ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON

́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ

Chuyên nga
̀
nh: Hoá Hữu cơ

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC i
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vi
DANH MỤC CÁC BẢNG vii
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ viii
MỞ ĐẦU 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 3
1.1.1. Cấu trúc sydnone 3
1.1.2. Tính chất của sydnone 5
1.1.2.1. Độ bền của sydnone 5
1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone 6
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone 11
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 13
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 13
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 13
1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat 15
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin 15
1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid 16
1.2.3.3. Phản ứng với amid 16
1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride 17
1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride 17
1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan 18

ii

1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 18
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 18
1.3.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin 19

2.1.2.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (5d) 46
2.1.2.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (5e) 46
2.1.2.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (5f) 47
2.1.2.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (5g) 47
2.1.2.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (5h) 48
2.1.2.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (5i) 48
2.2. TỔNG HỢP TETRA
-O-
ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 49
2.2.1. Tổng hợp tetra
-O-
acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 49
2.2.2. Tổng hợp tetra
-O-
acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat 50
2.2.3. Tổng hợp tetra
-O-
acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 50
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone (TETRA
-O-
ACETYL- β-D-
GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON 51
2.3.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8a) 51
2.3.2. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 52

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 55
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 56
3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE 56
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất
N
-arylglycine thế (2a-i) 56
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất
N
-nitroso-
N
-arylglycine (3a-i) 60
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone (4a-i) 62
3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone thế (5a-i) 64
3.1.4.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone 64
3.1.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone thế 66
3.2. VỀ TỔNG HỢP TETRA
-O-
ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 68
3.3. VỀ TỔNG HỢP TETRA
-O-
ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID
70
3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE TETRA-
O
-ACETYL- β-D-
GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON 72
3.4.1. Tổng hợp các (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-acetyl-3-
arylsydnone (8a-i) 72

DMSO-d
6
: dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
: độ chuyển dịch hóa học vii

13
C NMR của một số hợp chất
3-aryl-4-acetylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 80
Bảng 3.4.2.d Phổ MS của các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-
O
-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) 82

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-phenylsydnone
(tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. 28
Hình 3.1.1. Phổ IR của các hợp chất
N
-(4-phenyl)glycine (2c). 60
Hình 3.1.2. Phổ IR của các hợp chất
N
-nitroso-
N
-(4-methylphenyl)glycine 62
Hình 3.1.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c). 64
Hình 3.1.4.2. Phổ IR của hợp chất 5c. 68
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl

methylphenyl)sydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(8i) 77

ix

Hình 3.4.2.e. Phổ HSQC của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone
(tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 78
Hình 3.4.2.f. Phổ HSQC của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 78
Hình 3.4.2.g. Phổ MS của 3-(4-methylphenyl)-4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-
O
-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 82
Hình 3.4.2.h. Sự phân mảnh chính trong phổ MS của các hợp chất 3-aryl-
4acetylsydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) 84

1 MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất cacbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong
những năm ngần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt các tính chất hoá
học và hoạt tính đáng lưu ý. Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được tổng hợp và

vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng
hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng
đóng vòng của chúng.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý,
đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon của
monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của
monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như
nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng
có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu
tạo thành của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không
những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong
nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự
phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu
trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài
“Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-
acetylsydnone thế”.

3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
Sydnone [9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp
chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được
gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự
phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một
hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho

N
+
O
-
R
O
N
N
+
O
R
C
5
O
1
C
4
N
2
N
3
O
6
R
1

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.

4


N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
1.52
1.37
1.64
1.64
1.41
1.64
-0.88
+0.19
+0.03
+0.03
-0.34
+0.73
-0.71
+0.24
+0.11
+0.21
-0.43
+0.57
-0.35
+0.08
+0.01
+0.35

3
và vòng
sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các
tính chất được dự đoán ở trên là đúng.

1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Độ bền của sydnone
Nhiều sydnone [10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được
tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên
một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone,
tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO
2
. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã
được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến
hệ vòng mesoionic phân hủy:
N
O
+
N
O
-
N NH
2
1
2

Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự
phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự
tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện
bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-

+ Acyl hóa trực tiếp
N
N
O
+
OH
O
-
Ar
aceton
BF
3
, Et
2
O
N
O
O
+
O
-
N
CH
3
CH
3
Ar

1 2


O
+
N
N
O
-
R
O
CH
3

+ Halogen hóa
Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển. Cho đến
nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu
biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic,
CH
3
COONa và nguồn halogen phù hợp:

8

O
+
N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
XY


Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với
hiệu suất tốt đến rất tốt. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu
nhiều nhất của sydnone. Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng
sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl.
2. Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng
loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với
electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học
kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến
hành với n-butyl lithi.
O
+
N
N
O
-
R
O
+
N
N
O
-
R
Li
n BuLi, -50 °C

3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện. Kato và Ohta

MeOH
Zn

Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để sử
dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể
được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các
cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác
nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm
với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn. Hơn thế nữa, Moran đã phát
hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp
dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho
hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã được nối vào vòng thành công
và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá.

10

4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone
C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt
của CH
3
COONH
4
và CH
3
COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao:
O
+

2
. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi
Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các
dẫn xuất thế hydroCarbon đơn giản của alkyn cũng như là các chất có chứa nhóm chức
rượu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt
tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm
này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong
việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực
này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các
sydnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều
hướng phản ứng.

11

Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn
thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với
liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl
acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã được
tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N
S
N
O
+
O
-
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me

MeO
2
C
CO
2
Me
I
R

Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì
chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản
phẩm pyrazole. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản ứng
của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã được
dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã
được cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tương ứng. Phản ứng
cộng loại nước và cộng đóng vòng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó được giải
phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.

1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone được tổng hợp chỉ qua hai bước từ N-thế
aminoacid:

12

N
H
R
1
R
2

R
2

Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nước nói chung thường tạo
thành sản phẩm mesoionic với hiệu suất tương đối tốt. Trong khi đây là phương pháp
phổ biến nhất, một vài bước phát triển và một số bước tiến hành thay thế đã được giới
thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH
3
CO)
2
O chủ yếu để
tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl
nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo việc sử
dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này được minh chứng bởi
sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thường được tách ra dưới dạng
tinh thể có màu):
N
H
R
1
R
2
CO
2
H
IAN
DME
N
N
R

2
O, DCM, 0
-
5 °C
O
+
N
N
O
-
R
1

Quy trình Azarifar tránh được phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và
tận dụng được hóa chất rẻ tiền.

13 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của
nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có độ
âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử carbon mang điện tích dương (Độ âm
điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58).
R N C S
- +

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử

hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thiocyanat tương ứng nhận được từ
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton:
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
S C N
AgSCN
KSCN

O
H
OAc

H
H
H
H
N=C=X
AcO
AcO
OAc
O
OAc
NH
3
Cl
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN

Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử dụng
phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:
O
OEt
H
H
H