1
NGHIÊN CỨU THỰC HIỆN PHẢN ỨNG N-ARYL HÓA TRONG
CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM
NGUYỄN ANH TUẤN
*a
, LÊ VŨ HÀ
b
, PHAN THANH SƠN NAM
b

a
Khoa Công Nghệ Hóa & Thực Phẩm- Đại Học Lạc Hồng
b
Đại Học Bách Khoa Tp. HCM
Email:
TÓM TẮT
Trong đề tài này này, chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) đã được tổng
hợp dưới sự hỗ trợ của vi sóng và được phân tích cấu trúc bằng các phương pháp
1
H-NMR,
13
C-NMR và
MS. Chất lỏng đã được sử dụng làm dung môi cho phản ứng N-aryl hóa giữa 4-bromonitrobenzene và
piperidine mà không cần sử dụng xúc tác và base. Các điều kiện ảnh hưởng lên độ chuyển hóa phản ứng
đã được khảo sát để chọn ra điều kiện phản ứng thích hợp ở quy mô phòng thí nghiệm. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi đã chứng minh hiệu quả của việc sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br làm dung môi cho
phản ứng N-aryl hóa với độ chuyển hóa trên 95% chỉ sau 3 giờ ở điều kiện gia nhiệt thông thường so với
những dung môi hữu cơ truyền thống khác. Hơn nữa, chất lỏng ion [Bmim]Br có thể được thu hồi và tái
sử dụng nhiều lần mà độ chuyển hóa của phản ứng không giảm đáng kể.
Từ khóa: Chất lỏng ion, phản ứng N-aryl hóa.


2
methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) đã được sử dụng làm dung môi cho phản ứng N-aryl
hóa giữa 4-bromonitrobenzene và piperidine mà không cần sử dụng xúc tác và base.
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị phân tích
Các hóa chất được mua từ Sigma-Aldrich và Merck và được sử dụng mà không cần tinh
chế lại.
Phổ
1
H-NMR và
13
C-NMR được đo ở Phòng NMR, Viện Hoá học, Viện Khoa học và
Công nghệ Việt Nam tại Hà trên thiết bị Bruker AV 500.
Phổ MS của chất lỏng ion được xác định trên thiết bị Thermo Finigan TSQ7000 triple
quadrupole tại phòng thí nghiệm của Trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ, Công ty
TNHH MTV Khoa học công nghệ Hoàn Vũ, Quận Tân Phú, TP. HCM.
Phân tích sắc khí ghép khối phổ GC/MS thực hiện trên thiết bị Hewlett Packard GC-
MS 5972 với cột RTX-5MS (chiều dài 30 m, đường kính trong 0.25 mm, bề dày pha tĩnh trong
cột = 0.5 µm) của trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ, Công ty TNHH MTV Khoa học
công nghệ Hoàn Vũ, Quận Tân Phú, TP. HCM. Chương trình nhiệt của phân tích GC/MS: mẫu
được gia nhiệt từ 60 đến 280
o
C với tốc độ 10
o
C/phút và được giữ ở 280
o
C trong 2 phút. Nhiệt
độ đầu vào thiết bị MS là 280
o

trong 3 lần, mỗi lần dùng 50 ml và kết hợp khuấy trộn mạnh trong thời gian 30 phút. Loại bỏ
phần dung môi rửa, lấy phần chất lỏng ion và tiến hành quá trình cô quay đuổi vết dung môi ở
nhiệt độ khoảng 40
o
C trong thời gian khoảng 20 phút thu được 106.54 g chất lỏng ion
[Bmim]Br (hiệu suất 96.53%).
Kết quả phân tích cấu tạo [Bmim]Br:
1
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ = 9.367 (s, 1H, C5),
7.864-7.856 (m, 1H, C6), 7.780-7.773 (m 1H, C7), 4.212-4.183 (t, 7.5 Hz, 2H, C1), 3.874 (s, 3H,
C1’), 1.764-1.720 (m, 2H, C2), 1.250-1.205 (m, 2H, C3), 0.870-0.841 (t, 3H, C4).
13
C-NMR
(125 MHz, DMSO): δ = 136.440 (C5), 123.448 (C6), 122.183 (C7), 48.389 (C1), 35.740 (C1’),
31.311 (C2), 18.660 (C3), 13.182 (C4). MS m/z = 139 [Bmim]
+
, m/z = 357 [(Bmim)
2
Br]
+
.

3
Quá trình điều chế 02 chất lỏng ion 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br) và
1-octyl-3-methylimidazolium bromide ([Omim]Br) được thực hiện tương tự như đối với trường
hợp [Bmim]Br sử dụng lần lượt 80 ml 1-bromohexane (93.92 g, 0.568 mol) và 100 ml 1-
bromooctane (111.20 g, 0.576 mol). Kết quả 115.16 g [Hmim]Br (hiêu suất 92.44%) và 125.84 g
[Omim]Br (hiệu suất 90.72%).
Kết quả phân tích cấu tạo [Hmim]Br:
1

8
), 48.687 (C
1
), 35.705
(C
1’
), 30.455 (C
2
), 29.267 (C
3
), 25.409 (C
4
), 21.773 (C
5
), 13.736 (C
6
). MS m/z = 167 [Hmim]
+
,

m/z = 413 [(Hmim)
2
Br]
+
.
Kết quả phân tích cấu tạo [Omim]Br:
1
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ = 9.295 (s, 1H, C
9
),

), 122.167 (C
10
), 48.648
(C
1
), 35.684 (C
1’
), 31.047 (C
2
), 29.312 (C
3
), 28.359 (C
4
), 28.232 (C
5
), 25.389 (C
6
), 21.933 (C
7
),
13.807 (C
8
). MS m/z = 195 [Omim]
+
, m/z = 469 [(Omim)
2
Br]
+
.
2.3. Thực hiện phản ứng N-aryl hóa

chia thành những khoảng gián đoạn mà không gia nhiệt liên tục bằng vi sóng, làm lạnh bình phản
ứng trong thời gian nghỉ và không chiếu xạ thêm khi đã được hỗn hợp trong suốt. Ngoài ra, do
các lò vi sóng gia dụng thường không ổn định, đối với từng lò vi sóng cụ thể, cần khảo sát lại chế
độ gia nhiệt và mức công suất cho phù hợp với từng trường hợp.
Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc tăng độ dài mạch alkyl trên vòng imidazole sẽ làm
giảm đáng kể tốc độ phản ứng N-alkyl hóa. Cụ thể, khi thay đổi các nhóm alkyl bao gồm n-butyl,
n-hexyl và n-octyl, để đạt hiệu suất trên 90%, tổng thời gian chiếu xạ lần lượt là 180, 400 và 560
giây (Hình 2). Khi tăng độ dài mạch alkyl, mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon liên kết
với nguyên tử bromine giảm xuống dẫn đến khả năng tham gia phản ứng thế ái nhân của alkyl
halide giảm. Hơn nữa, sự giảm độ phân cực trong phân tử haloalkane cũng làm giảm khả năng
hấp thụ năng lượng vi sóng trong quá trình phản ứng do đó làm tốc độ phản ứng xảy ra chậm

4
hơn. Như vậy, trong nghiên cứu này, hiệu suất tổng hợp các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methyl
imidazolium bromide đạt trên trên 90% chỉ từ 3 đến 9 phút tùy thuộc vào độ dài gốc alkyl. Kết
quả này phù hợp với nhiều kết quả đã công bố trước đây về việc cải tiến quy trình tổng hợp chất
lỏng ion trong điều kiện không dung môi và có sự hỗ trợ của vi sóng [3]. [Bmim]Br đã được tổng
hợp bởi nhóm nghiên cứu của G. L. Rebeiro với hiệu suất trên 99% ở điều kiện chiếu xạ vi sóng
công suất 750 W trong thời gian 150 giây [5]. Trong khi đó, quy trình tổng hợp truyền thống cần
3 -6 giờ để đạt độ chuyển hóa tương ứng .
N N
CH
3
+
RBr
+
N N
CH
3
R

C, 70
o
C, 80
o
C, và 90
o
C. Đối với rất nhiều
phản ứng hóa học, độ chuyển hóa thường tăng lên khi nhiệt độ phản ứng tăng lên. Trong nghiên
cứu này cũng cho kết quả tương tự, khi tăng nhiệt độ của phản ứng từ 60
o
C lên 70
o
C thì độ
chuyển hóa cũng tăng lên đáng kể từ 38% lên 52 % sau 3 giờ. Khi tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng
lên 80
o
C và 90
o
C, độ chuyển hóa của 1-bromo-4-nitrobenzene cũng tiếp tục tăng lên tới 55% và
66% tương ứng (Hình 4). Điều này được lý giải là do khi nhiệt độ tăng sẽ làm độ nhớt của chất

5
lỏng ion giảm đi một cách đáng kể , do đó làm tăng quá trình tiếp xúc pha, khả năng tiếp xúc giữa
các tác chất tăng, dẫn đến phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Tuy nhiên, việc tăng nhiệt độ lên trên
100
o
C là không cần thiết, do khi nhiệt độ tăng quá cao sẽ làm cho piperidine dễ bị bay hơi (t
s
=
106

Hơn nữa, việc tăng mạch alkyl trong chất lỏng ion sẽ làm giảm độ phân cực của dung môi dẫn
đến khả năng phân cực hóa liên kết C-Br của chất lỏng ion cũng giảm. Vì vậy, [Bmim]Br được
chọn làm dung môi để tiếp tục nghiên cứu các ảnh hưởng tới phản ứng.

Hình 6. Khảo sát độ chuyển hoá theo tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine
Trong nghiên cứu này, phản ứng được thực hiện mà không có sự hỗ trợ của một base. Do
đó, piperidine còn đóng vai trò là chất tiêu thụ HBr sinh ra trong quá trình phản ứng . Như vậy để
đạt độ chuyển hóa cao lượng piperidine nên được sử dụng dư so với 1-bromo-4-nitrobenzene. Do
đó, chúng tôi đã tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản
ứng trong dung môi là [Bmim]Br ở 90
o
C trong thời gian 3 giờ. Tỷ lệ mol 1-bromo-4-
nitrobenzene : piperidine lần lượt được khảo sát là : 1.0 :1.5; 1.0: 2.0; 1.0 : 2.5 và 1.0 : 3.0. Kết
quả thu được cho thấy khi tăng tỷ lệ mol tác chất, độ chuyển hóa của phản ứng tăng lên đáng kể
như ở đồ thị 3.2. Khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 1.5 trong điều kiện nói trên phản ứng
chỉ đạt độ chuyển hóa 55.1% và giá trị này tăng lên 68.4% khi thực hiện ở tỷ lệ mol 1.0 : 2.0.
Tiếp tục tăng tỷ lệ mol tác chất lên 1.0 : 2.5 thì độ chuyển hóa đã đạt được 79.6%, và giá trị này
tăng lên 94.2% khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 3.0. Theo các ngiên cứu trước đây cũng
sử dụng lượng dư amine so với aryl halide là từ 2 – 2.5 lần. Tác giả Wolfgang Kleist và cộng sự
khi nghiên cứu phản ứng giữa 4-chloroacetophenone và piperidine được xúc tác bởi phức
palladium đã thu được hiệu suất 94% sau 6 giờ với lượng piperidine gấp 2.1 lần so với tác chất
còn lại [9]. Một số nghiên cứu còn cho thấy nếu có sử dụng thêm base vô cơ thì hàm lượng amine
sử dụng trong phản ứng sẽ thấp hơn. Theo nghiên cứu của tác giả Zhikuan Lu trong phản ứng
giữa các aryl hailide với amine, đã sử dụng lượng amine gấp 1- 1.5 lần so với aryl halide, và có
mặt của K
3
PO
4
đã cho kết quả rất tốt . Chúng tôi đã quyết định sử dụng tỷ lệ mol 1.0 : 3.0 để
nghiên cứu các ảnh hưởng tiếp theo.

đối với [Bmim]PF
6
và [Bmim]BF
4
, độ chuyển hóa tương ứng là 40% và 24% sau 30 phút và gần
như không thay đổi trong suốt quá trình phản ứng (Hình 7). Kết quả này đã chứng minh ảnh
hưởng mạnh của gốc anion trong cấu tạo của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của các phản ứng

7
tổng hợp hữu cơ. Ảnh hưởng này có thể do sự thay đổi về các tính chất hóa lý của các chất lỏng
ion với những gốc anion khác nhau. Tuy nhiên vấn đề này cần được nghiên cứu thêm.

Hình 7. Ảnh hưởng của gốc anion lên độ chuyển hóa của phản ứng

Hình 8. Ảnh hưởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng
Để tiếp tục làm rõ ảnh hưởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng, chúng tôi đã
tiến hành khảo sát phản ứng trong các loại dung môi khác nhau bao gồm DMF, DMSO, n-
butanol, toluene, và anisole. Phản ứng được thực hiện ở 90
o
C trong thời gian 3 giờ với tỷ lệ mol
1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine là 1.0 : 3.0. Thông thường, phản ứng ghép đôi C-N thường
được thực hiện trong dung môi phân cực. Do đó, phản ứng sử dụng các dung môi không phân
cực như toluene hay anisole, độ chuyển hóa thu được rất thấp. Thật vậy, qua kết quả khảo sát
chúng ta thấy rằng khi tiến hành phản ứng trong anisole độ chuyển hóa chỉ đạt 9%, và khi sử
dụng dung môi là toluene thì sản phẩm chỉ xuất hiện ở dạng vết. Các dung môi phân cực thúc đẩy
rất tốt quá trình phản ứng đối với các phản ứng thế ái nhân, đặc biệt trong phản ứng ghép đôi C-N
cực [7]. Tuy nhiên, chất lỏng ion [Bmim]Br vẫn có kết quả vượt trội so với những dung môi phân
cực này. Thật vậy, khi nghiên cứu phản ứng trong hai dung môi phân cực không proton là DMF
và NMP, độ chuyển hóa phản ứng thấp hơn rõ rệt so với quá trình thực hiện trong chất lỏng ion
[Bmim]Br với độ chuyển hóa đạt được chỉ là 69.6% và 81.7% tương ứng sau 3 giờ. Ngoài ra,

lại gây ra hiệu ứng không gian làm cản trở sự tấn công của piperidine vào liên
kết C-Br, do đó làm giảm khả năng phản ứng, nên độ chuyển hóa giảm [6]. Với tác chất là 1-
bromo-3-nitrobenzene, phản ứng ghép đôi không xảy ra sau 3 giờ. Điều này là phù hợp với lý
thuyết,khi nhóm ở vị trí meta, nhóm NO
2
không có khả năng tạo hệ liên hợp với nguyên tử Br,
dẫn đến ảnh hưởng hút điện tử làm độ phân cực của liên kết C-Br không còn đáng kể. Hơn nữa
theo cơ chế phản ứng này, ở gian đoạn chậm của phản ứng, nhóm NO
2
sẽ tạo hợp chất không
bền, dẫn đến không xảy ra phản ứng [6]. Kết quả này của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu
trước đây. George R Brown và cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa các dẫn xuất
của aryl halide và morpholine. Khi nhóm thế hút điện tử ở vị trí meta, để phản ứng xảy ra cần
thực hiện ở nhiệt độ cao và thời gian dài hơn so với điều kiện thực hiện phản ứng của các dẫn
xuất aryl halide chứa nhóm thế hút điện tử ở vị trí ortho và para[2].

Hình 9. Ảnh hưởng của vị trí nhóm thế
Với các kết quả đã được, chúng tôi đã mở rộng nghiên cứu sử dụng những amine bậc hai
khác nhau cho phản ứng bao gồm piperidine, morpholine, 1-methylpiperazine, dibutylamine.
Tiến hành phản ứng trong điều kiện ở 90
o
C, thời gian thực hiện phản ứng là 3 giờ, tỷ lệ mol tác
chất 1-bromonitrobenzene : amine là 1.0 3.0, dung môi sử dụng là [Bmim]Br. Kết quả nghiên cứu
cho thấy khi sử dụng amine là morpholine hay 1-methylpiperazine thì độ chuyển hóa đều thấp so
với piperidine. Cụ thể độ chuyển hóa của phản ứng lần lượt đạt là 94% đối với piperidine và 78%
đối với morpholine sau 3 giờ (Hình 10). Nguyên tử O trong phân tử morpholine hay nguyên tử N
thứ hai trong phân tử 1-methylpiperazine gây hiệu ứng cảm ứng âm mạnh làm giảm mật độ điện
tử trên nguyên tử N bậc hai, dẫn đến làm giảm khả năng phản ứng [6]. Tuy nhiên, tốc độ của
phản ứng sử dụng 1-methylpiperazine cao hơn so với morpholine. Điều này có thể được giải
thích là do nguyên tử N bậc ba của 1-methylpiperazine mặc dù không trực tiếp tham gia phản ứng


10
90
o
C, sử dụng dung môi là [Bmim]Br, với tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine
là 1.0 3.0 và phản ứng đạt độ chuyển hóa 94% sau 3 giờ. Hơn thế nữa chất lỏng ion được thu hồi
và tái sử dụng mà độ chuyển hóa của phản ứng giảm không đáng kể. Kết quả nghiên cứu đã cho
thấy chất lỏng ion [Bmim]Br là một dung môi hữu hiệu và đầy tiềm năng để sử dụng làm dung
môi phản ứng N-aryl hóa. Nghiên cứu sắp tới của chúng tôi hướng đến khảo sát khả năng thực
hiện phản ứng ghép đôi C-N trong dung môi là chất lỏng ion dưới sự hỗ trợ của vi sóng và tổng
hợp các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học và các sản phẩm trung gian ứng dụng dược
phẩm.
5. ABSTRACT
An easily accessible ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([BMIM]Br) was
demonstrated to be an efficient and recyclable solvent for the N-acylation of 1-bromo-4-nitrobenzene and
piperidine to form 1-(4-nitrophenyl)piperidine without an metal transition catalyst or a strong base.
When using the ionic liquid as the reaction solvent, the reaction rate was dramatically enhanced, with
over 95% conversion being achieved after 3 h in comparison with conversions obtained in conventional
organic solvents. It was also found that increasing the length of the alkyl chain in the ionic liquid caused a
significant drop in the reaction rate. Furthermore, the ionic liquid [BMIM][Br] could be reused in
subsequent reaction without a significant degradation in activity.
Keywords: ion liquid, N-Aryl reaction.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Anastas P. T.andI. J. Levy, et al. (2009). "Green Chemistry Education – Changing the Course
of Chemistry." ACS Symposium Series 1011, American Chemical Society: Washington
DC.
[2] Brown G. R.andA. J. Foubister, et al. (1999). "High Yields of meta-Substituted Amination
Products in the SNAr Substitution of Benzenes " 40: 1219-22.
[3] Deetlefs M. and K. R. Seddon (2003). "Improved preparations of ionic liquids using
microwave irradiation." Green Chemistry 5: 181-86.