S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
--------------------

Vũ Kim Liên

Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
Aryltetrazol có hoạt tính sinh học LuËn v¨n th¹c sü khoa häc hãa häc

Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu

Thái Nguyên, 2009

Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
1
LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn

Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
2
MỤC LỤC
MỤC LỤC ..................................................................................................... 2
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. 5
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ........................................................................ 6
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 7
Chƣơng 1: TỔNG QUAN .............................................................................. 8
1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL ....................................................... 8
1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL.................................................... 8
1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL .............................. 8
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit ...................... 8
1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit ...................... 10
1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo ........................ 11
1.1.2.4 Phản ƣ́ ng củ a hidazon vớ i azit và điazoni ............................... 12
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit ........... 12
1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế ........................................................ 14
1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL............................................................... 15
1.1.3.1 Phổ hồng ngoại ....................................................................... 15
1.1.3.2 Phổ tử ngoại ........................................................................... 15
1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ proton
1
H – NMR ..................................... 16
1.1.3.4 Phổ cộng hƣởng từ
13
C – NMR. .............................................. 17
1.1.3.5 Phổ khối lƣợng. ...................................................................... 18
1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO ................................................................. 18
1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm ............................................... 19

2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A
9
) ............ 27
2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ....................... 28
2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T
1
) ..................................................... 28
2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T
2
) ...................................... 28
2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T
3
) ........................................ 29
2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T
4
) ................................. 29
2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T
5
) ..................................... 29
2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T
6
) .......................................... 30
2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T
7
) .............................................. 30
2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T
8
) ........................................... 30
2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T
9

3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren .................................... 37
3.1.3 Phổ khối (MS) của một số aminoazoaren ...................................... 41
3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ................... 45
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất 1-arytetrazol ..................... 50
3.3.2 Phổ tử ngoại (UV)........................................................................ 54
3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) ............................................ 57
3.3.3.1 Phổ
1
H-NMR ......................................................................... 57
3.3.3.2 Phổ
13
C-NMR ........................................................................ 63
3.3.3.3 Phổ 2D - NMR ...................................................................... 67
3.3.4 Phổ khối lƣợng............................................................................. 71
3.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC ............................................ 77
KẾT LUẬN .................................................................................................. 80
Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau: .............. 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 81

Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
6
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 3.1: Phổ IR của 4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A
8
)
Hình 3.2: Phổ UV của 4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A
6
)
Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh của 4-[(4’-metylphemyl)diazenyl] naphtalen-1-
amin (A
4
)
Hình 3.4: Phổ MS của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin (A
6
)
Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-
amin (A
6
)
Hình 3.6: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl}
tetrazol (T
16
)
Hình 3.7: Phổ IR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T

Hình 3.14: Phổ HSQC của T
10
Hình 3.15: Phổ HMBC của T
10
Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T
3
)
Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-yl] tetrazol
(T
16
)
Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-
yl] tetrazol (T
16
).
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7
MỞ ĐẦU

Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài ngƣời là sự phát
sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại
đang đứng trƣớc những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể đƣợc giải
quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng
chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây
việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào
thực tế đang là một trong những hƣớng phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu
cơ hiện đại.
Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích
hiệu quả hệ thần kinh trung ƣơng và hoạt động của tim, nó chính là một trong

vững của tetrazol đƣợc quyết định bởi sự có mặt của hệ 6eπ giải tỏa trong
phân tử. Từ sự mô tả trên thấy rõ ràng nguyên tử nitơ của vòng còn cặp
electron tự do đƣợc phân bố trên mặt phẳng obitan vuông góc với mặt phẳng
của hệ obitan π của vòng. Chính cặp electron tự do này làm cho tetrazol có
tính bazơ và quyết định đặc tính nucleophin của nó. Tetrazol cũng có tính
axit yếu, nó có thể tác dụng với các kim loại iềm để tạo muối. Các phản ứng
của tetrazol có thể xếp vào ba nhóm: các phản ứng của nguyên tử cacbon và
gắn liền với nhóm chức của chúng, các phản ứng của nguyên tử nitơ và các
phản ứng mà trong đó toàn phân tử tham gia.

1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL
Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số phƣơng pháp hay
dùng.
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit
Một trong các phƣơng pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng
của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là
imidazit (2):
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9

RCN HN
3
+
RC NH
N
3
(1)
(2)
(3)

CHCN
(4) (5)

Phản ứng có thể thực hiện đƣợc trực tiếp với natriazit trong môi trƣờng
axit, nhƣ điều chế 5-p-metoxiphenyltetrazol (7) từ p-metoxiphenylnitrit (6)
dƣới đây:

+
p - CH
3
OC
6
H
4
CN
HN
3
+
(7)
(6)
CH
3
COOH
N
N
NH
N
Cp - CH
3
OC

NH
C
6
H
5
(9)
(8)
+
DMF
H
+
Na
(+)

Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
10
Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho
tetrazol (10) nhƣ:

C
2
H
5
CNS
NaN
3
+
H
2

N
N
C R'RR = C
6
H
5
, p - NO
2
- C
6
H
4
, CH
3
CO -
R' = C
6
H
5
, C
6
H
11

5-benzoyltetrazol (16) nhận đƣợc từ 2-brom-2-phenoxi-axetophenon
(14) và natriazit qua sản phẩm trung gian (15) [22]:


O
N
N
N
N
C HCC
6
H
5
O
+
+
C
6
H
5
OH
N
2
(16)
(15)
(14)
NaN
3

1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit
Tác dụng của axit hidroazit lên các aminoguaniđin là phƣơng pháp
quan trọng để tổng hợp tetrazol. Lần đầu tiên 5-amino tetrazol (18) đã đƣợc
Thile tổng hợp qua phản ứng của aminoguanidin (17) với axit nitrơ:
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15

2
NH
R
HNO
2
NH C N
3
NH
CH
3
(19)
N
N
N
N
C HRNH
N
N
N
N
C RNH
2
(20)
(21)

1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo
Tetrazol thế 1,5 có thể thu đƣợc dễ dàng qua phản ứng của axylhidrazin
với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành
tetrazen.
Chẳng hạn axetyhidrazin (22), phản ứng với phenyldiazoni cho tetrazen

6
H
5
CH
3
(22)
(23)
(24)

Các điaxylhiđrazin đối xứng cũng tham gia phản ứng, tách ra một nhóm
axyl, cho tetrazol. Ví dụ phƣơng pháp này dùng để điều chế 4-
metylphenyltetrazol (26) từ 1,2-đifomylhiđrazin (25):
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
12

+
NH CH
O
NHCH
O
ClN
2
C
6
H
4
CH
3
N

(29)
N
N
N
N
CCH
3
C
6
H
5
Br
Br
Br
N
3

Suketaka đã tổng hợp đƣợc 45 chất tetrazol thế 2,5 bằng phản ứng của
phenylsunfonyl hidrazon với muối arendiazoni ở 5
o
C trong rƣợu và piridin
với hiệu suất đạt 31-78%:
+
CH
3
CH N NHSO
2
C
6
H

CH
3
OC
6
H
4
;
p-ClC
6
H
4
; p-(CH
3
)
2
N-C
6
H
4
.
R
+
= H

; CH
3
; OCH
3
; Cl; NO
2

+
2
+
R C
+
OH
HN
3
R C OH
NH N
+
N
2
R C N N
+
N
2
OH
2

+
R C N N
+
N
2
RC NR
+
N
2


CHCH
2
(CH
3
)
2
CHCH
2
-CH
2
-CH
2
CH(CH
3
)
2
+ HN
3
(30)

Từ xiclohexanon (31) đã nhận đƣợc pentametylen tetrazol (32):
N
N
N
N
O
+
2 HN
3
H

NH
2
(33)
(34)

Cơ chế của phản ứng này đƣợc giải thích nhƣ sơ đồ sau:

RCN
H
+
+ RC NH
++
RC NH
+
+
HN
3
RC NH
2
NH N
+
N
+
RNHC NH
+
N
2

C
6
H
5
CHO
3 HN
3
H
2
SO
4
(35)

Benzamit phản ứng với HN
3
và POCl
3
cho 1-phenyltetrazol (36):

CH
3
C NH
2
O
1/ POCl
3
2/ HN
3
N
N

Cl
H
+
, (C
6
H
5
)
3
COH
+ NaBO
3
N
N
N
N
CH
2
OCH
2
C
6
H
5
N
N
N
N CH
2
OCH

CH
2
OCH
2
C
6
H
5
(I)
(II)
(III)1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL
1.1.3.1 Phổ hồng ngoại
Trên phổ hồng ngoại của các tetrazol đã thấy xuất hiện các pic đặc trƣng
cho dao động hoá trị của liên kết C=N, N=N, C=C. Số sóng đặc trƣng cho dao
động của liên kết C=N là υ
C=N
= 1650  1600cm
-1
, của liên kết N=N là υ
N=N
=
1617  1500cm
-1
. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900  1300cm
-1
đó là vùng hồng
ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazol với 4 pic đặc trƣng: 1210cm

Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
16
N N
NCH
N
Ar
1.1.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton
1
H – NMR
Các tín hiệu trên phổ
1
H – NMR của các aryltetrazol cho thấy trên
phổ
1
H – NMR đều xuất hiện tín hiệu đơn của proton nhóm HCN ở 9,18 
10,28ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với
cƣờng độ và số lƣợng nguyên tử phù hợp [20]. Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong một số tetrazol.

H
4

305 3200
220 1300
m-H
2
NC
6
H
4

310 2400
236 1980
p-H
2
NC
6
H
4
278 9230
o-HNOHC
6
H
4
298 2580
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
17
Công thức Dung môi H

3
)
2
CO 9,67 7,9 7,6 0,3
CF
3
COOH 9,72 7,6 7,47 0,13
5
1
2'
N
N
N
N
+
CH
3
BF
4
-
1'
3'
4'

CDCl
3

10,74 7,81 7,56 0,25
(CD
3

CCl
4
8,51 8,15 7,50 0,65
CDCl
3
8,63 8,13 7,52 0,61
(CD
3
)
2
CO 8,92 8,14 7,64 0,50
CF
3
COOH 8,72 7,78 7,28 0,50
5
2'
N
N
N
+
N
C
2
H
5
1'
3'
4'
2
BF

2
CO 9,18 - - -

1.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ
13
C – NMR.
Phổ
13
C-NMR đều cho tín hiệu đặc trƣng của nguyên tử cacbon ở nhóm
CNH từ 10,026 10,276ppm. Trên phổ
13
C-NMR của các aryltetrazol đều cho
biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20]. Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol.
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
18

1.1.3.5. Phổ khối lượng
Trên phổ khối của các hợ p chất 1- aryltetrazol cho các ion phân tƣ̉ có
cƣờ ng độ yếu, chƣ́ ng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh
dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng
aren vì vòng tetrazol bị vỡ trƣớ c tiên. Phổ khối của các hợ p chất 1-aryltetrazol
cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa , thƣờng cắ t các nhóm N =N;
CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mớ i xảy ra sự phá vỡ vòng thơm . 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO

3

140,3 133,4 120,8 129,6 129,8 216
(CD
3
)
2
SO

149,8 132,8 120,0 128,5 128,9 -
5
1
2'
N
N
N
N
+
CH
3
BF
4
-
1'
3'
4'

85%H
2
SO

2'
N
N
N
+
N
C
2
H
5
1'
3'
4'
2
BF
4
-

85%H
2
SO
4
147,5 - 121,1 133,8 130,6 235
(CD
3
)
2
CO 148,3 - 121,5 133,1 130,3 235
N
N

+
HONO
+
HCl
C
6
H
5
N
+
N Cl
-
+
OH
2
0 - 5 °C

Anilin Phenyl diazoni clorua
Phản ứng điazo hóa trên do Gritxo tìm ra năm 1858. Nghiên cứu động
học của phản ứng điazo hóa, Ingold (1958) cho rằng phản ứng này bắt đầu
bằng sự proton hóa axit nitrơ, rồi nitrozơ hóa amin theo một quá trình chậm,
tiếp theo là sự đồng phân hóa hợp chất nitrozơ và phân cắt điazohidrat.
N OOH
+
H
+
N OO
+
H
2

H
5
- N = N - OH
H
+
- H
2
O
H
2
O
+
- N = O
+

Nếu trong nhân thơm của anilin có nhóm thế với hiệu ứng –C và –I nhƣ
nhóm -NO
2
, - CN, v.v... tính bazơ của amin sẽ giảm, do đó phản ứng điazo
hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là nitrozơ hóa).
Ngƣợc lại các nhóm thế có hiệu ứng +C > –I nhƣ -OCH
3
, -N(CH
3
)
2
, v.v... làm
tăng tính bazơ của amin nên phản ứng điazo trở nên dễ dàng hơn.
Vì lẽ trên các nitroanilin chỉ bị điazo hóa trong axit sufuric đậm đặc, và
có khi phải dùng những tác nhân nitrozơ hóa theo thứ tự sau:

Nếu trong môi trƣờng phản ứng không có đủ axit vô cơ, có thể sẽ sinh ra
triazen theo sơ đồ:
N
+
NC
6
H
5
+
C
6
H
5
NH
2
C
6
H
5
N N NH
2
C
6
H
5
+
N NC
6
H
5

C
6
H
5
+
C
6
H
5
NH
2
N NC
6
H
5
C
6
H
4
NH
2
-p
+ H
+

b) Nếu tính bazơ của amin rất kém vì có hai hoặc ba nhóm hút electron,
chẳng hạn đinitro hoặc trinitroanilin, thì phải hòa tan amin trong hỗn hợp
H
3
PO

2
NNAr
- HX
N
+
NAr
X
-

Lực electrophin của ion điazoni không cao lắm, vì điện tích dƣơng ở
nguyên tử nitơ bị giải tỏa một phần do hiệu ứng – C của vòng benzen. Phản
ứng ghép giữa ion điazoni và hợp chất thơm thực chất là một phản ứng thế
electrophin ở nhân thơm. Trong phản ứng này ion điazoni đƣợc gọi là cấu tử
điazo, phenol hoặc amin đƣợc gọi là cấu tử azo, còn sản phẩm sinh ra chứa
hợp chất –N = N– là hợp chất azo. Ta có thể mô tả cơ chế phản ứng ghép qua
thí dụ sau:
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
22
N(CH
3
)
2
N
+
N
+ H
..
N(CH
3

NAr
Ar N OH
Ar N O
-
HO
-
H
+
HO
-
H
+

Tốt nhất nên thực hiện phản ứng ghép trong môi trƣờng axit axetic
hoặc trung tính.
Nếu cấu tử azo là các phenol, pH tối ƣu trong khoảng 9 – 10. Đó là vì
cation điazoni có tính electrophin tƣơng đối yếu, nó không tác dụng với
phenol tự do (nhóm thế là OH) mà tác dụng với anion phenolat (nhóm thế - O
-
Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
23
). Do sự khác nhau nhƣ trên về pH tối ƣu cho phản ứng ghép của amin thơm
và của phenol với muối điazoni, nên ta có thể bằng cách thay đổi pH của môi
trƣờng mà hƣớng phản ứng ƣu tiên vào những vị trí nhất định của cấu tử azo.