung môi NMP. Kết quả
nghiên cứu cũng cho thấy khả năng phản ứng của aryl fluoride cao hơn hẳn so với aryl
chloride đƣợc so sánh ở cùng điều kiện. Thật vậy, phản ứng của 2-chlorobenzonitrile
với piperidine chỉ cho hiệu suất khoảng 40% trong khi 2-fluorobenzonitrile lại phản
ứng hoàn toàn. Ngoài ra, sự có mặt của các nhóm thế đẩy điện tử trên aryl chroride bao
gồm –CH
3
, -OCH
3
làm tốc độ phản ứng giảm đi đáng kể. Nghiên cứu đã sử dụng thêm
base mạnh KO
t
Bu để thúc đẩy phản ứng ghép đôi của các tác chất này.
Hình 1.3 Phản ứng N-aryl hóa của các aryl halide chứa nhóm hút điện tử
Phản ứng Buchwald – Hartwig được xúc tác bởi phức palladium
Theo đó, việc sử dụng xúc tác cho phản ứng đã đƣợc Buchwald – Hartwig phát
triển vào đầu những năm 1990. Đó là thực hiện phản ứng ghép đôi giữa aryl halide và
các amine đƣợc xúc tác bởi phức palladium [15; 39]. Đây là một phƣơng pháp hữu
hiệu để thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa các aryl halide không chứa nhóm hút
tâm của cộng đồng các nhà hóa học là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi
truyền thống bằng các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các
dung môi hữu cơ thông thƣờng gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và vấn đề an toàn
cho ngƣời lao động, cũng nhƣ ảnh hƣởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ
bay hơi lên môi trƣờng sống [35].
N
+
R
2
R
1
R
4
R
3
P
+
R
2
R
1
R
4
R
3
S
+
R
2
R
3
)
2
N, ArSO
3
-
, CF
3
CO
2
-
, CH
3
CO
2
-
, Al
2
Cl
7
-
Hình 1.6 Một số chất lỏng ion thường gặp
Một trong các dung môi đƣợc xem là xanh hơn so với các dung môi hữu cơ
truyền thống đang đƣợc nghiên cứu là chất lỏng ion (ionic liquid). Chất lỏng ion đƣợc
định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phần tử trung hòa
trong đó [36]. Thƣờng gặp nhất là những muối chứa các cation hữu cơ nhƣ
8
tetraalkylammonium, alkylpyridinium, 1,3-dialkylimidazolium, tetraalkylphosphonium
3
-
, N(CF
3
SO
2
)
2
-
, N(C
2
F
5
SO
2
)
2
-
, N(FSO
2
)
2
-
, C(CF
3
SO
2
)
3
-
độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả.
3. Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất
vô cơ cũng nhƣ các hợp chất cơ kim.
4. Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H
2
, O
2
, CO, CO
2
.
Do đó chúng là dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha
khí nhƣ hydrogen hoá xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hoá, oxy hoá bằng
không khí.
5. Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tƣơng ứng.
Bằng cách thay đổi cấu trúc của các ion này, có thể điều chỉnh đƣợc độ tan
của chúng phù hợp với yêu cầu.
6. Các chất lỏng ion mặc dù phân cƣc nhƣng thông thƣờng không tạo phức phối
trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme, và với các hợp chất hữu cơ khác
nhau.
7. Nhờ có tính chất ion, rất nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi
chất lỏng ion thƣờng có tốc độ phản ứng lớn hơn so với trƣờng hợp sử dụng
các dung môi hữu cơ thông thƣờng, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng
(microwave).
8. Hầu hết các chất lỏng ion có thể đƣợc lƣu trữ trong một thời gian dài mà
không bị phân huỷ.
10
9. Các chất lỏng ion là dung môi có nhiều triển vọng cho các phản ứng cần độ
chọn lọc quang học tốt. Có thể sử dụng các chất lỏng ion có cấu trúc bất đối
xứng để điều chỉnh độ chọn lọc quang học của phản ứng.
3
(Hình 1.8) [3].
Phản ứng đƣợc xúc tác bởi muối PdCl
2
, hình thành các hợp chất ketone chứa
vòng thơm. Sau khi tách sản phẩm ra khỏi hỗn hợp phản ứng bằng phƣơng pháp trích
ly với diethyl ether, chất lỏng ion đƣợc thu hồi và tái sử dụng cho các phản ứng tiếp
theo. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự hình thành palladium kim loại không
hoạt tính (black palladium) và sản phẩm có thể đƣợc tách ra khỏi hỗn hợp bằng phƣơng
pháp trích ly chọn lọc.
Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide
Một phản ứng ghép đôi carbon-carbon khác đã và đang đƣợc quan tâm nghiên
cứu thực hiện trong chất lỏng ion là phản ứng Suzuki với sản phẩm hình thành là các
dẫn xuất của biphenyl. Tác giả J. Durand đã thực hiện phản ứng Suzuki trong các chất
lỏng ion họ imidazolium hexafluorophosphate với xúc tác là hạt nano palladium [8].
Theo đó, hạt nano Pd đƣợc hình thành trong [Bmim]PF
6
bằng phản ứng khử phức (1,5-
cycloctadiene)dichloropalladium(II) [PdCl
2
(cod)] về Pd(0) dƣới khí quyển hidro. Kết
quả phân tích TEM thể hiện các cụm hạt hình sao của Pd(0) đƣợc hình thành trong chất
lỏng ion bao gồm nhiều hạt nhỏ có đƣờng kính từ 6-8 nm (Hình 1.9). Chất lỏng ion
trong nghiên cứu này không những làm dung môi của phản ứng Suzuki mà còn đóng
vai trò chất làm bền và phân tán xúc tác Pd(0) [49; 32; 33].
12
Indole và các dẫn xuất ngày càng thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học với
những ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dƣợc phẩm và hóa sinh. Phản ứng Fisher tổng
hợp indole bằng xúc tác acid đƣợc xem là công cụ hiệu quả và đơn giản đƣợc sử dụng
phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole [38]. Tuy nhiên, nhƣ đã đề cập
ở trên, các xúc tác acid đồng thể gây ra các vấn đề về ô nhiễm môi trƣờng cũng nhƣ
khó khăn trong việc tái sử dụng xúc tác [34].
N
N
H
3
C
N
N
H
3
C
COOH
N
N
H
3
C
COOH
ClCH
2
COOH
NaBF
4
Cl
-
R'
N
H
[ ]
n
hay
4a-e
4a: R = CH
3
, R' = CH
3
4b: R = C
2
H
5
, R' = CH
3
4c: R = C
6
H
5
, R' = H 4d: n = 1 4e: n = 2
Hình 1.12 Phản ứng Fisher tổng hợp indole
Kết quả khảo sát hàm lƣợng xúc tác cho thấy khi với hàm lƣợng 50 mol%
[cmmim]BF
4
, phản ứng giữa phenylhydrazine và 2-butanone đạt hiệu suất 80% sau 2
giờ ở 130
o
Sản phẩm
Nhiệt độ
(
o
C)
Thời gian
phản ứng (giờ)
Hiệu suất
cô lập
(%)
2-Butanone
a
130
2
80
3-Pentanone
b
130
2
85
Acetophene
c
150
3
87
Cyclopentanone
d
140
2
91
Tuy nhiên, chúng rất độc hại, ăn mòn thiết bị và gây ra những vấn đề về môi trƣờng.
16
Để khắc phục những nhƣợc điểm này, xúc tác acid tẩm trên chất mang rắn đã đƣợc
thay thế nhƣng với điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn [47].
R
2
R
1
+
C
6
H
5
CH
2
Cl
R
2
R
1
CH
2
C
6
H
5
IL acid Lewis
- HCl
Độ chọn lọc
(%)
11 1
2
3
4
5
Benzene-ZnCl
2
b
BmimCl-AlCl
3
BmimCl-FeCl
3
BmimCl-FeCl
2
Bmim-ZnCl
2
2
1
1
1
1
87
99.1
theo thứ tự BmimCl-AlCl
3
> BmimCl-FeCl
3
> BmimCl-FeCl
2
> BmimCl-ZnCl
2
(Bảng
1.2).
Phản ứng ester hóa của acid oleic và butanol
Y. Jiang và các đồng nghiệp đã nghiên cứu về chất lỏng ion cố định trên hạt nano
từ tính để tẩm enzyme lipase với hàm lƣợng cao [19]. Sau đó, liên kết cộng hóa trị giữa
chất lỏng ion và hạt nano từ tính đƣợc hình thành qua cầu nối silane (Hình 1.16). Sau
đó, enzyme lipase Candida rugosa đƣợc tẩm lên bề mặt vật liệu bằng sự hấp phụ vật lý.
Hoạt tính và độ bền của enzyme đã đƣợc khảo sát trong phản ứng ester hóa acid oleic
và butanol.
O
OH
OH
O
O
H
lipase
2
O
+
+
Hình 1.15 Phản ứng tổng hợp ester giữa acid oleic và n-butanol sử dụng enzyme
−
> Cl
−
. Ngoài ra, với những chất lỏng ion
cùng gốc anion PF6−, hoạt tính lại tăng dần theo chiều tăng của mạch anlkyl. Điều này
đƣợc giải thích là do tính kỵ nƣớc của gốc anion tăng dần từ Cl
-
, BF
4
-
đến PF
6
-
và chiều
dài nhóm alkyl trên gốc cation tăng cũng làm tăng tính ái dầu nhờ đó làm tăng khả
năng tiếp xúc giữa xúc tác và tác chất hữu cơ. Đặc biệt, hệ xúc tác có thể đƣợc thu hồi
và tái sử dụng ít nhất 5 lần mà hoạt tính vẫn duy trì trên 90% (Hình 1.17).
Hình 1.16 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion cố định trên hạt nano từ tính.
Hình 1.17 Khả năng tái sử dụng enzyme lipase tự nhiên và enzyme lipase cố định trên
chất mang nano từ tính.
Copyright: Tài liệu đại học ©